血清巨噬細胞移動抑制因子、Tau蛋白在重癥高血壓性腦出血患者中的表達水平及與其臨床結(jié)局的關(guān)系研究

鄧 亮, 郭碧君, 鄒燕群

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)是高血壓疾病常見且最嚴重的并發(fā)癥,占所有腦卒中的40%左右[1],發(fā)病人群主要為中老年高血壓患者,其典型臨床表現(xiàn)有劇烈頭痛、嘔吐以及不同程度的意識障礙。該病起病急且病情變化迅速,多數(shù)患者易錯過最佳搶救時機,造成腦部動脈血管和神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重損傷,具有較高致殘率和死亡率,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,甚至威脅生命安全。因此早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療對HICH患者具有重要意義,通過相關(guān)血清學指標情況指導(dǎo)HICH患者臨床治療以及預(yù)測其預(yù)后質(zhì)量成為臨床研究重點[2]。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibition factor,MIF)是機體重要的內(nèi)分泌免疫物質(zhì),可控制巨噬細胞的過度活動[3]。且有研究指出MIF水平會在急性腦損傷中發(fā)生顯著變化,應(yīng)激性升高是神經(jīng)損傷的重要標志[4]。Tau蛋白由神經(jīng)元分泌,主要發(fā)揮促微管形成和穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)作用,相關(guān)研究指出其水平升高可反映神經(jīng)元損傷[5]。而HICH患者最顯著和最重要的表現(xiàn)則為神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂和損傷,推測 MIF和Tau蛋白水平與該類患者的病情進展有著密切聯(lián)系?；诖?本研究通過對比健康人群和重癥HICH患者的MIF和Tau蛋白水平,并綜合分析其與重癥HICH患者的臨床結(jié)局關(guān)系,現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取四川大學華西醫(yī)院資陽醫(yī)院在2019年1月-2022年11月收治的HICH患者作為研究組,同時選取與研究組年齡、性別相匹配的健康體檢者作為對照組。其中納入標準為:(1)研究組患者符合HICH診斷標準,具有典型局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀[6];(2)研究組患者發(fā)病至入院時間<6 h,為初次發(fā)病,生存期>7 d;(3)研究組方便隨訪,且隨訪時間>6個月;(4)臨床資料完整,均知情同意。排除標準:(1)繼發(fā)性腦出血或非血管性腦疾病;(2)存在凝血功能不全,或重要器官障礙,或精神病史;(3)近3個月內(nèi)有激素或免疫治療史。研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方 法 研究組和對照組受試者均在入院或入院第2天采用乙二胺四乙酸試管抽取外周靜脈血5 ml左右,靜置30 min后離心(1 500 r/min,半徑15 cm),去上層清液并分為兩份,1份檢測 MIF水平,另1份檢測Tau蛋白水平,檢測方法均為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法,但試劑分別來自美國BioSource、上海艾博生物,嚴格按照試劑盒要求步驟進行。觀察對比研究組和對照組MIF、Tau蛋白水平差異。對研究組患者進行6個月以上的隨訪,將生活自理能力嚴重下降(重度病殘)或死亡患者記為預(yù)后不良患者,納入預(yù)后不良組,其余預(yù)后良好患者納入預(yù)后良好組。統(tǒng)計可知本研究中預(yù)后不良組45例(37.50%),預(yù)后良好組75例(62.50%)。最后采用ROC曲線和Kaplan-Meier法探究HICH患者預(yù)后不良的MIF、Tau蛋白水平臨界值及與HICH患者臨床結(jié)局的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 最終研究組納入120例,其中男性68例、女性52例;年齡在54～72歲,平均(64.14±5.03)歲。對照組納入50例,男性28例、女性22例;年齡在55～75歲,平均年齡(65.25±4.86)。兩組性別、年齡無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 研究組和對照組血清MIF、Tau蛋白水平比較 研究組患者的血清MIF水平和Tau蛋白水平均顯著高于對照組受試者(P<0.05)(見表1)。

表1 研究組和對照組血清MIF、Tau蛋白水平比較

2.3 研究組不同預(yù)后患者的血清MIF、Tau蛋白水平比較 預(yù)后不良組患者血清MIF水平和Tau蛋白水平顯著高于預(yù)后良好組(P<0.05)(見表2)。

表2 研究組不同亞組間血清MIF、Tau蛋白水平比較

2.4 HICH患者預(yù)后不良的血清MIF水平和Tau蛋白水平臨界值 血清MIF水平和Tau蛋白水平預(yù)測患者預(yù)后不良的最佳截斷點分別為64.43 ng/L,216.25 pg/ml,血清MIF和Tau蛋白水平對預(yù)測HICH患者預(yù)后不良的敏感度和特異度均處較高水平(見表3、圖1)。

表3 MIF、Tau蛋白對 HICH患者預(yù)后不良預(yù)測效能

圖1 HICH預(yù)后不良的血清MIF、Tau蛋白水平臨界值 ROC曲線

2.5 Kaplan-Meier生存曲線分析HICH患者血清MIF水平和Tau蛋白水平與臨床結(jié)局的相關(guān)性 血清MIF水平≥64.43 ng/L時的患者生存曲線明顯優(yōu)于血清MIF水平<64.43 ng/L的生存曲線,Log/rank檢驗顯示兩者差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖2);血清Tau蛋白水平<216.25 pg/ml時的患者生存曲線明顯優(yōu)于血清Tau蛋白水平≥216.25 pg/ml時的生存曲線,Log/rank檢驗顯示兩者差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見圖3)。

圖2 血清MIF蛋白水平與HICH患者臨床結(jié)局的關(guān)系

圖3 血清Tau蛋白水平與HICH患者臨床結(jié)局的關(guān)系

3 討 論

HICH患者由于長期處于高血壓狀態(tài),腦內(nèi)動脈逐漸發(fā)生脂質(zhì)透明樣改變,使血管內(nèi)膜沉積過量的脂質(zhì)及蛋白質(zhì)物質(zhì),從而改變血管壁的厚度及彈性,促使形成微小動脈瘤[7,8]。當患者血壓突然升高時,容易導(dǎo)致血管破裂出血形成血腫,然后由血腫進一步加重腦部損傷,長期壓迫可導(dǎo)致占位性改變,引起局部腦循環(huán)系統(tǒng)障礙和腦代謝紊亂,加重腦部損傷,甚至形成不可逆神經(jīng)損傷[9]。此時,腦部一系列改變也會一定程度影響下丘腦功能,以及受損腦組織和神經(jīng)細胞釋放的細胞因子也會顯著改變。因此能通過相關(guān)血清學指標及時發(fā)現(xiàn)腦出血高?；颊?并有效反映HICH患者嚴重程度和預(yù)測其預(yù)后情況,對指導(dǎo)臨床治療和提高患者臨床結(jié)局具有重要意義[10]。

本研究結(jié)果顯示,重癥HICH患者的血清MIF水平和Tau蛋白水平均顯著高于對照組,說明血清MIF和Tau蛋白與HICH的發(fā)生發(fā)展具有一定聯(lián)系,相關(guān)病理改變使患者機體血清MIF水平和Tau蛋白表達上升。MIF為一種集細胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌激素以及酶特性為一身的多能細胞調(diào)節(jié)蛋白,占腦垂體分泌總量的0.05%左右[11],雖然含量少,但其對機體系統(tǒng)性應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)十分重要,能活性多種細胞因子,與免疫反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有研究顯示給予MIF能有效減少機體炎癥反應(yīng),有利于改善動脈粥樣硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種疾病癥狀[12]。另外MIF對細胞黏液分子分泌的誘導(dǎo)作用是促使血管硬化和粥樣斑塊形成的重要原因之一,與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定關(guān)聯(lián)[13]。眾多研究證實其與神經(jīng)損傷具有密切聯(lián)系[14,15],本研究結(jié)果還顯示預(yù)后不良組患者的血清MIF表達水平明顯高于預(yù)后良好組患者,提示HICH患者神經(jīng)系統(tǒng)和腦組織損傷越重,MIF表達水平越高,患者預(yù)后也就越差。血清MIF表達水平可做為重癥HICH患者的病情監(jiān)測和預(yù)后預(yù)測的重要指標。Tau蛋白為神經(jīng)元分泌的一種微管相關(guān)蛋白,參與構(gòu)成細胞骨架,可反映神經(jīng)元和軸突變性情況[16]。當人體發(fā)生腦損傷時,微管分解,從而促使神經(jīng)軸突或胞體釋放Tau蛋白,再經(jīng)過磷酸酶修飾等一系列過程后釋放入腦脊液和血液,導(dǎo)致血清Tau蛋白濃度升高,且也會加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷[17]。在健康人體的血液和腦脊液中,Tau蛋白含量極低,因此當血清Tau蛋白異常升高時,提示腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)受到了損傷。有研究顯示,血清Tau蛋白表達水平與心腦血管疾病患者的嚴重程度密切相關(guān),持續(xù)高水平的血清Tau蛋白,提示患者可能預(yù)后不良[18]。本研究結(jié)果顯示,預(yù)后不良組患者的血清Tau蛋白水平明顯高于預(yù)后良好組患者,說明血清Tau蛋白可有效反映患者預(yù)后情況。Gudasheva等[19]研究發(fā)現(xiàn)腦卒中預(yù)后良好患者的血清Tau蛋白水平明顯低于預(yù)后不良患者,血清Tau蛋白水平不僅與腦損傷患者的嚴重程度相關(guān)聯(lián),還與患者的預(yù)后質(zhì)量有關(guān),與本研究結(jié)果一致。本研究ROC曲線分析結(jié)果還顯示,血清MIF水平和Tau蛋白水平對重癥HICH患者預(yù)后情況的預(yù)測效能良好,且預(yù)后不良界限值分別為64.43 ng/L,216.25 pg/ml,與相關(guān)研究結(jié)果相似。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果也進一步證實了ROC曲線分析結(jié)果:血清MIF水平≥64.43 ng/L與血清Tau蛋白水平<216.25 pg/ml時的患者生存曲線均分別優(yōu)于血清MIF水平<64.43 ng/L和血清Tau蛋白水平≥216.25 pg/ml時的生存曲線。且已有研究指出血清MIF、Tau蛋白等血清分子指標水平是影響顱腦損傷患者預(yù)后不良的危險因素[20]。以上數(shù)據(jù)表明,血清MIF、Tau蛋白水平與HICH疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),兩者水平與重癥HICH患者的臨床結(jié)局緊密相關(guān),可作為重癥HICH病情監(jiān)測和預(yù)測預(yù)后情況的重要指標。

綜上所述,重癥HICH患者的血清MIF、Tau蛋白水平較健康人顯著升高,且預(yù)后不良患者的血清MIF、Tau蛋白水平較預(yù)后良好患者更高,血清MIF、Tau蛋白水平與患者臨床結(jié)局密切相關(guān),可作為預(yù)測HICH患者預(yù)后情況的有效指標。