血清纖維蛋白原與白蛋白比值與缺血性腦血管病的相關(guān)性研究

李 波, 徐世成, 趙安容

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,IVD)是由腦部血管病變引發(fā)的疾病,主要病變類型包括腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)[1],臨床常見病因包括血液成分改變、血管壁病變及血流動(dòng)力學(xué)變化[2]。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ),表現(xiàn)主要為腦血管彈性下降,脂質(zhì)沉積等[3]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種以免疫活動(dòng)為特征的慢性炎性疾病[4],多種炎癥細(xì)胞、炎癥因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5]。促炎標(biāo)志物在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中的作用受到廣泛關(guān)注。目前,纖維蛋白原(Fib)與白蛋白(Alb)比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)作為炎癥和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的綜合性生物標(biāo)志物已被證實(shí)是影響多種疾病患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究通過分析FAR與缺血性腦血管病的關(guān)聯(lián)性,為該類患者的診斷相關(guān)生物標(biāo)志物的研究提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年1月-2021年11月我院收治的226例IVD患者納入研究,其中LI組109例,TIA組117例;男性107例,女性119例;年齡50～79歲。同時(shí)搜集同期健康體檢患者33例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)CT或MRI檢查符合腔隙性腦梗死;(2)符合TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)(突然的、短暫的局灶性神經(jīng)功能缺失發(fā)作,在24 h內(nèi)完全恢復(fù),無后遺癥;常有反復(fù)發(fā)作,臨床癥狀以運(yùn)動(dòng)、感覺和語(yǔ)言障礙為主;發(fā)作間歇期無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征;頭部CT或頭部MRI檢查查不出相應(yīng)的責(zé)任病灶;發(fā)病年齡多在50歲以上,有心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化,無顱內(nèi)高壓[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、長(zhǎng)期服用抗感染藥物、血栓及出血性疾病,確診2周內(nèi)患感染性疾病者。

FAR值根據(jù)公式FAR=Fib/Alb計(jì)算獲得[8]。FAR的正常值為0.03～0.36,平均值為0.11,根據(jù)平均值將患者分為L(zhǎng)I低FAR組(≤0.11,n=61)、LI高FAR組(>0.11,n=48)及TIA低FAR組(≤0.11,n=68)和TIA高FAR組(>0.11,n=49)。

1.2 研究方法 通過病歷系統(tǒng)搜集所有研究對(duì)象的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、身高及體重(用于計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù):body mass index,BMI)、有無高血壓或(和)糖尿病、有無合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、Fib、Alb。

血生化檢測(cè)儀(7180)購(gòu)自日本日立公司,凝血功能檢測(cè)(2000i)購(gòu)自日本希森美康公司。

采用比色法檢測(cè)血清白蛋白水平,免疫比濁法檢測(cè)Fib水平。Fib和Alb的正常參考范圍分別為:(2～4)g/L、(35～55)g/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0電腦版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用描述統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)患者臨床病理特征,χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間臨床病理特征比較。采用Logistic回歸進(jìn)行FAR對(duì)IVD影響的多因素分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用ROC曲線評(píng)價(jià)FAR對(duì)腦血管病變常見類型(LI、TIA)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料的相關(guān)檢查的比較 LI組及TIA組中:兩組患者年齡、有無高血壓比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);性別、吸煙史、飲酒史、BMI、有無糖尿病、有無冠心病比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此,LI及TIA中高FAR組的發(fā)病年齡明顯高于低FAR組,高FAR組的患高血壓比例明顯高于低FAR組(見表1)。

表1 一般資料的相關(guān)檢查[n(%)]

2.2 LI組及TIA組與健康對(duì)照組FAR水平的比較 LI組:高FAR組中FAR較對(duì)照組及低FAR組FAR水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);TIA組:高FAR組中FAR較對(duì)照組及低FAR組FAR水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 LI組及TIA組與對(duì)照組FAR比較

*表示P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 LI組患者的多因素Logistic回歸分析 將患者臨床病理特征納入多因素Logistic回歸分析,分析顯示:相比對(duì)照組:FAR、年齡(低FAR組)、有無吸煙史、BMI、有無高血壓、有無糖尿病均是LI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表3 LI組患者的多因素Logistic回歸分析

2.4 TIA患者的多因素Logistic回歸分析 將患者臨床病理特征納入多因素Logistic回歸分析,分析顯示:相比對(duì)照組:年齡(高FAR組)、有無吸煙史、BMI、有無高血壓、有無糖尿病均是TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05);FAR不是TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)(見表4)。

表4 TIA組患者的多因素Logistic回歸分析

P1:低FAR組;P2:高FAR組。

2.5 FAR預(yù)測(cè)LI及TIA的ROC曲線 ROC曲線分析顯示FAR是LI的良好預(yù)測(cè)因子,敏感性為73%,特異性為52%,曲線下面積為0.632。FAR作為TIA的預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)效果差,敏感性為72%,特異性為45%,曲線下面積為0.572(見圖1、表5)。

圖1 FAR預(yù)測(cè)LI的ROC曲線;FAR預(yù)測(cè)TIA的ROC曲線

表5 FAR預(yù)測(cè)LI及TIA的價(jià)值

3 討 論

我國(guó)老年人群中腦梗死的發(fā)病率、病死率均高,目前常用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Instituteof Health Stroke Scale,NIHSS) 作為評(píng)估腦梗死的重要工具。但單一指標(biāo)對(duì)腦梗死的預(yù)測(cè)與評(píng)估準(zhǔn)確率低,因此開發(fā)多種生物標(biāo)志物以建立完整的評(píng)估體系評(píng)估腦梗死患者具有重要意義。目前已知炎癥反應(yīng)在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[9]。患者機(jī)體持續(xù)慢性炎癥可誘導(dǎo)外周血Fib、IL-6 和C 反應(yīng)蛋白升高,而急慢性炎癥又可誘導(dǎo)Alb 和pAlb水平的表達(dá)降低,因此Fib、Alb和pAlb都屬于反應(yīng)機(jī)體慢性炎癥水平的重要指標(biāo)[10]。一項(xiàng)研究表明[11],Fib水平升高則伴隨著血管內(nèi)皮損傷、血漿黏度增加,在腦血管中尤為突出。故Fib、Alb均與腦梗死的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。國(guó)內(nèi)外一些研究表明,FAR作為一種新型炎癥標(biāo)志物,與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度及強(qiáng)直性脊柱炎的疾病活動(dòng)度相關(guān)[12,13],而FAR在腦梗死中的應(yīng)用尚不明確。

本研究探索了治療前血清纖維蛋白原與白蛋白比值與缺血性腦血管病主要類型(腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作)的關(guān)系。結(jié)果顯示,無論LI或TIA,高FAR組中FAR水平較對(duì)照組及低FAR組FAR水平明顯升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。排除性別、年齡、吸煙及飲酒史、BMI、高血壓、糖尿病、冠心病等影響因素,FAR可作為L(zhǎng)I的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且預(yù)測(cè)效果好。但在TIA中,FAR不能作為其預(yù)測(cè)因子。因此,炎性指標(biāo)在預(yù)測(cè)LI中更有價(jià)值。這與Rajeshwar[14]及李偉等[15]的研究結(jié)果相似,對(duì)于LI患者,C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性標(biāo)志物水平可預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)患者進(jìn)行TOAST分型的研究指出,LI 患者同型半胱氨酸(HCY)、hsCRP、白細(xì)胞介素 6、基質(zhì)金屬蛋白酶 9 水平均升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示炎癥反應(yīng)在卒中發(fā)病機(jī)制中的重要作用[16]。國(guó)內(nèi)外一系列研究表明,腦梗死發(fā)生后,血黏度增加,纖維蛋白原升高,壞死腦細(xì)胞以及周圍缺血半暗帶腦組織局部凝血因子水平增高,終將導(dǎo)致凝血和纖溶功能的失衡[17,18]。血漿纖維蛋白原可造成內(nèi)皮功能損害,刺激平滑肌細(xì)胞增生遷移,使血小板發(fā)生黏附、聚集,從而形成血栓,并增強(qiáng)血小板的聚集性,增加血液黏稠度,且較高水平的血漿纖維蛋白原可刺激內(nèi)皮細(xì)胞,直接損害血管壁。因此,Fib在腦梗死的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[19]。因此,本研究使用Fib/Alb作為預(yù)測(cè)、評(píng)估腦血管病變的一種指標(biāo),通過系統(tǒng)分析,得出科學(xué)的結(jié)論。

綜上所述,FAR作為新型炎癥和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的綜合性生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)LI的發(fā)病、評(píng)估LI的嚴(yán)重程度及預(yù)后,具有高敏感性和高特異性。本研究局限性在于采取的是單中心、回顧性、非隨機(jī)對(duì)照研究,樣本量較小,所得出的結(jié)論準(zhǔn)確性有待提高。下一步還需增加檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和延長(zhǎng)研究的時(shí)間跨度,有必要采用多中心、不同種族的合作研究模式,以提供更可靠的LI病理學(xué)證據(jù)。