非酒精性脂肪性肝病與冠狀動脈粥樣硬化及炎癥的研究進展

譚思華 周曉莉

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400016)

在全球范圍內(nèi),心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)現(xiàn)仍是非傳染性疾病的主要死因,每年造成1 730萬人死亡[1]。冠狀動脈性心臟病(冠心病)占所有CVD病例的1/3～1/2,是成年人死亡的首要原因[2]。在過去的幾十年里,除了傳統(tǒng)的心血管危險因素,肥胖癥和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等代謝性疾病也被認為是CVD的常見危險因素。NAFLD是全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝病,包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝細胞癌等一系列肝臟疾病。全世界成人NAFLD的患病率為25%,隨著全球肥胖癥的流行,NAFLD可能在未來幾十年成為終末期肝病的主要原因[3]。此外,越來越多的證據(jù)表明,NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病,可能增加2型糖尿病、CVD以及慢性腎臟病的患病風險,且NAFLD患者的大多數(shù)死因歸因于CVD。近年的研究表明,NAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)密切相關(guān),這類患者可能受益于早期AS的篩查和監(jiān)測[4]。

本綜述總結(jié)了目前NAFLD促進冠狀動脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis, CAS)的病理生理機制,以及冠狀動脈事件風險標志物的研究進展,并探討了炎癥與NAFLD和CAS的密切聯(lián)系。值得一提的是,2020年專家共識提議將NAFLD一詞重新命名為更合適的術(shù)語,即代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝疾病[5],本綜述僅涉及NAFLD這個概念。

1 NAFLD與心血管風險

已有大量學者對NAFLD是否是心血管事件的獨立危險因素進行了研究,但仍存在一定爭議。一項薈萃分析研究[6]表明,NAFLD可能是CVD發(fā)病率和死亡率的獨立危險因素。然而,一項以社區(qū)為基礎的研究[7]表明,年齡增加、男性、代謝綜合征(而非NAFLD)能預測10年全因死亡率和心血管死亡率。大量文獻顯示NAFLD與CVD密切相關(guān),且二者有共同的心臟代謝危險因素,而臨床研究很難從這些具有共同危險因素的個體中發(fā)現(xiàn)NAFLD增加CVD患病風險的特定機制。一項隊列研究[8]發(fā)現(xiàn),肝纖維化與多種CVD危險因素相關(guān)。然而,也有最新的研究[9]表明,NAFLD是CVD風險增加的獨立危險因素。Lin等[10]的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)。

雖然CVD包括一系列循環(huán)系統(tǒng)疾病,但冠心病是最普遍的、經(jīng)濟負擔最高的疾病。冠心病從早期的CAS開始,發(fā)展為已確診的冠狀動脈疾病,并且后期可能出現(xiàn)冠狀動脈事件[11]。

2 NAFLD增加CAS風險的病理生理機制

最近的研究[12]表明,NAFLD與冠心病之間存在關(guān)聯(lián),這種關(guān)聯(lián)與共同的心臟代謝風險無關(guān)。然而,其中的機制尚不完全清楚,可能有多種。以下總結(jié)了NAFLD促進CAS可能的機制及潛在的臨床影響,見圖1。

注:LPS,脂多糖;FetA,胎球蛋白A;FFA,游離脂肪酸;TG,甘油三酯;IL-1β,白細胞介素-1β;IL-6,白細胞介素-6;TNF-α,腫瘤壞死因子-α;PAI-1,纖溶酶原激活物抑制物-1;VEC,血管內(nèi)皮細胞;ox-LDL,氧化低密度脂蛋白;SMC,平滑肌細胞。

胰島素抵抗可引起肝脂肪變性并促進CAS的進展,同時,肝脂肪變性導致的血脂異常、胎球蛋白A(fetuin A, FetA)分泌增加等也會進一步增加胰島素抵抗,造成血管內(nèi)皮損傷,引起平滑肌細胞增殖。此外,肝臟分泌的炎性細胞因子也可引起全身處于低度炎癥狀態(tài),進一步增加CAS病變的進展,而腸道菌群失調(diào)也參與NAFLD和CAS的發(fā)病機制。

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗作為肝臟的“第一次打擊”,被認為是NAFLD的根本原因之一[13]。此外,它會導致高血糖,以多種方式影響微血管和大血管的穩(wěn)態(tài),促進AS的形成。研究顯示高血糖可減少一氧化氮的釋放,增加血管內(nèi)皮細胞黏附分子的表達,誘導平滑肌細胞的增殖,促進生長因子和炎癥因子的合成和釋放,從而有利于AS的進展。一項大型薈萃分析[14]評估了甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index,TyG指數(shù))與基線時無動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)受試者不良預后之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示較高的TyG指數(shù)可能與較高的ASCVD、冠心病和卒中的發(fā)病率獨立相關(guān)。Baydar等[15]和Zhao等[16]也發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與亞臨床AS密切相關(guān)。此外,一項病例對照研究[17]表明,在排除其他危險因素后,糖耐量受損的受試者與血糖正常的受試者相比,AS的風險增加。

2.2 血脂異常

肝臟在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。代謝異常狀態(tài)下,NAFLD患者肝臟中脂質(zhì)流入、合成及代謝的調(diào)節(jié)受到干擾,參與脂肪酸從頭合成的轉(zhuǎn)錄因子上調(diào),以抑制游離脂肪酸氧化并導致肝臟脂肪含量增加。同時,維持膽固醇穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄因子及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受體下調(diào),導致肝細胞中膽固醇攝取和極低密度脂蛋白合成受到抑制,從而引起肝臟中甘油三酯含量增加[18]。甘油三酯升高可通過降低高密度脂蛋白水平、增加氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)的水平,擾亂正常的血清脂質(zhì)譜,從而促進AS的發(fā)生。同時,游離脂肪酸可通過Jun激酶抑制其基因轉(zhuǎn)錄來干擾胰島素水平[19],誘發(fā)肝臟胰島素抵抗并降低胰島素清除率。動脈粥樣硬化性血脂異?？梢娪诮^大多數(shù)NAFLD患者。Younossi等[20]一項薈萃分析研究顯示NAFLD和NASH患者聯(lián)合血脂異常的總體患病率分別為69%和72%。一項前瞻性研究[21]發(fā)現(xiàn),NAFLD與未達到LDL目標管理水平顯著相關(guān)。而過去來自多種不同類型的臨床和遺傳學研究[22]已證實LDL會導致ASCVD。

2.3 氧化應激和脂質(zhì)過氧化

氧化應激和脂質(zhì)過氧化作為NAFLD發(fā)展過程中對肝臟的“第二次打擊”,可能是 NAFLD與AS聯(lián)系的另一個重要機制。當機體出現(xiàn)胰島素抵抗時,為了適應或抵抗刺激,身體產(chǎn)生的活性氧超過了其對活性氧解毒的能力,從而導致組織損傷。它能誘導炎癥因子水平升高,消耗一氧化氮,破壞內(nèi)皮依賴性血管舒張功能,促進內(nèi)皮細胞凋亡、血管平滑肌細胞遷移和增殖[23],并通過脂質(zhì)過氧化促使ox-LDL水平升高[24]。一項關(guān)于NAFLD發(fā)病機制的研究[25]發(fā)現(xiàn),氧化應激在單純脂肪變性患者的肝臟中即可發(fā)生,并且在NASH患者中進一步加劇,這與細胞色素P450家族成員2E1誘導有關(guān)。另一項研究[26]也有類似的發(fā)現(xiàn),丙二醛是NASH的危險因素,超氧化物歧化酶活性增加對NASH有預防作用。同時,Fiorelli等[27]發(fā)現(xiàn)冠心病患者單核源巨噬細胞中的血紅素加氧酶-1(一種抗氧化酶)水平較高,并且與易破裂的冠狀動脈斑塊有關(guān)。Simsek等[28]也有類似的發(fā)現(xiàn)。這些氧化和抗氧化過程的不平衡均表明NAFLD可能與AS密切相關(guān)。

2.4 全身炎癥

炎癥作為大多數(shù)慢性疾病的發(fā)病機制之一,不僅參與AS的發(fā)生和進展,更是與NAFLD密切相關(guān)。

2.4.1 炎癥與CAS

AS被認為是血管壁的慢性炎癥, 是對血管壁損害的反應和修復過程。CAS則是AS發(fā)生在冠狀動脈,其內(nèi)膜下脂蛋白積累并導致富含脂質(zhì)的炎癥斑塊形成的過程,是冠心病的發(fā)病基礎。CAS的發(fā)生起始于冠狀動脈血管內(nèi)皮受到一些危險因素的刺激,隨后,血管內(nèi)皮屏障通透性被破壞,導致其處于“激活狀態(tài)”,這一過程會促進血管內(nèi)皮細胞吸收循環(huán)脂蛋白,并將其氧化[29]。而這些氧化的脂蛋白對血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和單核細胞均有促炎作用。首先,被氧化的脂蛋白刺激內(nèi)皮細胞表達單核細胞趨化蛋白-1, 使血液循環(huán)中的單核細胞進入動脈壁,分化為巨噬細胞,再轉(zhuǎn)化成泡沫細胞。同時,活化的內(nèi)皮細胞增加白細胞黏附分子的表達,進一步促進單核細胞進入動脈壁[30]。最后巨噬細胞和泡沫細胞促進內(nèi)皮細胞增殖和基質(zhì)降解,極易導致血栓、富含脂質(zhì)的不穩(wěn)定斑塊形成。在這個過程中,炎性細胞因子起到了重要作用。一項前瞻性隊列研究[31]表明,白細胞介素(interleukin, IL)-6、超敏C反應蛋白水平升高與AS患者或高?；颊咻^差的預后有關(guān)。此外,IL-1家族可通過多種途徑促進AS[32]。除上述提到的炎癥介質(zhì)外,CD40配基、單核細胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、黏附分子和E選擇素等炎癥標志物也在斑塊的進展和不穩(wěn)定性增加中起重要作用。

2.4.2 炎癥與NAFLD

肝臟含有大量的巨噬細胞和免疫細胞,若病變肝臟分泌的炎性細胞因子釋放入血可引起全身炎癥,而炎癥在NAFLD組織學進展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一項薈萃分析研究[33]顯示,C反應蛋白、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α和細胞間黏附分子-1水平升高與NAFLD風險增加顯著相關(guān),這些炎癥介質(zhì)可作為NAFLD的生物標志物。此外,IL-6的肝臟表達增加可能促進肝損傷和AS。有研究[34]顯示,IL-6可激活巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-1,誘導單核細胞參與血管斑塊的形成,促進LDL受體的合成,增強脂質(zhì)沉積,刺激血管平滑肌細胞增殖。一項多種族研究[35]表明,在患有NAFLD的大型多種族人群中,IL-6與亞臨床AS的患病率和嚴重程度獨立相關(guān)。此外,一項多中心研究[36]發(fā)現(xiàn),超敏C反應蛋白、尿異前列腺素、IL-6、細胞間黏附分子-1和P選擇素等炎癥標志物與NAFLD相關(guān)。然而,Khoury等[37]發(fā)現(xiàn),中性粒細胞和淋巴細胞的比率(而非C反應蛋白)與NAFLD的炎癥和晚期纖維化獨立相關(guān)。此外,Chen等[38]研究表明,炎癥可能介導NAFLD纖維化與冠狀動脈疾病嚴重程度之間的關(guān)聯(lián)。以上臨床研究表明在NAFLD患者中,肝臟可能導致全身炎癥標志物水平升高,而這些炎癥介質(zhì)會進一步增加CAS的風險。

2.5 FetA

FetA是一種在肝臟中合成并分泌到循環(huán)中的多功能糖蛋白,可引起胰島素抵抗,同時誘導炎性細胞因子的表達并抑制脂聯(lián)素[39]。而NAFLD與較高的FetA表達、轉(zhuǎn)錄和血清水平有關(guān)。一項薈萃分析[40]結(jié)果表明,FetA和胎球蛋白B升高可能獨立預測NAFLD的發(fā)生。同時,一項病例對照研究[41]結(jié)果顯示,FetA水平與冠心病的嚴重程度呈正相關(guān),提示AS的致病機制與FetA之間可能存在聯(lián)系。因此,FetA可能有助于NAFLD的進程和AS的發(fā)展。然而,有研究[42]顯示這種多功能糖蛋白能抑制異位鈣化,FetA水平的降低可能會促進心血管鈣化。此外,這種糖蛋白是轉(zhuǎn)化生長因子-β1的抑制劑,后者是一種重要的成纖維細胞因子[43]。盡管目前FetA對NAFLD和AS的作用存在爭議,但它仍可能是NAFLD和AS之間的聯(lián)系。

2.6 腸道菌群

越來越多的證據(jù)表明,微生物衍生的代謝產(chǎn)物參與NAFLD的發(fā)病過程。其潛在機制可能如下:NAFLD患者腸道菌群衍生的脂多糖水平升高,當門靜脈血漿內(nèi)毒素濃度增加時,肝庫普弗細胞的清除能力可能會超負荷,導致全身性內(nèi)毒素血癥,并引發(fā)促炎級聯(lián)反應,誘發(fā)慢性肝病。有研究[44]顯示,NAFLD的每個階段都有一個特殊的腸道菌群特征,其嚴重程度與菌群失調(diào)和共生細菌代謝功能的喪失有關(guān)。NAFLD患者在細菌門水平上呈現(xiàn)出擬桿菌門減少而厚壁菌門和變形菌門增加[44]。事實上,腸道微生物似乎也參與了AS的發(fā)病機制。大量研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈疾病患者的擬桿菌門減少和厚壁菌門增加[45],其代謝物三甲胺-N-氧化物在AS中起重要作用,并可作為心血管風險的預測因子[46]。

2.7 其他可能的機制

研究發(fā)現(xiàn)以脂聯(lián)素和瘦素為代表的脂肪因子也可能與NAFLD和AS有關(guān)。Kim等[47]得出結(jié)論,低水平的總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素可獨立預測NAFLD的發(fā)展。同時,有研究[48]表明脂肪細胞通過脂肪因子失衡和促炎過程的激活直接參與冠狀動脈疾病的發(fā)病機制。

此外,阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎臟病以及高凝狀態(tài)也可能參與NAFLD促進CAS的發(fā)病機制[49],特別是纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制物-1[50]。

3 NAFLD與CAS標志物

已有研究表明NAFLD與亞臨床AS之間存在關(guān)聯(lián),并且大多數(shù)研究者證明這種聯(lián)系獨立于代謝綜合征和傳統(tǒng)心血管危險因素。

3.1 NAFLD與冠狀動脈鈣化

由冠狀動脈血管造影CT計算的冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)評分反映了整體冠狀動脈斑塊負荷,能獨立預測未來的冠狀動脈事件及預后。大量研究[51]發(fā)現(xiàn),CAC評分與CVD和冠心病死亡率密切相關(guān)。一些研究表明NAFLD患者的CAC負擔增加,獨立于傳統(tǒng)的危險因素,而一些研究則認為不同。最近,Chang等[52]研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整潛在的混雜因素后,與對照組相比,NAFLD與CAC評分顯著相關(guān),這種關(guān)聯(lián)在非肥胖和肥胖個體中相似,并且在調(diào)整胰島素抵抗和超敏C反應蛋白后仍具有統(tǒng)計學意義。一項隊列研究[53]發(fā)現(xiàn),晚期肝纖維化是NAFLD受試者CAC進展的獨立且重要的因素。

然而,Kim等[54]發(fā)現(xiàn),NAFLD與CAC的關(guān)系似乎因性別和肥胖狀況而異。Lee等[55]的研究顯示,NAFLD與CAC、鈣化斑塊或混合斑塊無顯著相關(guān),而始終與非鈣化斑塊(OR=1.27, 95%CI1.08～1.48)顯著相關(guān)。另一項隊列研究[56]發(fā)現(xiàn),NAFLD在CAC的早期發(fā)展中起作用,而在進展中無顯著作用。

3.2 NAFLD與高危斑塊

冠狀動脈血管造影CT除了能評估阻塞性冠狀動脈疾病,還能檢測和分析冠狀動脈斑塊的特征。高危斑塊又被稱為易損斑塊或不穩(wěn)定斑塊,其形態(tài)特征包括正性重塑、低衰減斑塊、點狀鈣化與餐巾環(huán)征,與急性冠脈綜合征和未來的主要不良心血管事件有關(guān)。近幾年的研究表明,NAFLD與冠狀動脈血管造影CT證實的高危斑塊患病率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

一項前瞻性研究[57]發(fā)現(xiàn),在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險因素后,NAFLD是高危斑塊的獨立危險因素(OR=2.039,95%CI1.243～3.345)。此外,在5.4年的隨訪期間,NAFLD患者經(jīng)歷了更多的心血管事件,多變量回歸分析表明NAFLD、高危斑塊和50%以上的血管狹窄是心血管事件的獨立預測因子。Lee等[55]在一項基于體檢人群的研究中發(fā)現(xiàn),在調(diào)整心血管危險因素后,NAFLD始終與非鈣化斑塊(OR=1.27,95%CI1.08～1.48)顯著相關(guān),提示心血管風險增加。此外,有研究[58]表明,將NAFLD添加至心血管的風險分層中有益于更準確地識別主要不良心血管事件。

4 總結(jié)與展望

NAFLD與CVD和AS密切相關(guān)。其增加CAS風險的機制可能包括胰島素抵抗、全身炎癥、血脂異常和氧化應激等。大量研究表明CAC和高危斑塊可作為CAS標志物預測未來的主要不良心血管事件。目前大多數(shù)研究支持NAFLD與CAS相關(guān),因此,應進一步對NALFD人群進行心血管風險的評估,這有可能改進對CVD高?；颊叩淖R別,以減輕CVD的全球疾病負擔。目前關(guān)于闡明NAFLD增加CAS的病理生理機制的研究仍在進行中,而針對這些機制的治療也正在探索中,未來在這方面需更深入地研究。今后的研究還應明確預防或逆轉(zhuǎn)NAFLD嚴重程度是否會對血管壁產(chǎn)生有利影響,這可能有助于制定更好的策略來延緩ASCVD的進展。