脂蛋白a、載脂蛋白B在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診治中的應(yīng)用進(jìn)展

任曉宇 周白麗

【摘要】 血脂異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素。脂蛋白a[Lp （a）]和載脂蛋白B（Apo B）是兩個(gè)重要的指標(biāo)。本質(zhì)上，它們是兩種特殊類(lèi)型的脂蛋白膽固醇，主要參與脂質(zhì)代謝和膽固醇在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，Lp （a）也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前有相關(guān)研究已經(jīng)表明Lp （a）、Apo B對(duì)于本病的防治有重大應(yīng)用價(jià)值，并將此作為疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)，指導(dǎo)相關(guān)的臨床決策。本文綜述了Lp （a）和Apo B的結(jié)構(gòu)和代謝特性，動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中涉及的機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)防和治療及研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 脂蛋白a 載脂蛋白B 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

[Abstract] Dyslipidemia is the most important risk factor leading to atherosclerosis. Lipoprotein a [Lp （a）] and apolipoprotein B （Apo B） are two important indicators. Essentially， they are two special types of lipoprotein cholesterol that are mainly involved in lipid metabolism and cholesterol transport in the body. They play a crucial role in the occurrence and development of atherosclerosis， and Lp （a） is also an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease.At present， relevant studies have shown that Lp （a） and Apo B have great application value in the prevention and treatment of this coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， and they are used as disease risk assessment indicators to guide relevant clinical decisions. This article reviews the structure and metabolic properties of Lp （a） and Apo B， the mechanisms involved in atherosclerosis process， the prevention and treatment of atherosclerotic heart disease， and research progress.

[Key words] Lipoprotein a Apolipoprotein B Coronary atherosclerotic heart disease

First-author's address： Graduate School of Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.041

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心?。–HD），是一種由于冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，近年來(lái)其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的重要因素，而動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎(chǔ)，因此目前認(rèn)為血脂代謝與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。

Lp （a）是一種特殊的脂蛋白膽固醇，由1分子低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和1分子載脂蛋白A[Apo（a）]以二硫鍵共價(jià)結(jié)合而形成的脂蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中發(fā)揮著重大作用[2]。Apo B是低密度脂蛋白（LDL-C）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）、脂蛋白（a）的主要蛋白質(zhì)成分，這種特殊的脂質(zhì)成分也參與著動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程[3]。含有脂蛋白的Apo B作為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的風(fēng)險(xiǎn)的作用已得到充分證實(shí)[4]。測(cè)量Apo B血漿濃度可以預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)，并作為疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志[5]。但是目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Lp （a）和Apo B對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病關(guān)系的研究相對(duì)較少，限制了其在臨床上的運(yùn)用價(jià)值。本文綜述了Lp （a）和Apo B的結(jié)構(gòu)和代謝特性，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中涉及的機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)防和治療及研究進(jìn)展。

1 Lp（a）與Apo B的結(jié)構(gòu)和代謝特性

Lp （a）由1分子低密度脂蛋白（LDL）和1分子Apo（a）共價(jià)結(jié)合形成，并與二硫鍵結(jié)合[6]。在電子顯微鏡下，Lp （a）呈球形，直徑約為21 nm，密度約為1.05～1.10 g/mL。Lp （a）與LDL的不同之處在于，Lp （a）不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉(zhuǎn)化形成，也不能轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白，是一類(lèi)由肝臟合成的特殊脂蛋白。目前，對(duì)血漿中Lp （a）的清除途徑和機(jī)制知之甚少，但大多數(shù)研究認(rèn)為，Lp （a）的大部分清除是通過(guò)肝臟中的LDL受體進(jìn)行的，一小部分也可以通過(guò)腎臟和其他通道進(jìn)行清除[7]。

Apo B是乳糜微粒、極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）顆粒的主要載脂蛋白。截至目前，共發(fā)現(xiàn)5種Apo B成分，分別是Apo B48、Apo B100、Apo B26、Apo B74及少量Apo B50，其中以Apo B48和Apo B100最為重要。Apo B48在血液中的成分極少，僅占5%左右，主要的合成場(chǎng)所在位于小腸，參與乳糜微粒的組裝和分泌，將來(lái)源于食物中的甘油三酯（TG）轉(zhuǎn)運(yùn)入血，在血液循環(huán)和代謝過(guò)程中一直存在于乳糜微粒中，不轉(zhuǎn)移到其他脂蛋白顆粒上，故Apo B48也可作為乳糜微粒的標(biāo)志。Apo B100主要的合成場(chǎng)所位于肝臟，參與VLDL的合成和分泌，將甘油三酯由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外，主要存在于低密度脂蛋白中。Apo B100相對(duì)分子質(zhì)量約55.0×104 Da，是由4 536個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的單一多肽鏈，呈網(wǎng)狀包繞整個(gè)低密度脂蛋白分子[8-9]，Apo B的兩個(gè)主要亞類(lèi)為Apo B48或Apo B100。

2 Lp （a）和Apo B參與動(dòng)脈粥樣硬化

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展的主要原因是由血脂異常引起的，血脂異常通常指的是總膽固醇水平≥6.19 mmol/L，高水平的TG（TG≥2.3 mmol/L）和/或LDL-C（LDL-C≥3.6 mmol/L），和/或低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（HDL-C≤1.0 mmol/L）[10]。

2.1 Lp （a）參與動(dòng)脈粥樣硬化 Lp （a）含有LDL-C和Apo （a），這種特殊的結(jié)構(gòu)組合使得Lp （a）能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（由LDL樣部分介導(dǎo)）和血栓形成[有Apo （a）部分介導(dǎo)]，這些過(guò)程共同引發(fā)了惡性事件，如心肌梗死（MI）和缺血性中風(fēng)。Lp （a）可以與纖溶酶原競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的結(jié)合，這是由Apo （a）分子中kringle結(jié)構(gòu)域的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)的，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)Apo （a）與纖溶酶原分子的結(jié)構(gòu)同源，使得Lp （a）具備了促進(jìn)血栓形成的能力[6，11]。一項(xiàng)為期3年的觀察性研究共納入176名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，結(jié)果表明，Lp （a）水平較高的患者的主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率高于Lp （a）水平較低的患者，表明MACE事件與Lp （a）水平密切相關(guān)[12]。在一項(xiàng)共納入CHD患者183例，非CHD患者160例的研究中，測(cè)量患者血中Lp （a）濃度。結(jié)果顯示：CHD組Lp （a）水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。證明Lp （a）升高與CHD事件的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，Lp （a）的臨床應(yīng)用價(jià)值較其他血清常用指標(biāo)的價(jià)值更高[13]。

2.2 Apo B參與動(dòng)脈粥樣硬化 在動(dòng)脈壁內(nèi)捕獲Apo B脂蛋白顆粒是啟動(dòng)和驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的基本步驟，并且貫穿從開(kāi)始到結(jié)束整個(gè)過(guò)程，Apo B顆粒在動(dòng)脈腔內(nèi)的濃度對(duì)動(dòng)脈壁捕獲的Apo B顆粒數(shù)量起著決定性作用[5]。Apo B顆粒滯留在動(dòng)脈管腔會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇沉積在管壁上[14]，包括膽固醇且富含甘油三酯的Apo B脂蛋白在動(dòng)脈壁內(nèi)被保留和修飾，保留和修飾的Apo B脂蛋白在動(dòng)脈壁引起細(xì)胞反應(yīng)，從而進(jìn)一步加速脂蛋白保留和病變的發(fā)展，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[15]。研究表明，與總膽固醇（TC）或LDL-C相比，Apo B是更準(zhǔn)確地心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，隨后的前瞻性觀察研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)[5]。同樣，在對(duì)233 455名受試者和22 950例心血管事件的meta分析中，發(fā)現(xiàn)Apo B是所有選定參數(shù)中最有效的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[16]。

3 Lp （a）與Apo B在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的預(yù)防價(jià)值

3.1 Lp （a）在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的預(yù)防價(jià)值 許多研究表明，Lp （a）已成為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，80%的正常人的Lp （a）水平低于200 mg/L，通常以300 mg/L為分界點(diǎn)，超過(guò)這個(gè)水平，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加[17]。在Tsimikas等的研究中，證明當(dāng)LDL-C達(dá)到1.62 mmol/L時(shí)，相當(dāng)于Lp（a）大于50 mg/dL患者的LDL-C水平，但與Lp（a）水平低于50 mg/dL的患者相比動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高達(dá)到90%[18]。在英國(guó)生物銀行的一項(xiàng)研究中，在460 000人中采取廣泛多樣的Lp （a）樣本，以此表明Lp （a）與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，Lp （a）水平每增加50 nmol/L，ASCVD的標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)增加11%，表明Lp （a）是ASCVD事件發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)人群中大規(guī)模的觀察性研究中，共納入1 522例急性心肌梗死（AMI）的患者和1691例無(wú)心血管疾病的患者作為對(duì)照組，多變量調(diào)整分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組（LDL-C<2.6 mmol/L和Lp （a）的第1個(gè)五分位數(shù)）相比，在LDL-C水平較高的患者首次發(fā)生AMI的OR值為2.66；在Lp（a）五分位數(shù)中，僅較高Lp （a）的AMI的OR值為1.51、1.84、1.86和2.66。證明Lp （a）與中國(guó)漢族人群首次發(fā)病AMI中的LDL-C相互作用，Lp （a）值升高，患首次發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)值升高[20]。

3.2 Apo B在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的預(yù)防價(jià)值 Apo B同樣作為粥樣硬化的重要形成因素，對(duì)CHD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及降脂療效的評(píng)估具有重要價(jià)值。正常人群中血清Apo B水平大多在80～110 mg/dL之間?！?018美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）膽固醇管理指南》將Apo B作為預(yù)防心血管疾病的重要靶標(biāo)，該指南亦指出測(cè)量Apo B的相對(duì)指征為：甘油三酯≥200 mg/dL，Apo B>130 mg/dL的水平相當(dāng)于LDL-C≥160 mg/dL的水平，這造成了增加ASCVD事件的風(fēng)險(xiǎn)，指出持續(xù)升高的Apo B是增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[21]。文獻(xiàn)[17]《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中，并未將Apo B作為評(píng)估ASCVD事件的干預(yù)指標(biāo)和治療目標(biāo)，但將Apo B和/或Apo B/Apo A1比值作為評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，并指導(dǎo)相關(guān)臨床決策。在Pischon等人的研究中，對(duì)18 225名健康參與者進(jìn)行為期6年的跟蹤隨訪，其中的266人在此隨訪期間患有非致死性心肌梗死或致死性冠心病，通過(guò)整理分析受試者的Apo B，LDL-C、HDL-C、TG和Lp （a）水平后，發(fā)現(xiàn)Apo B水平升高會(huì)增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。在董瑩等[23]的研究中，對(duì)8 728例研究對(duì)象進(jìn)行為期6.35年的隨訪，其中88例發(fā)生了CHD事件，結(jié)果證明，隨著Apo B/Apo A1比值的升高，冠心病事件發(fā)生的事件也明顯增加。因此，在中國(guó)人群中預(yù)防冠心病發(fā)生事件需要關(guān)注Apo B和/或Apo B/Apo A1比值，可極大減少CHD事件的發(fā)生率，致殘率及死亡率。

4 最新治療進(jìn)展

血脂異常尤其是LDL-C升高，是冠心病形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。LDL-C水平越低，患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)越低。許多臨床研究已經(jīng)證實(shí)，只要血液中LDL-C水平降低，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生就會(huì)延遲或減少。目前，降低低密度脂蛋白膽固醇的藥物主要有他汀類(lèi)藥物、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型抑制劑（PCSK9）、煙酸和反義寡核苷酸等。

4.1 他汀類(lèi)藥物和依折麥布的降脂療效 使用他汀類(lèi)藥物可顯著降低LDL-C水平，在顯示高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療效果的試驗(yàn)中，患者的LDL-C與基線相比每日劑量可降低≥50%。在顯示中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療療效的試驗(yàn)中，患者的LDL-C通常較基線每日劑量降低25%～50%。接受80 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C為77 mg/dL，大多數(shù)患者達(dá)到<100 mg/dL，而接受10 mg阿托伐他汀的患者平均LDL-C為101 mg/dL。對(duì)于患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，在單獨(dú)應(yīng)用最大耐受劑量他汀藥物治療后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L）的病人，在此基礎(chǔ)上可聯(lián)合應(yīng)用依折麥布，達(dá)到進(jìn)一步降低患者LDL-C水平的目的[24]。在使用最大耐受劑量的他汀類(lèi)藥物和依折麥布治療后，LDL-C仍然≥70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），可繼續(xù)加用PCSK9降低患者LDL-C水平[3]。但在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后，患者Lp （a）水平較正常值平均升高約11%，甚至部分患者升高幅度達(dá)50%。因此，在運(yùn)用他汀類(lèi)藥物降脂的同時(shí)，需要注意Lp（a）的繼發(fā)性升高導(dǎo)致的主要不良心血管事件[2]。有研究證實(shí)ApoB/Apo（a）1比值是他汀類(lèi)藥物治療后主要冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，而Apo B可有效地反映預(yù)后。與LDL-C相比，Apo B可以更好地評(píng)價(jià)他汀類(lèi)藥物的心血管保護(hù)效應(yīng)。另外，單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物可將Apo B水平降低19%～42%[25]。

4.2 PCSK9的降脂療效 PCSK9是一種新型的降脂藥物，主要由肝臟表達(dá)并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，目前研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑可通過(guò)增強(qiáng)LDLR再循環(huán)或其他肝受體對(duì)Lp （a）的攝取和清除，從而降低Lp （a）的水平[26]。Alirocumab是一種PCSK9抑制劑，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，給予108名高Lp （a）患者每?jī)芍芊?50 mg Alirocumab治療，與安慰劑相比，他們的Lp （a）水平降低了30.3%[27]。Evolocumab是PCSK9的另一種抑制劑，在另一項(xiàng)研究中，1 359例Lp （a）升高的患者接受了PCSK9抑制劑Evolocumab治療2周，發(fā)現(xiàn)這些患者的血中Lp （a）水平均出現(xiàn)了不同程度的降低，另外也發(fā)現(xiàn)了LDL-C和Apo B降低的情況，因此并不確定究竟是由于Lp （a）降低還是Apo B降低哪種原因?qū)е禄糃HD的風(fēng)險(xiǎn)降低，還有待進(jìn)一步研究[26，28]。

4.3 其他的降脂藥物 煙酸是一種B族維生素，根據(jù)相關(guān)研究，煙酸可使Lp （a）水平降低30%，同時(shí)，煙酸可升高HDL-C、減少Apo B相關(guān)的脂顆粒，但由于其安全性較低，臨床實(shí)踐中較少應(yīng)用[29]。盡管煙酸作為傳統(tǒng)的降脂藥物，能顯著改善HDL和TG水平，但是國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和LDL<70 mL/dL（1.81 mg/L）患者進(jìn)行為期36個(gè)月的隨訪，期間用他汀類(lèi)藥物加煙酸治療，在心血管疾病動(dòng)脈粥樣硬化方面并沒(méi)有明顯改善[30]。反義寡核苷酸是一類(lèi)人工合成的核酸類(lèi)似物，可選擇性地結(jié)合靶mRNA，阻止它們的翻譯和分泌[31]。據(jù)相關(guān)研究表明，反義寡核苷酸可將Lp （a）和氧化磷脂（OxPL）降低78%～90%，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)[29]。另外，Mipomersen是一類(lèi)可抑制Apo B100合成以減少VLDL合成、降低循環(huán)血中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白濃度、達(dá)到治療高膽固醇血癥和降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的反義寡核苷酸，顯著降低循環(huán)LDL-C和Lp （a）水平，減少重大心血管不良事件，如心肌梗死和心臟病[32]。

5 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)Lp （a）和Apo B的研究相對(duì)較少，有相關(guān)證據(jù)表明Lp （a）和Apo B在脂蛋白的代謝及動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中參與并發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可作為強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)ASCVD的預(yù)測(cè)因子，但證據(jù)不足。另外有證據(jù)表明，降低Lp （a）水平越低，患者患CHD的風(fēng)險(xiǎn)越低。目前大多數(shù)血脂指南仍將LDL-C作為ASCVD防治的首要靶點(diǎn)，亦有指南開(kāi)始推薦Apo B作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)，以及藥物干預(yù)靶標(biāo)。國(guó)內(nèi)目前對(duì)Lp （a）和Apo B的認(rèn)識(shí)尚不十分完整，因此，還需進(jìn)一步加深在血脂領(lǐng)域的相關(guān)性研究，為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展提供更加確鑿的證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]許璐，白春英，陳士萍，等.早發(fā)冠心病患者載脂蛋白E基因多態(tài)性分析及其與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度關(guān)系研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2022，51（9）：1090-1093.

[2]王璽，劉子暖，丁熠璞，等.脂蛋白（a）與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，42（11）：1129-1133，1147.

[3]吳娜瓊，李建軍.2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)血脂管理指南解讀[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2019，27（1）：13-15.

[4] DHINDSA D S， SANDESARA P B， SHAPIRO M D，et al.The evolving understanding and approach to residual cardiovascular risk management[J].Frontiers in Cardiovascular Medicine，2020，7：88.

[5] SNIDERMAN A D， THANASSOULIS G， GLAVINOVIC T，et al.Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease： a narrative review[J].JAMA Cardiology，2019，4（12）：1287-1295.

[6] JANG A Y， HAN S H， SOHN I S， et al.Lipoprotein （a） and cardiovascular diseases-revisited[J].Circulation Journal，2020，84（6）：867-874.

[7]脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及臨床管理的專(zhuān)家科學(xué)建議[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2021，36（12）：1158-1167.

[8]李欣穎，張大慶.載脂蛋白B在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的最新進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2020，23（9）：854-858.

[9]郭凱，周尊海.載脂蛋白B與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2018，39（6）：877-880.

[10]王亞平，彭春艷，朱名安.冠心病合并代謝綜合征患者固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白表達(dá)水平與脂代謝指標(biāo)相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2020，49（4）：419-423，438.

[11] BOFFA M B， KOSCHINSKY M L.Lipoprotein （a）：truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease？[J].Journal of Lipid Research，2016，57（5）：745-757.

[12] MITSUDA T， UEMURA Y， ISHII H，et al.Lipoprotein （a） levels predict adverse vascular events after acute myocardial infarction[J].Heart and Vessels，2016，31（12）：1923-1929.

[13]顏清，穆潤(rùn)清，戴錦娜.血清脂蛋白（a）在冠心病患者臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（16）：2368-2370.

[14] SNIDERMAN A D， COUTURE P， MARTIN S S，et al.Hypertriglyceridemia and cardiovascular risk： a cautionary note about metabolic confounding[J].Journal of Lipid Research，2018，59（7）：1266-1275.

[15] BOR?N J， WILLIAMS K J.The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis： a triumph of simplicity[J].Current Opinion in Lipidology，2016，27（5）：473-483.

[16] SNIDERMAN A D， WILLIAMS K， CONTOIS J H，et al.A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol， non-high-density lipoprotein cholesterol， and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk[J].Circulation： Cardiovascular Quality and Outcomes，2011，4（3）：337-345.

[17]諸駿仁，高潤(rùn)霖，趙水平，等.中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.

[18] TSIMIKAS S.A test in context： lipoprotein （a） diagnosis， prognosis， controversies， and emerging therapies[J].Journal of the American College of Cardiology，2017，69（6）：692-711.

[19] REYES-SOFFER G， GINSBERG H N， BERGLUND L，et al.Lipoprotein（a）： a genetically determined， causal， and prevalent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease： a scientific statement from the american heart association[J/OL].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2022，42（1）：e48-e60.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34647487/.

[20] HU Y， TAO J Y， CAI D P，et al.Interaction of lipoprotein （a） with low-density lipoprotein cholesterol on first incident acute myocardial infarction[J].Clinica Chimica Acta，2020，501：1-5.

[21] GRUNDY S M， STONE N J， BAILEY A L，et al.2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol： a report of the American college of cardiology/American heart association task force on clinical practice guidelines[J/OL].Am Coll Cardiol，2019，139（25）：e1082-e1143.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586774/.

[22] PISCHON T， GIRMAN C J， SACKS F M，et al.Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men[J].Circulation，2005，112（22）：3375-3383.

[23]董瑩，王馨，陳祚，等.我國(guó)中年人群載脂蛋白B與載脂蛋白A-1比值對(duì)冠心病事件預(yù)測(cè)作用的研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2021，36（11）：1077-1082.

[24] WRITING COMMITTEE， LLOYD-JONES D M， MORRIS P B，et al.2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk： a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].Journal of the American College of Cardiology，2016，68（1）：92-125.

[25] JACOBSON T A. Opening a new lipid "apo-thecary"： incorporating apolipoproteins as potential risk factors and treatment targets to reduce cardiovascular risk[C].Mayo Clinic Proceedings. Elsevier，2011，86（8）：762-780.

[26]凌浩，侯秀偉，廉瑞，等.PCSK9抑制劑降低脂蛋白a作用的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2019，40（4）：633-637.

[27] GAUDET D， KEREIAKES D J， MCKENNEY J M，et al.Effect of alirocumab， a monoclonal proprotein convertase subtilisin/kexin 9 antibody， on lipoprotein （a） concentrations （a pooled analysis of 150 mg every two weeks dosing from phase 2 trials）[J].The American Journal of Cardiology，2014，114（5）：711-715.

[28] RAAL F J， GIUGLIANO R P， SABATINE M S，et al.Reduction in lipoprotein （a） with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab （AMG 145） a pooled analysis of more than 1， 300 patients in 4 phase Ⅱ trials[J].Journal of the American College of Cardiology，2014，63（13）：1278-1288.

[29]張長(zhǎng)磊，汪妍，占小鋒，等.脂蛋白（a）在心血管疾病診療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管雜志，2020，25（5）：492-495.

[30] BODEN W E，PROBSTFIELD J L，ANDERSON T，et al.Aim-High Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy[J].New England Journal of Medicine，2011，365（24）：2255-2267.

[31] KOSTNER K M， KOSTNER G M.Lipoprotein （a）： a historical appraisal[J]. Journal of Lipid Research，2017，58（1）：1-14.

[32] DUELL P B， SANTOS R D， KIRWAN B A，et al.Long-term?mipomersen treatment is associated with a reduction in cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia[J].Journal of Clinical Lipidology，2016，10（4）：1011-1021.

（收稿日期：2022-11-18） （本文編輯：占匯娟）