肉毒毒素對(duì)面肌痙攣治療的研究進(jìn)展

王鑫浩 楊曉莉

【摘 要】面肌痙攣是由一側(cè)面神經(jīng)支配的肌肉的不自主、不規(guī)則、陣攣性或緊張性收縮。隨著病情的進(jìn)展，面肌痙攣癥狀加重可能會(huì)影響患者的日常生活，進(jìn)而對(duì)患者的情緒產(chǎn)生負(fù)面影響，對(duì)面肌痙攣的治療是很有必要的。肉毒毒素的注射作為一種安全、有效的治療方法，可以在3-6個(gè)月內(nèi)改善患者面肌痙攣癥狀。 本文通過對(duì)面肌痙攣的診斷及對(duì)生活的影響、肉毒毒素對(duì)面肌痙攣的治療方法及原理進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合肉毒毒素療效評(píng)估在面肌痙攣的進(jìn)展進(jìn)行論述，為肉毒毒素治療面肌痙攣的療效評(píng)估提供參考。

【關(guān)鍵詞】肉毒毒素；面肌痙攣；注射治療

中圖分類號(hào)：R622 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）10-0050-04

Research Progress of Botulinum Toxin in the Treatment of Hemifacial Spasm

WANG Xin-hao1， YANG Xiao-li2

（1.School of Clinical Medicine， Qinghai University， Xining 810000， Qinghai， China； 2.Department of Neurology， Qinghai Provincial Peoples Hospital， Xining 810000， Qinghai， China）

【Abstract】Hemifacial spasm is an involuntary， irregular， clonic or tonic contraction of the muscles innervated by one side of the facial nerve. With the progress of the disease， the aggravation of hemifacial spasm symptoms may affect the daily life of patients， which in turn has a negative impact on the patients mood. It is necessary to treat hemifacial spasm. As a safe and effective treatment， botulinum toxin injection can improve the symptoms of hemifacial spasm within 3-6 months. This article summarizes the diagnosis of hemifacial spasm and its impact on life， the treatment methods and principles of botulinum toxin on hemifacial spasm， and discusses the progress of botulinum toxin efficacy evaluation in hemifacial spasm， so as to provide reference for the efficacy evaluation of botulinum toxin in the treatment of hemifacial spasm.

【Key words】Botulinum toxin； Hemifacial spasm； Injection treatment

面肌痙攣（hemifacial spasm）是由一側(cè)面神經(jīng)支配的肌肉的不自主、不規(guī)則、陣攣性或緊張性收縮。該病起病是不對(duì)稱的，只涉及一只眼睛的眼輪匝肌，為間歇性的強(qiáng)迫閉眼，運(yùn)動(dòng)方向?yàn)檠畚?，然后擴(kuò)散到其他面部肌肉，雙側(cè)疾病很罕見。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，每10萬人中約有10例面肌痙攣的患者，男女比例約為1∶2[1]。日常生活中，這種間歇性收縮導(dǎo)致的突然地不自主地閉眼，可能會(huì)導(dǎo)致患者尷尬，甚至影響患者的生活質(zhì)量，所以對(duì)面肌痙攣的治療是非常必要的[2]?；诖?，本文就面肌痙攣的診斷及對(duì)生活的影響、肉毒毒素對(duì)面肌痙攣的治療方法及原理進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床治療提供一定參考。

1 面肌痙攣

1.1 面肌痙攣的診斷 面肌痙攣是一種慢性疾病，臨床癥狀為由一側(cè)面神經(jīng)支配的肌肉出現(xiàn)的不自主的強(qiáng)直性和陣攣性收縮。面肌痙攣可分為原發(fā)性的面肌痙攣和繼發(fā)于面神經(jīng)損傷的面肌痙攣，原發(fā)性面肌痙攣比繼發(fā)性面肌痙攣約為4∶1[3]。目前已經(jīng)被提出的理論包括：外周理論，即相鄰神經(jīng)元之間脈沖的觸覺傳遞導(dǎo)致異常放電；核起源理論，即由于外周損傷的刺激反饋，面部運(yùn)動(dòng)核的過度興奮是主要原因[2]。

原發(fā)性面肌痙攣是由于腦干根出口區(qū)面神經(jīng)的壓迫，通常是由一個(gè)擴(kuò)張或異常的血管壓迫所致。原發(fā)性面肌痙攣發(fā)病的平均年齡從50～60歲不等，通常是散發(fā)性的，也有少數(shù)家族性病例。原發(fā)性面肌痙攣的診斷主要是基于臨床識(shí)別。此外，還有詳細(xì)的病史和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以排除任何可能提示潛在繼發(fā)原因。目前，可用的診斷檢查包括肌電圖和腦磁共振。繼發(fā)性面肌痙攣可由多種因素所致，例如：腦膜瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫、脂肪瘤、創(chuàng)傷等。對(duì)于繼發(fā)性面肌痙攣患者，對(duì)其原發(fā)疾病的治療是重點(diǎn)[1]。面肌痙攣的臨床表現(xiàn)一般為最初面部的上半部分開始收縮，隨著時(shí)間的推移逐漸擴(kuò)散到面部的下半部分，即口周肌肉，最終可以發(fā)展到頸闊肌[4]。面肌痙攣的收縮較為典型的特點(diǎn)是在睡眠中可持續(xù)存在，這可能會(huì)使患者出現(xiàn)睡眠紊亂和失眠，大大增加了疾病的發(fā)病率[5]。

1.2 面肌痙攣對(duì)生活的影響 面肌痙攣不僅改變了患者的面部外觀，還對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。面部肌肉的不自主收縮不僅會(huì)導(dǎo)致患側(cè)的病理性運(yùn)動(dòng)，同時(shí)健側(cè)面部肌肉會(huì)出現(xiàn)代償性運(yùn)動(dòng)，可能會(huì)導(dǎo)致額面部皺紋加深，鼻偏斜，鼻唇溝突出，口周不對(duì)稱，嘴角外側(cè)上抬等癥狀，且會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)不斷加重。最終可能會(huì)導(dǎo)致視力受損、疼痛，甚至突然喪失深感覺[6]。這種面部的不對(duì)稱，嚴(yán)重影響了患者的自信，同時(shí)還影響著患者的生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，臨床癥狀會(huì)對(duì)面肌痙攣患者的生活產(chǎn)生不利影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮在面肌痙攣的患者中比在正常人群中更為多見。

2 肉毒毒素的治療

2.1 肉毒毒素的種類 肉毒毒素是由肉毒梭菌產(chǎn)生的，通過抗原分為A、B、C、D、E、F、G和H八大類，目前世界范圍內(nèi)獲批使用于頸椎肌張力障礙的有A型肉毒毒素和B型肉毒毒素[4，7，8]，B型肉毒毒素在更高劑量下比A型肉毒毒素更有效，但注射比A型肉毒毒素更痛苦[9]。四種A型肉毒毒素（美國(guó)保妥適A型肉毒毒素、德國(guó)西馬A型肉毒毒素、阿波A型肉毒毒素和中國(guó)蘭州衡力A型肉毒毒素）被批準(zhǔn)用于眼瞼痙攣和局灶性肌張力障礙、痙攣、偏面肌痙攣、多汗癥等疾病[1，9]。僅有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)療效保妥適優(yōu)于阿波，西馬優(yōu)于保妥適，主要體現(xiàn)在主觀認(rèn)為的癥狀改善和效果持續(xù)時(shí)間，多數(shù)研究比較四種A型肉毒毒素在療效和安全性方面無明顯差異[1]。

2.2 肉毒毒素治療原理 肉毒毒素是一種強(qiáng)效的生物毒素，為一種雙鏈多肽，包括一個(gè)重鏈和一個(gè)輕鏈，輕鏈為一種鋅蛋白酶。肉毒毒素作用于神經(jīng)肌肉連接處的突觸前區(qū)域，抑制乙酰膽堿的釋放，從而導(dǎo)致相關(guān)肌肉的功能性可逆性癱瘓。主要的機(jī)制為肉毒毒素經(jīng)內(nèi)吞與突觸囊泡蛋白結(jié)合，細(xì)胞質(zhì)中的輕鏈被釋放，切割蛋白鍵位，阻止神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致了神經(jīng)麻痹。肉毒毒素所誘導(dǎo)的神經(jīng)麻痹是可逆的、局部的和劑量依賴性的[4，10]。

2.3 A型肉毒毒素注射位置及劑量 癥狀輕微的面肌痙攣患者中，一般眼輪匝肌的治療就能夠控制肌肉收縮，甚至控制面部的下半部分，可能是由于上部肌肉觸發(fā)痙攣的降低或A型肉毒桿菌毒素的擴(kuò)散[1，10]。此類患者眼輪匝肌注射與眼瞼痙攣相似，在眼輪匝肌下部注射就足以控制癥狀。仍有研究發(fā)現(xiàn)[11]，瞼板前部分注射可能比眼輪匝肌注射效果更好。若面部下半部肌肉出現(xiàn)嚴(yán)重的痙攣，建議針對(duì)面部下半部肌肉進(jìn)行更廣泛的治療。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，雙側(cè)A型肉毒桿菌毒素注射方法優(yōu)于經(jīng)典的單側(cè)注射，第2個(gè)月雙側(cè)患者主觀滿意度86%，單側(cè)70%，說明聯(lián)合治療的效果更好。面肌痙攣患者推薦每周期劑量2.5～43 U，在此劑量下面肌痙攣患者副作用一般較輕微，可能會(huì)出現(xiàn)干眼癥、口腔下垂和上瞼下垂等癥狀。大部分患者在下眼瞼注射后可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)視的情況，但未找到明確證據(jù)與注射藥物種類有關(guān)，同時(shí)目前研究未發(fā)現(xiàn)下眼瞼注射藥物與未注射藥物的患者療效有所差異，而下眼瞼注射25 U后，患者復(fù)視率明顯升高，所以應(yīng)避免或減少該部位的注射[11-13]。

3 A型肉毒毒素治療面肌痙攣的效果

3.1 A型肉毒毒素的優(yōu)勢(shì) A型肉毒毒素對(duì)于面肌痙攣的治療是得到世界范圍內(nèi)的認(rèn)可的，療效可持續(xù)3～6個(gè)月[3，14，15]。注射A型肉毒毒素可能有助于面神經(jīng)損傷的繼發(fā)性面肌痙攣患者的受損神經(jīng)的恢復(fù)和被控制肌肉的訓(xùn)練[16]。另一項(xiàng)為期10年的隨訪研究報(bào)告稱，A型肉毒毒素可以長(zhǎng)期內(nèi)有效地誘導(dǎo)面肌痙攣患者癥狀的持續(xù)緩解，只有輕微和短暫的不良反應(yīng)；因此A型肉毒毒素的注射可以作為面肌痙攣患者治療的長(zhǎng)期手段[14，15]。

3.2 A型肉毒毒素的不足 A型肉毒桿菌毒素注射治療面肌痙攣為有創(chuàng)操作，創(chuàng)口會(huì)有短暫的瘀傷，肉毒素的注射可能導(dǎo)致肉眼可見的面部不對(duì)稱，同時(shí)可能伴有不良反應(yīng)，包括輕度面癱（23%）、復(fù)視（17%）和上瞼下垂（15%），也有調(diào)查發(fā)現(xiàn)約14%的患者在注射后24 h內(nèi)出現(xiàn)流感樣癥狀。A型肉毒毒素作為一種生物毒素，通過麻痹神經(jīng)來改善面部功能，需要間隔3～6個(gè)月重復(fù)注射，回復(fù)率約為97%，需要長(zhǎng)期隨訪[1，6]。

3.3 A型肉毒毒素療效評(píng)分及影響因素

3.3.1客觀評(píng)分及因素 對(duì)于A型肉毒毒素治療面肌痙攣患者療效的不同的客觀因素，首先考慮皮膚局部溫度和注射肌肉的活性[1]。其次，A型肉毒毒素的劑量、醫(yī)師的注射技術(shù)以及對(duì)患者的個(gè)性化治療周期都會(huì)影響療效，尤其是對(duì)于大劑量和頻繁注射的患者進(jìn)行治療，注射周期過短可能促成抗肉毒毒素抗體的形成，難以達(dá)到最佳療效[17，18]。在現(xiàn)有的臨床量表中，半面肌痙攣分級(jí)量表被認(rèn)為是一種客觀、快速、可靠的評(píng)估面肌痙攣的工具，包括定位、強(qiáng)度和頻率，定位：體征為孤立的上面部或下面部肌肉不自主跳動(dòng)為1分，上、下面部肌肉都不自主跳動(dòng)為2分；強(qiáng)度：體征為單次不自主跳動(dòng)為1分，連續(xù)不自主跳動(dòng)為2分；頻率：由運(yùn)動(dòng)激活引起的肌肉不自主跳動(dòng)為1分，當(dāng)體征為自發(fā)性不自主跳動(dòng)時(shí)，跳動(dòng)時(shí)間小于評(píng)估時(shí)間的50%，評(píng)為3分，跳動(dòng)時(shí)間大于評(píng)估時(shí)間的50%，評(píng)為5分；總評(píng)分最高為9分，評(píng)估時(shí)間為90 s。通過運(yùn)動(dòng)體征評(píng)分，監(jiān)測(cè)A型肉毒毒素治療的療效[19]。

3.3.2主觀評(píng)分及因素 有研究表明[2]，面肌痙攣患者在人際敏感性、恐懼癥、焦慮、抑郁、軀體化等方面的平均得分明顯高于健康人，而A型肉毒毒素治療后的軀體化、人際關(guān)系敏感性、抑郁、焦慮、恐懼癥評(píng)分均有顯著改善[20]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[21]，將A型肉毒毒素注射在動(dòng)物面部，可以增加下丘腦的5-羥色胺水平以及紋狀體中去甲腎上腺素的濃度，而這兩個(gè)物質(zhì)參與了情緒以及注意力、警覺性、焦慮、睡眠的調(diào)節(jié)，由此可推斷，這可能是面部注射A型肉毒毒毒素的注射改善面肌痙攣患者的情緒一大原因。另外，不僅A型肉毒毒素的注射影響著患者的情緒，同時(shí)患者的情緒也影響著患者對(duì)A型肉毒毒素療效的主觀感受[22]。有研究表明[23]，患者對(duì)疾病嚴(yán)重程度的主觀感受不是主要由客觀運(yùn)動(dòng)癥狀所導(dǎo)致的，而是主要由情緒變化決定的，患者的主觀感受與A型肉毒毒素治療的效果有重要影響。A型肉毒毒素的治療與面肌痙攣患者的主觀感受息息相關(guān)，其治療結(jié)果受患者地位、心理的影響，有研究曾使用SF-36（健康狀況調(diào)查問卷）評(píng)估面肌痙攣患者，發(fā)現(xiàn)SF-36對(duì)于面肌痙攣患者的評(píng)估不夠精簡(jiǎn)，目前大多數(shù)研究使用的是從中提煉出來的7個(gè)問題，總結(jié)為HFS-7（面肌痙攣患者生活質(zhì)量量表-7），HFS-7主要評(píng)估的患者生活質(zhì)量，與癥狀無關(guān)，主要包括：駕駛困難、閱讀困難、看電視/電影有困難、感覺抑郁、避免眼神接觸、感到尷尬、擔(dān)心別人對(duì)你的反應(yīng)，由患者主觀打分，從0～4分，分別表示“沒有、很少出現(xiàn)、偶爾出現(xiàn)、經(jīng)常出現(xiàn)、總是出現(xiàn)”，該量表是一個(gè)主觀評(píng)估量表[19]。同時(shí)也可以應(yīng)用抑郁和焦慮篩查的自評(píng)量表（HADS-D）、康奈爾醫(yī)學(xué)指數(shù)（CMI）自我評(píng)估問卷檢測(cè)面肌痙攣患者的心理健康狀況[2，23]。

由于眼睛的痙攣仍是面肌痙攣患者尷尬的來源，相對(duì)于臉頰的治療，對(duì)眼睛痙攣的治療通常可以更有效地治療面肌痙攣癥狀，這些情緒因素對(duì)面肌痙攣患者對(duì)疾病嚴(yán)重程度或治療成功的認(rèn)知有重要影響，故有研究制定新的面肌痙攣評(píng)分量表，量表分為兩部分，第一部分為臨床部分，第二部分為主觀部分。臨床部分結(jié)合了揚(yáng)科維克評(píng)分量表和半面肌痙攣分級(jí)量表；主觀部分涵蓋了健康相關(guān)的生活質(zhì)量量表和面肌痙攣患者生活質(zhì)量量表-7，將問題劃分為身體綜合評(píng)分和心理綜合評(píng)分，用視覺模擬量表來評(píng)定，范圍為0～100%，研究表明新的面肌痙攣評(píng)分量表具有良好的內(nèi)部一致性、較高的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，即使是通過電話進(jìn)行評(píng)估，也可以提供了與面對(duì)面訪談一樣的可靠結(jié)果，一定程度上有利于醫(yī)生對(duì)患者病情的評(píng)估[24]。

4 總結(jié)

A型肉毒毒素對(duì)面肌痙攣患者療效是值得肯定的。對(duì)于口服藥物不能有效緩解癥狀的部分患者或隨著病情進(jìn)展、癥狀加重影響日常生活的患者，可以在評(píng)估后予以A型肉毒毒素的注射治療。就目前臨床研究來看，A型肉毒毒素的注射治療操作風(fēng)險(xiǎn)低，治療周期在3～6個(gè)月，在此期間療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)輕微，且一般為可逆的。隨著評(píng)估量表的完善，醫(yī)師隨訪更加便利，有助于醫(yī)師隨時(shí)了解患者病情，及時(shí)治療或緩解不良反應(yīng)，A型肉毒毒素的療效判定很大一部分為患者的主觀感受，受情緒影響較大，提高患者就診體驗(yàn)，達(dá)到最優(yōu)治療效果尤為重要，最優(yōu)治療效果主要體現(xiàn)在患者面肌痙攣得到改善，同時(shí)不影響面部美觀，盡量保證患者注射后面部對(duì)稱。這就要求醫(yī)生對(duì)于不同程度面肌痙攣的患者應(yīng)注意個(gè)性化治療，制定適合患者的注射方案，包括注射部位，注射劑量，進(jìn)針深度等。

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編輯 柴泛宇