血清UA、non-HDL-C及COR與腦卒中后抑郁發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性研究

袁少勇, 張麗君, 萬雪梅, 趙明媚

我國腦卒中的發(fā)病率逐年增長,腦卒中會對患者的神經(jīng)功能造成嚴(yán)重?fù)p傷,使得腦卒中患者有較高的致殘率,對患者的日常生活造成嚴(yán)重影響[1]。腦卒中后抑郁是腦卒中較為常見的并發(fā)癥之一,目前對腦卒中后抑郁的發(fā)病機制缺乏了解,因此對腦卒中后抑郁缺乏有效的治療手段[2]。尿酸(uric acid,UA)是嘌呤物質(zhì)代謝的終產(chǎn)物,是反映機體嘌呤代謝情況和腎臟功能的重要指標(biāo)[3],研究報道顯示血清UA水平升高與腦卒中的發(fā)生存在一定相關(guān)性,高血清UA腦卒中患者預(yù)后較差[4]。非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipopro-tein cholesterol,non-HDL-C)是指總膽固醇(total cholesterol,TC)中除去高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol,HDL-C)的部分,主要包括中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和超低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)等致動脈粥樣硬化顆粒[5,6],在腦卒中預(yù)后預(yù)測和評估中具有較高的臨床價值[7]。皮質(zhì)醇(cortisol,COR)屬于糖皮質(zhì)激素,主要分布于腎上腺皮質(zhì),能夠促進(jìn)機體的糖代謝功能[8]。研究報道顯示腦卒中患者體內(nèi)COR水平異常升高,并且可以作為腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)[9]。本研究對2017年4月-2019年4月期間我院診治的150例腦卒中患者進(jìn)行臨床研究,以此探討血清UA、non-HDL-C及COR與腦卒中有抑郁的發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年4月-2022年4月期間我院診治的150例腦卒中患者進(jìn)行臨床研究,患者入院后進(jìn)行漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評估,總分<7分患者納入非抑郁組,共86例?？偡帧?分患者納入抑郁組,共64例。同時抑郁組患者根據(jù)HAMD評分進(jìn)一步分為28例輕度抑郁組(7≤HAMD評分<17分)、24例中度抑郁組(17≤HAMD評分<24分)和12例重度抑郁組(HAMD評分≥24分)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入組患者均符合腦卒中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者為首次發(fā)病;(3)既往無神經(jīng)疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者意識模糊,無法進(jìn)行交流;(2)嚴(yán)重癡呆患者;(3)失語癥患者;(4)合并除抑郁和焦慮之外的精神疾病患者?；颊呷朐汉缶c院方簽署知情同意書,臨床研究開展經(jīng)過我院倫理委員會審核通過。

1.2 血清UA、non-HDL-C及COR水平檢測 抽取患者空腹靜脈血3 ml,室溫靜置30 min后,6000 rpm離心15 min,將上清液轉(zhuǎn)移至另一潔凈試管中,封口后凍存于-80 ℃。待所有患者的血清樣本采集完成后統(tǒng)一進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)檢測。血清UA檢測采用磷鎢酸比色法,采用UA檢測試劑盒(北京雷根生物技術(shù)有限公司,貨號:TC0713,規(guī)格:96T)。通過酶聯(lián)免疫法檢測血清中TC、HDL-C和COR水平,采用TC檢測試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司,貨號:ML-ELISA-0011,規(guī)格:96T)、HDL-C檢測試劑盒[上海通蔚生物科技有限公司,貨號:BIO(Tw)-E01(Hu)-03023,規(guī)格:96T]和COR檢測試劑盒(上海信裕生物科技有限公司,貨號:xyA462Ge,規(guī)格:96T)分別對血清TC、HDL-C和COR水平進(jìn)行檢測,實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書進(jìn)行。按照弗洛斯特公式計算non-HDL-C含量,non-HDL-C=TC-(HDL-C)。

1.3 神經(jīng)功能缺損和生活能力評估 通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分對患者的神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評定,總分為42分。0～1分則正常,2～4分之間為輕度缺損,5～15則為中度缺損,16～20分則為中重度缺損,大于20分則為重度神經(jīng)功能缺損,NIHSS評分越高則表明腦卒中患者的神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。通過日常生活活動(Activities of Daily Living,ADL)評分對腦卒中患者的生活能力進(jìn)行評估,項目內(nèi)容包括做家務(wù)、服用藥物、穿衣服、行走、洗澡、上廁所和進(jìn)食等方面進(jìn)行綜合評估。總分為100分。0≤ADL評分<20分則為完全依賴,20分≤ADL評分<45分則為重度依賴,45分≤ADL評分<70分則為中度依賴,70分≤ADL評分<100分則為輕度依賴,ADL評分=100分則為完全獨立,ADL評分越高則患者的生活自理能力越強。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料 非抑郁組患者年齡32～78 歲,平均年齡(56.19±10.82)歲。女性患者37例,男性49例。病程20 d至5個月,平均病程(1.09±0.87)個月。抑郁組患者年齡33～78 歲,平均年齡(56.83±11.26)歲。女性患者27例,男性37例。病程25 d～5個月,平均病程(1.16±0.93)個月。兩組患者在年齡、性別比例和病程等一般資料上差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 抑郁及非抑郁組患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平比較 抑郁組患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于非抑郁組,組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(見表1)。

表1 抑郁及非抑郁患者的血清UA、non-HDL-C及COR水平比較

2.3 抑郁及非抑郁組患者的NIHSS評分和ADL評分比較 抑郁組患者的NIHSS評分明顯高于非抑郁組患者,而ADL評分明顯低于非抑郁組患者,組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(見表2)。

表2 抑郁及非抑郁組患者的NIHSS評分和ADL評分比較

2.4 不同抑郁程度患者血清UA、non-HDL-C及COR水平比較 重度抑郁組血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯高于輕度抑郁組(P<0.05)(見表3)。

表3 不同抑郁程度患者血清UA、non-HDL-C及COR水平比較

2.5 不同抑郁程度患者的NIHSS評分和ADL評分比較 重度抑郁組NIHSS評分明顯高于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組NIHSS評分明顯高于輕度抑郁組(P<0.05)。重度抑郁組ADL評分明顯低于中度抑郁組和輕度抑郁組(均P<0.05),而中度抑郁組ADL評分明顯低于輕度抑郁組(P<0.05)(見表4)。

表4 不同抑郁程度患者的NIHSS評分和ADL評分比較

2.6 血清UA、non-HDL-C及COR水平與NIHSS評分和ADL評分相關(guān)性分析 腦卒中抑郁患者NIHSS評分與血清UA、non-HDL-C及COR水平均呈正相關(guān)性(均P<0.05),而ADL與血清UA、non-HDL-C及COR水平均呈負(fù)相關(guān)性(均P<0.05)(見表5、圖1)。

表5 血清UA、non-HDL-C及COR水平與NIHSS評分和ADL評分相關(guān)性分析

注:(A)血清UA與NIHSS評分的相關(guān)曲線圖;(B)血清UA與ADL評分的相關(guān)曲線圖;(C)血清non-HDL-C與NIHSS評分的相關(guān)曲線圖;(D)血清non-HDL-C與ADL評分的相關(guān)曲線圖;(E)血清COR與NIHSS評分的相關(guān)曲線圖;(F)血清COR與ADL評分的相關(guān)曲線圖。

3 討 論

腦卒中后抑郁是腦卒中患者的常見并發(fā)癥之一,腦卒中后抑郁的發(fā)生會對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,同時也不利于患者肢體功能的恢復(fù)[10]。目前對腦卒中后抑郁的發(fā)病機制仍然缺乏了解,文獻(xiàn)報道顯示腦組織氧化應(yīng)激的產(chǎn)生、腦部血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生以及內(nèi)分泌異常等因素均與腦卒中后抑郁的發(fā)生存在相關(guān)性[11～13]。為進(jìn)一步降低腦卒中后抑郁的發(fā)生率以及提高腦卒中后抑郁的治療效果,需要對腦卒中后抑郁的發(fā)病機制進(jìn)行深入探究。

血清UA水平升高與腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),并且能夠促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁組患者血清UA水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清UA水平逐漸上升。Guiraud等[15]發(fā)現(xiàn)血管炎癥反應(yīng)的發(fā)生與腦卒中后抑郁的發(fā)生密切相關(guān),腦卒中后抑郁患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等炎癥因子水平異常升高。Spiga等[16]發(fā)現(xiàn)血清UA能夠促進(jìn)血管炎癥的發(fā)生,UA作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體蛋白并激活Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator oftranscription 3,STAT3)信號通路,導(dǎo)致細(xì)胞釋放大量IL-6和TNF-α等炎癥因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因此在腦卒中患者體內(nèi)由于血清中UA水平上升,UA作用于患者腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體蛋白并使其蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變,ATP將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至受體蛋白上并能夠招募JAK蛋白并使其磷酸化,通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)最終將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到STAT3蛋白上,磷酸化修飾的STAT3蛋白能夠形成同源二聚體并進(jìn)入到細(xì)胞核中,通過其轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合到IL-6和TNF-α基因的啟動子上并激活I(lǐng)L-6和TNF-α基因轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致IL-6和TNF-α蛋白合成和分泌增加。分泌的IL-6和TNF-α蛋白進(jìn)入到血管微環(huán)境當(dāng)中,形成局部腦部血管炎癥反應(yīng)。腦部血管持續(xù)的炎癥反應(yīng)會阻斷神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo),最終導(dǎo)致患者抑郁的發(fā)生[17]。

Non-HDL-C主要包括IDL-C、LDL-C和VLDL等脂蛋白分子,在腦卒中患者診斷中具有一定臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁組患者血清non-HDL-C水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清non-HDL-C水平逐漸上升。Leónreyes等[18]發(fā)現(xiàn)non-HDL-C參與氧化應(yīng)激的過程,并且是心腦血管疾病的風(fēng)險因子,non-HDL-C所引起的氧化應(yīng)激的發(fā)生是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的影響因素。Liu等[19]發(fā)現(xiàn)non-HDL-C等脂蛋白能夠被氧化修飾,使得蛋白質(zhì)功能缺失或下降,導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂。因此,在腦卒中患者中由于non-HDL-C水平升高會導(dǎo)致氧化修飾狀態(tài)的non-HDL-C水平也隨之升高。氧化修飾后的non-HDL-C的脂質(zhì)運輸功能受到抑制,導(dǎo)致腦部血管的脂質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂并引發(fā)氧化應(yīng)激的發(fā)生。氧化應(yīng)激發(fā)生過程中會產(chǎn)生大量的氧自由基對神經(jīng)元細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷,從而造成神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和功能異常,導(dǎo)致神經(jīng)傳輸受阻,患者最終出現(xiàn)抑郁癥狀。

COR由腎上腺皮質(zhì)分泌產(chǎn)生,在糖類代謝中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁組患者血清COR水平明顯高于非抑郁組,并且隨抑郁程度增加血清COR水平逐漸上升。Osborne等[20]發(fā)現(xiàn)COR和性激素等激素分子能夠通過血腦屏障進(jìn)入腦組織并促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程,從而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞分裂。Ennis等[21]發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)是阿爾茲海默癥發(fā)病的重要影響因素,COR等激素水平的異常升高會抑制神經(jīng)元細(xì)胞的增殖和神經(jīng)傳導(dǎo),同時促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)生。因此在腦卒中患者中血清COR水平異常升高會誘導(dǎo)患者的神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡,導(dǎo)致患者神經(jīng)興奮傳導(dǎo)功能受阻,進(jìn)而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清UA、non-HDL-C及COR水平均與患者的NIHSS評分呈正相關(guān),而與ADL評分呈負(fù)相關(guān),表明血清UA、non-HDL-C及COR水平與腦卒中后抑郁患者的預(yù)后存在一定相關(guān)性,在腦卒中后抑郁患者的預(yù)后預(yù)測和診斷中具有重要的臨床價值。

綜上所述,在腦卒中后抑郁患者中血清UA、non-HDL-C及COR水平明顯升高,并且隨抑郁程度增加而逐漸升高。同時血清UA、non-HDL-C及COR水平與腦卒中后抑郁患者的NIHSS評分和ADL評分存在一定相關(guān)性,在腦卒中后抑郁患者的診斷和治療中具有一定臨床價值。