血管內(nèi)治療對(duì)椎基底動(dòng)脈中重度狹窄患者認(rèn)知功能的影響

王遠(yuǎn)青, 姚 潔, 劉 鑫, 雷小晶, 董麗華

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷,涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損的臨床綜合征,涵蓋了從輕度認(rèn)知障礙到癡呆等不同等級(jí)的認(rèn)知損害。我國(guó)目前65歲以上人群中MCI患病率為20.8%,與血管因素相關(guān)的輕度認(rèn)知功能障礙的比例為42.0%。既往研究較多關(guān)注頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能的關(guān)系,針對(duì)椎基底動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知的關(guān)系少有研究。實(shí)際上,后循環(huán)缺血性卒中的臨床表現(xiàn)不同于前循環(huán)卒中的面癱、偏癱、偏身麻木等,往往以眩暈、復(fù)視、飲水嗆咳等癥狀出現(xiàn),具有隱匿性的特點(diǎn)[1,2]?；讋?dòng)脈狹窄可導(dǎo)致患者注意力差、執(zhí)行功能下降和長(zhǎng)期記憶障礙[3]等認(rèn)知功能損害,且基底動(dòng)脈狹窄造成的卒中復(fù)發(fā)率相對(duì)較高[4]。因此,臨床醫(yī)師對(duì)椎基底動(dòng)脈狹窄的治療不應(yīng)只停留在對(duì)軀體癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)的改善上,同時(shí)也應(yīng)關(guān)注存在的非軀體癥狀,如早期認(rèn)知功能的損傷,從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。本文討論了椎基底動(dòng)脈狹窄患者血管內(nèi)支架植入(Endovascular Stenting,EVS)對(duì)改善認(rèn)知功能的價(jià)值,并通過(guò)CT灌注(CT perfusion,CTP)評(píng)估合并認(rèn)知功能障礙的后循環(huán)大血管中重度狹窄患者的腦血流灌注情況,以期對(duì)椎基底動(dòng)脈狹窄患者的治療提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2019年3月-2022年11月在日照市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院治療的基底動(dòng)脈狹窄患者78例。收集納入患者的基線資料,包括性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、心臟病、吸煙、血脂測(cè)定、卒中病史、家族史(I級(jí)親屬的癡呆及精神病史)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)經(jīng)CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)或數(shù)字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)診斷為中重度椎基底動(dòng)脈狹窄(狹窄率≥50%);(3)使用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)確定存在整體認(rèn)知功能下降的患者;(4)患者或親屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)大血管中重度狹窄(狹窄率≥50%);(2)有失語(yǔ)、失用、構(gòu)音障礙等不能完成量表檢查;(3)可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茨海默病、腦炎、脫髓鞘疾病、癲癇等)或全身性疾病(甲狀腺功能減退、嚴(yán)重的肝臟、腎臟、心臟疾病);(4)焦慮、抑郁或其他精神障礙;(5)有藥物濫用史、吸毒史、一氧化碳或農(nóng)藥等化學(xué)品中毒史;(6)一級(jí)親屬中有癡呆及精神病患者。根據(jù)椎基底動(dòng)脈中重度狹窄是否行血管內(nèi)治療分為血管內(nèi)支架植入(Endovascular Stenting,EVS)組即支架聯(lián)合藥物組和非EVS組即單純藥物治療組。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 分別對(duì)EVS組及非EVS組即標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組在治療前及治療后1周內(nèi)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試,包括:(1)注意與處理速度—連線試驗(yàn)(TMT-A);(2)執(zhí)行功能—連線試驗(yàn)(TMT-B);(3)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)。并在治療后6個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪,分別再次進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。

1.3 血管內(nèi)支架植入術(shù)

1.3.1 適應(yīng)證 (1)癥狀性椎動(dòng)脈顱外段狹窄>50%,藥物治療無(wú)效;(2)非癥狀性椎動(dòng)脈顱外段狹窄>70%且狹窄進(jìn)行性加重;(3)非癥狀性椎動(dòng)脈顱外段狹窄>70%,若伴有對(duì)側(cè)椎動(dòng)脈先天性發(fā)育不良或缺如;(4)癥狀性鎖骨下動(dòng)脈狹窄>50%,藥物治療無(wú)效;(5)癥狀性椎動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄>70%或基底動(dòng)脈重度狹窄>70%;(6)年齡≥18歲。

1.3.2 禁忌證 (1)伴有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤且不能提前或同時(shí)處理者;(2)2周內(nèi)的心肌梗死或大面積腦梗死;(3)胃腸道疾病伴有活動(dòng)性出血;(4)不能控制的高血壓;(5)對(duì)肝素、阿司匹林或其他抗血小板藥物有禁忌者;(6)對(duì)造影劑材料或器材過(guò)敏;(7)嚴(yán)重心、肝、腎、肺疾病;(8)穿刺部位或全身有未能控制的感染。

1.4 腦血流灌注評(píng)估 分別對(duì)EVS組與非EVS組在治療前及治療后1周內(nèi)完成CTP影像學(xué)檢查,評(píng)估腦血流灌注情況。感興趣區(qū)為雙側(cè)顳葉、丘腦、枕葉、小腦和腦干。

1.5 圍手術(shù)期管理和手術(shù)方案 術(shù)前雙抗(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)3 d,同時(shí)口服阿托伐他汀20 mg/d等。椎動(dòng)脈V1、V2段的支架植入采用局麻,椎動(dòng)脈V4段、基底動(dòng)脈采用全麻。術(shù)后個(gè)體化控制血壓,術(shù)后3～6個(gè)月口服雙重抗血小板治療后改為單抗,所有患者均長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物,同時(shí)嚴(yán)格控制卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料分析 本研究共納入78例,男50例,女28例,男女比例為1.79∶1,性別構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.16)。年齡為45.03±13.00。EVS組及非EVS組比例1∶1,各為39例。兩組發(fā)病年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.81)。EVS組及非EVS組在年齡、性別、受教育年限、高血壓、糖尿病、卒中史、吸煙史、飲酒史等方面均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。3例患者為查體發(fā)現(xiàn),其余75例均為急性起病,其中因急性認(rèn)知功能障礙就診者11例,其余患者有眩暈、復(fù)視或偏癱等臨床表現(xiàn)。梗死部位集中于雙側(cè)顳葉、丘腦、枕葉和小腦,以多發(fā)性腦梗死為著,為53例,占比67.95%。

表1 EVS組與非EVS組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較

2.2 認(rèn)知功能變化

2.2.1 治療前后認(rèn)知功能變化 EVS組及非EVS組,治療后患者整體認(rèn)知功能有所改善。其中EVS組手術(shù)后MMSE提高6.38±3.22,改善例數(shù)為36例(92.31%),無(wú)改善者為3例(7.69%),惡化者為0例。非EVS組MMSE提高1.38±2.52,改善例數(shù)為27例(69.23%),無(wú)改善者為6例(15.38%),惡化者為6例(15.38%)。兩組之間MMSE變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。EVS組手術(shù)后TMT-A時(shí)間短期29.74±14.99,TMT-B時(shí)間短期35.08±23.00,TMT-A錯(cuò)誤數(shù)減少1(1,1),TMT-B錯(cuò)誤數(shù)減少1(0,1)。非EVS組TMT-A時(shí)間短期27.64±16.23,TMT-B時(shí)間短期30.64±22.84,TMT-A錯(cuò)誤數(shù)減少1(1,1),TMT-B錯(cuò)誤數(shù)減少1(1,1)。短期內(nèi),兩組之間執(zhí)行功能及注意與處理速度方面的改善未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PTMT-A time=0.554,pTMT-B time=0.395,pTMT-A error=0.143,pTMT-B error=0.658)(見(jiàn)表2)。

表2 EVS組與非EVS組治療前后認(rèn)知功能變化比較

2.2.2 治療后6個(gè)月認(rèn)知功能變化 在治療后6個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪,EVS組MMSE提高6.38±3.22,TMT-A時(shí)間短期50.82±18.76,TMT-B時(shí)間短期59.77±28.54,TMT-A錯(cuò)誤數(shù)減少2(1,3),TMT-B錯(cuò)誤數(shù)減少2(1,2)。非EVS組MMSE提高4.23±3.02,TMT-A時(shí)間短期40.95±18.82,TMT-B時(shí)間短期42.77±26.95,TMT-A錯(cuò)誤數(shù)減少1(1,2),TMT-B錯(cuò)誤數(shù)減少1(1,2)。EVS組治療后患者的整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能及注意與處理速度均仍有持續(xù)改善,兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(pTMT-A time=0.023,pTMT-B time=0.008,pTMT-A error=0.010,pTMT-B error=0.020,PMMSE=0.003)(見(jiàn)表3)。

表3 EVS組與非EVS組治療后6個(gè)月認(rèn)知功能變化比較

2.3 腦血流灌注變化 血管內(nèi)支架植入可重建狹窄的血管路徑,明顯改善血供(見(jiàn)圖1)。本研究對(duì)EVS組在術(shù)前及術(shù)后1周內(nèi)分別進(jìn)行了2次CTP檢查,評(píng)估患者的腦血流灌注情況。同期對(duì)非EVS組在內(nèi)科保守治療后也進(jìn)行了CTP檢查。通過(guò)CTP檢查發(fā)現(xiàn),EVS組在術(shù)后腦血流灌注得到明顯改善,TTP明顯縮短,CVF增加(見(jiàn)圖2)。而同期,非EVS組腦血流灌注未見(jiàn)相似改變。

A:術(shù)前基底動(dòng)脈中段局限性重度狹窄(白箭);B:支架置入術(shù)后基底動(dòng)脈狹窄明顯改善。

A～D:為術(shù)前2 d CTP;E～H:為術(shù)后4 d CTP。術(shù)后右側(cè)小腦半球及腦干CBF(E)較術(shù)前(A)增加。術(shù)后雙側(cè)小腦半球及腦干TTP(G)較術(shù)前(C)縮短。

3 討 論

本研究中,患者呈現(xiàn)發(fā)病年齡年輕化的趨勢(shì)。隨著社會(huì)生活的發(fā)展,卒中發(fā)病率逐年升高,且出現(xiàn)年輕化的趨勢(shì),隨之產(chǎn)生的認(rèn)知功能障礙也呈逐年升高趨勢(shì)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為額葉、顳葉及基底節(jié)區(qū)缺血易引起認(rèn)知功能障礙,而近期研究提示,腦干、小腦、丘腦的缺血也會(huì)不同程度的引起認(rèn)知功能障礙[5]。一些研究證據(jù)支持小腦參與高級(jí)認(rèn)知和情感功能,如工作記憶、語(yǔ)言、視空間執(zhí)行和情感處理等,并提示小腦在額頂顳葉、邊緣系統(tǒng)環(huán)路中可能具有重要的作用[6]。椎基底動(dòng)脈供血區(qū)的其他結(jié)構(gòu)也可影響認(rèn)知功能。海馬在情緒、神經(jīng)心理活動(dòng)、記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言(包括流利性和重復(fù))和其他認(rèn)知活動(dòng)中起著重要作用[7]。顳葉的傳出、傳入纖維與額葉、頂葉、枕葉及海馬之間有著廣泛的聯(lián)系[8]。丘腦在覺(jué)醒、情感、記憶及其他認(rèn)知方面具有重要作用。

本研究中,患者梗死部位集中于雙側(cè)顳葉、丘腦、枕葉和小腦,以多發(fā)性腦梗死為著。有研究將30例后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作患者與50例健康人進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果發(fā)現(xiàn),后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作與認(rèn)知功能障礙相關(guān),主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、視空間、記憶力及言語(yǔ)表達(dá)等方面[9]。視覺(jué)廣度障礙可能與枕葉和顳葉的慢性缺血缺氧有關(guān)[10,11]。在首次發(fā)病的輕度腦卒中患者中,多發(fā)性梗死的發(fā)生和海馬體積的減少與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[12]。即使在無(wú)癥狀的腦卒中患者中,低灌注或微栓子引起的多發(fā)性梗死也會(huì)導(dǎo)致海馬體積減小,從而導(dǎo)致記憶力下降。此外,多發(fā)性腦梗死導(dǎo)致語(yǔ)言功能、處理速度和視覺(jué)空間能力下降[13]。本研究中,11例患者以急性認(rèn)知功能障礙就診,其余有眩暈、復(fù)視或偏癱等臨床表現(xiàn)。O′Brien等研究認(rèn)為,不少患者腦卒中前可發(fā)生記憶障礙,這可能與內(nèi)側(cè)顳葉低灌注引起的慢性缺血和缺氧有關(guān)[7]。執(zhí)行功能障礙可能是由椎基底動(dòng)脈供血區(qū)的組織損傷引起的,而這些組織與丘腦、頂葉和額葉有著廣泛的聯(lián)系[14～17]。串聯(lián)病變或多發(fā)狹窄可導(dǎo)致后循環(huán)區(qū)域灌注進(jìn)一步減少[18],而慢性持續(xù)性低灌注可進(jìn)一步導(dǎo)致腦內(nèi)多發(fā)梗死,也可加重認(rèn)知障礙[19]。供血區(qū)低灌注、串聯(lián)病變或多重狹窄是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。與此同時(shí),腦血管狹窄引起的病變形成微栓子也會(huì)導(dǎo)致VCI[20]。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn),微栓子可以減少小鼠海馬區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的數(shù)量,并導(dǎo)致記憶受損[21]。此外,研究表明,缺血缺氧狀態(tài)與腦干或小腦與前循環(huán)之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷有關(guān)[14,15,22]。

本研究中,EVS組在術(shù)后腦血流灌注得到明顯改善,TTP明顯縮短,CVF增加。Deng研究發(fā)現(xiàn),CTP失代償患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率是正常代謝患者的6.8倍。側(cè)支循環(huán)不充分或慢性持續(xù)低灌注,其認(rèn)知功能可能持續(xù)性受損[4]。其機(jī)制為腦動(dòng)脈灌注不足時(shí),腦組織出現(xiàn)缺血缺氧,此時(shí)無(wú)氧酵解代償能量的不足,進(jìn)而產(chǎn)生氧自由基、興奮性氨基酸、乳酸等細(xì)胞毒性物質(zhì),影響蛋白質(zhì)的合成,最終導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失。低灌注導(dǎo)致血栓清除減少。腦的灌注長(zhǎng)期處于低水平,其細(xì)胞代謝降低可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。動(dòng)脈支架植入術(shù)可擴(kuò)張狹窄血管,重建狹窄的血管路徑,可以改善腦的血流供給及灌注,改善腦部神經(jīng)元的代謝。

本研究發(fā)現(xiàn),EVS組及非EVS組,治療后患者整體認(rèn)知功能有所改善。EVS組治療后患者的整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能及注意與處理速度在6個(gè)月隨訪后,仍有持續(xù)改善。Deng等[23]研究證實(shí),嚴(yán)重的椎基底動(dòng)脈狹窄引起的低灌注會(huì)導(dǎo)致即時(shí)記憶、視覺(jué)范圍和延遲記憶等方面的廣泛認(rèn)知障礙?；讋?dòng)脈狹窄可以導(dǎo)致枕葉、顳葉和丘腦等重要結(jié)構(gòu)的低灌注,從而引起認(rèn)知功能改變,如執(zhí)行功能、視空間能力等認(rèn)知功能下降[24]。Scherr等[25]報(bào)道頸動(dòng)脈狹窄患者經(jīng)EVS治療后認(rèn)知功能改善。Lal等[26]研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后可改善頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知反應(yīng),改善患者的生活質(zhì)量。有研究表明頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄可造成大腦慢性低灌注狀態(tài),由于長(zhǎng)期的腦灌注不足,神經(jīng)細(xì)胞能量代謝障礙,導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能受損。而當(dāng)狹窄改善,灌注增加時(shí),細(xì)胞代謝也隨之改變[27]。無(wú)論是頸動(dòng)脈支架植入術(shù)還是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)均可改善患者的認(rèn)知功能。腦卒中是認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素之一,動(dòng)脈狹窄是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,椎基底動(dòng)脈狹窄解除后危險(xiǎn)因素消除,腦梗死發(fā)生率降低,特別是丘腦、海馬等關(guān)鍵部位的梗死?；讋?dòng)脈狹窄解除后,腦組織灌注增加,腦白質(zhì)之間的聯(lián)絡(luò)及聯(lián)合纖維受損減輕,從而也可防止腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)椎基底動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究較少。本研究證實(shí)椎基底動(dòng)脈狹窄EVS治療對(duì)認(rèn)知功能的改善作用。并通過(guò)CTP評(píng)估EVS對(duì)于腦血流灌注的改善作用,從而對(duì)于椎基底動(dòng)脈狹窄患者的EVS治療提供臨床依據(jù),以期降低VCI的發(fā)生率,提高患者生存質(zhì)量,減輕社會(huì)、家庭負(fù)擔(dān)。