西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD的療效及其對(duì)患者糖脂代謝、肝功能、脂肪因子的影響

丁紅霞，田勇，禹遠(yuǎn)遠(yuǎn)，崔曉磊，李進(jìn)，王俊宏，謝赫男

1.平頂山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 平頂山 467000；

2.河南省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2 型糖尿病(T2DM)常見的合并癥，有研究報(bào)道，T2DM患者NAFLD患病率可達(dá)21%～78%，隨NAFLD病情進(jìn)展可引起肝硬化、肝細(xì)胞癌等，嚴(yán)重影響患者生命健康[1-2]。二甲雙胍是治療T2DM 患者的一線首選藥物，是一種效果較好的胰島素增敏劑，可有效促進(jìn)機(jī)體胰島β細(xì)胞的增殖和分化，阻止胰高血糖素的分泌，改善β細(xì)胞功能，減緩胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，有效降低患者體質(zhì)量，改善糖脂代謝，在延緩或抑制NAFLD進(jìn)展中也具有一定作用[3]。但部分患者單用二甲雙胍治療的療效一般，聯(lián)合用藥可改善療效。西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制劑，能通過(guò)降低DPP-4的活性，促進(jìn)胰島素的分泌，改善血糖，能促進(jìn)尿糖排泄，減少機(jī)體內(nèi)糖化血紅蛋白(HbA1c)的表達(dá)，降低血脂、血壓、體質(zhì)量，且減少不良心血管事件及死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近期研究也報(bào)道，西格列汀可保護(hù)肝功能，降低肝臟脂肪，在NAFLD 治療具有具有良好應(yīng)用前景[5]。本研究旨在探討西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者的療效及其對(duì)患者糖脂代謝、肝功能、脂肪因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月至2022 年6 月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的116 例T2DM 合并NAFLD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM[6]和NAFLD[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)運(yùn)動(dòng)、飲食、口服二甲雙胍或者其他降糖藥＞3 個(gè)月但血糖控制仍不理想，HbA1c 水平＞7.5%，空腹血糖(FPG)水平＞7.0 mmol/L；(3)經(jīng)超聲檢查提示脂肪肝；(4)近期未應(yīng)用他汀類、糖皮質(zhì)激素等影響脂質(zhì)代謝、炎癥指標(biāo)水平藥物；(5)同意本研究采用的藥物治療方案，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有腫瘤、重癥感染者；(2)處于慢性疾病活動(dòng)期者；(3)有嚴(yán)重的臟器功能性或器質(zhì)性病變者；(4)合并有炎癥性腸病、胰腺炎、風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)相關(guān)病變者；(5)伴有精神障礙性疾病者；(6)藥物性肝病、酒精性肝炎等其他類型肝??；(7)酒精攝入量女性≥70 g/周，男性≥140 g/周。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為二甲雙胍組和西格列汀聯(lián)合組，每組58 例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

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1.2 治療方法 所有患者均進(jìn)行飲食調(diào)控、合理運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)管理。二甲雙胍組患者在此基礎(chǔ)上予以鹽酸二甲雙胍片(生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20023370，藥品規(guī)格：0.5 g×10片×6板/盒)治療，初始劑量0.5 g/次，1次/d，若血糖指標(biāo)依然偏高，可遵醫(yī)囑適當(dāng)增加劑量，每日最大劑量不超過(guò)2 g，最高劑量1 g/次，2次/d。血糖降至正常后，遵醫(yī)囑下調(diào)劑量至0.5 g/次維持治療。西格列汀聯(lián)合組在二甲雙胍組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀治療。鹽酸二甲雙胍的服用劑量和頻次與二甲雙胍組相同；磷酸西格列汀(生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140095，藥品規(guī)格：0.1 g×7片/盒)，0.1 g/次，1次/d，餐前口服。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床效果：治療6 個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：臨床癥狀與體征未見改善，CT肝臟密度較治療前提高，但仍較脾臟低5 HU 以上，肝功能指標(biāo)較治療前降低＜1/3 為無(wú)效；臨床癥狀與體征有所改善，CT 肝臟密度明顯提高，但仍較脾臟低1～5 HU，肝功能指標(biāo)降低≥1/3，但仍未恢復(fù)正常為有效；臨床癥狀與體征消失，CT肝臟密度值回歸正常，且高于脾臟密度值，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效，總有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)糖脂代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、脂肪因子：治療前和治療6個(gè)月后，抽取兩位患者肘部靜脈血約6 mL(晨起空腹)，其中3 mL 靜脈血離心10 min (離心速度3 500 r/min，離心半徑8 cm)后，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清HbA1c、趨化素(chemerin)、攝食抑制因子-1(nesfatin-1)水平，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定患者空腹血糖(FPG)水平；并以全自動(dòng)生化分析儀(日立，7600)測(cè)定患者血清γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平；將另外3 mL靜脈血采取同樣的方式離心處理后，取血漿備用，采用全自動(dòng)生化分析儀(日立，7600)測(cè)定血漿高密度和低密度的脂蛋白膽固醇(HDL-C、LDL-C)水平。(3)BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、非酒精性脂肪性肝纖維化程度：治療前和治療6個(gè)月后，根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算患者的BMI；采用全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀(品牌：西門子，型號(hào)：Sonoline G50)測(cè)定患者的肝臟脂肪含量；應(yīng)用多層螺旋CT(廠家：Philips 公司，型號(hào)：i-CT256)測(cè)定患者的肝臟、脾臟密度，并計(jì)算CT 肝脾密度比值；應(yīng)用非酒精性脂肪性肝纖維化評(píng)分(NAFLDFS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的非酒精性脂肪性肝纖維化程度[9]，NAFLDFS 評(píng)分=-1.675+0.094×BMI+0.037×年齡+0.99×AST/ALT+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)受損/糖尿病-0.66×白蛋白水平-0.013×血小板計(jì)數(shù)，評(píng)分＞0.676 判定為肝纖維化。(4)不良反應(yīng)：治療期間，記錄兩組患者的胃腸道反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)感染、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)＜1，F(xiàn)isher's 精確檢驗(yàn)，理論頻數(shù)≥1 且≤5，用校正檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療期間，兩組患者均無(wú)中途退出者。治療6 個(gè)月后，西格列汀聯(lián)合組患者的治療總有效率為77.59%，明顯高于二甲雙胍組的60.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.028，P=0.045＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of clinical effects between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的HbA1c、FPG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后，兩組患者的HbA1c、FPG、LDL-C水平明顯低于治療前，HDL-C 水平明顯高于治療前，且西格列汀聯(lián)合組患者的HbA1c、FPG、LDL-C 水平明顯低于二甲雙胍組，HDL-C水平明顯高于二甲雙胍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

表3 兩組患者治療前后的糖脂代謝指標(biāo)比較()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的血清GGT、AST、ALT 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后，兩組患者的血清血清GGT、AST、ALT 水平明顯低于治療前，且西格列汀聯(lián)合組的血清GGT、AST、ALT 水平明顯低于二甲雙胍組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

表4 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1 水平比較 治療前，兩組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后，兩組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明顯低于治療前，且西格列汀聯(lián)合組患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明顯低于二甲雙胍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比較，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比較，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS 評(píng)分比較 治療前，兩組患者的BMI、肝臟脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后，兩組患者的BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS 評(píng)分明顯低于治療前，CT 肝脾密度比值明顯高于治療前，且西格列汀聯(lián)合組患者的BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS 評(píng)分明顯低于二甲雙胍組，CT肝脾密度比值明顯高于二甲雙胍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS評(píng)分比較()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

表6 兩組患者治療前后的BMI、肝臟脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS評(píng)分比較()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.6 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 治療期間，西格列汀聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.07%，略高于二甲雙胍組的8.62%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.372，P=0.542＞0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較(例)Table 7 Comparison of adverse reactions between the two groups during treatment(n)

3 討論

目前，在糖尿病治療中，除常規(guī)降糖措施外，一般需對(duì)血脂、血壓、體質(zhì)量等多種危險(xiǎn)因素采取綜合干預(yù)[10]。積極治療NAFLD 可延緩NAFLD 向終末期肝病進(jìn)展，改善患者預(yù)后[11-12]。因此，在治療T2DM合并NAFLD 患者時(shí)，應(yīng)首選具有降糖作用，同時(shí)兼具減重、降脂、減輕胰島素抵抗與脂肪肝作用的藥物。

本研究采用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM合并NAFLD患者，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，西格列汀聯(lián)合組治療總有效率高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；西格列汀聯(lián)合組HbA1c、FPG、LDL-C 水平、血清GGT、AST、ALT 水平、BMI、肝臟脂肪含量、NAFLDFS評(píng)分均低于二甲雙胍組，HDL-C水平、CT肝脾密度比值均高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與田松明[13]、周玉等[14]研究結(jié)果相似，表明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療可有效改善糖脂代謝與肝功能，降低BMI、肝臟脂肪含量、脂肪肝與肝纖維化程度，提升療效。分析原因在于，二甲雙胍作為治療T2DM的首選藥物，在改善機(jī)體胰島素抵抗的同時(shí)，可在一定程度上改善BMI。對(duì)合并NAFLD 的T2DM 患者，采取二甲雙胍治療，對(duì)部分患者的療效一般，需與其他降糖、降脂藥物聯(lián)合使用，以提高療效。且二甲雙胍對(duì)改善肝臟脂肪變性的作用有限[15]。而西格列汀可有效抑制機(jī)體腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，下調(diào)腎葡萄糖閾值，加速尿糖排泄，起到降糖效應(yīng)；且其能調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)源性葡萄糖的生成，空腹?fàn)顟B(tài)下胰高血糖素表達(dá)提升，胰島素敏感性升高，可減輕胰島素抵抗[16]；同時(shí)，西格列汀有一定的降脂、減重作用；另有研究指出，西格列汀還可提升鋅-A2-糖蛋白、脂聯(lián)素水平，減輕體重，抑制游離脂肪酸表達(dá)，抑制肝臟脂質(zhì)生成，改善慢性炎癥狀態(tài)，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而降低脂肪肝病變程度與纖維化程度，下調(diào)肝臟脂肪含量[17]。西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可起到協(xié)同調(diào)節(jié)糖脂代謝、減重、改善機(jī)體對(duì)胰島素抵抗與肝功能等作用，進(jìn)而提升治療效果。

機(jī)體內(nèi)脂肪組織的功能紊亂可導(dǎo)致脂肪因子的異常表達(dá)[18]。chemerin、nesfatin-1均為新型脂肪因子，其中chemerin參與糖脂代謝與胰島素抵抗調(diào)節(jié)，且可促進(jìn)炎癥因子分泌，增加肝臟炎癥反應(yīng)，加劇胰島素抵抗，促進(jìn)T2DM、NAFLD發(fā)生、進(jìn)展；nesfatin-1可調(diào)節(jié)血糖、抑制攝食、降低體重等，對(duì)機(jī)體能量代謝具有重要作用，且可參與胰島素抵抗進(jìn)程，在T2DM患者體內(nèi)，其表達(dá)呈代償性提高。本研究結(jié)果證實(shí)，治療6 個(gè)月后，西格列汀聯(lián)合組血清chemerin、nesfatin-1 水平低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療可降低血清chemerin、nesfatin-1 水平。究其原因，西格列汀具有降低血脂、減少體質(zhì)量和肝臟脂肪含量等作用，西格列汀還可有效促進(jìn)機(jī)體腸道內(nèi)胰島素的分泌,抑制餐后糖分解，進(jìn)而降低血糖，減少nesfatin-1 和chemerin 的代償作用，降低機(jī)體內(nèi)血清nesfatin-1和chemerin水平。

本研究結(jié)果還顯示，治療期間，西格列汀聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與二甲雙胍組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD不良作用少，具有較高的用藥安全性。這可能是因?yàn)?，西格列汀已?jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，給藥劑量在安全范圍內(nèi)，合理用藥不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者臨床療效較好，可有效改善糖脂代謝與肝功能，降低BMI、肝臟脂肪含量、脂肪肝與肝纖維化程度，并下調(diào)血清chemerin、nesfatin-1水平，具有較高的安全性。