腎動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的研究進(jìn)展

石秋月 常靜 毛敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

腎動(dòng)脈狹窄(renal artery stenosis, RAS)是繼發(fā)性高血壓的常見疾病類型,約20%的繼發(fā)性高血壓患者是由RAS引起的[1]。RAS病因主要分為三大類,一類是腎動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis, ARAS),約占82%;其余兩類分別是大動(dòng)脈炎和肌纖維發(fā)育不良[2]。ARAS的臨床意義與管腔狹窄程度相關(guān)。中重度狹窄的ARAS一方面可引起腎功能迅速惡化,出現(xiàn)缺血性腎病或腎萎縮[3]。另一方面,由于腎臟血流灌注降低,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system, RAAS),引起腎血管性高血壓,逐漸進(jìn)展為難治性高血壓[4]。最終,RAAS導(dǎo)致心室重塑使收縮和舒張功能減退,可反復(fù)發(fā)生充血性心力衰竭或肺水腫[5-6]。當(dāng)腎動(dòng)脈管腔狹窄≥50%時(shí)一般需干預(yù)治療。盡管2017年中國專家共識(shí)[1]指出,腎動(dòng)脈支架植入術(shù)可在ARAS≥70%或ARAS≥50%且狹窄兩端峰值收縮壓差≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或平均壓差≥10 mm Hg的患者中進(jìn)行,表明該狹窄具有血流動(dòng)力學(xué)意義,需及時(shí)解除狹窄,恢復(fù)血流,但ARAS患者治療方式選擇的界限仍不明確,選擇腎動(dòng)脈支架植入術(shù)是否會(huì)有短期或遠(yuǎn)期獲益目前尚不清楚?，F(xiàn)就ARAS患者腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腎動(dòng)脈造影指導(dǎo)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)及效果評價(jià)

盡管用于診斷RAS的輔助檢查層出不窮,但血管造影仍是診斷ARAS的金標(biāo)準(zhǔn),對疑似ARAS病例需進(jìn)一步完善血管造影[7]。目前,ARAS的經(jīng)皮介入技術(shù)成熟,手術(shù)成功率>96%,且很少出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥[8]。

近20年來,許多研究者為探討ARAS患者是否適用于腎動(dòng)脈造影視覺評估指導(dǎo)下的腎動(dòng)脈支架植入術(shù)做了一些臨床研究,但得到了陰性結(jié)果,使得人們開始懷疑介入治療效果也許并不理想。隨著爭議越發(fā)激烈,越來越多已發(fā)表的相關(guān)研究證明了血運(yùn)重建后可使心血管獲益,使得人們又看到了介入治療新的希望。目前,探究ARAS患者干預(yù)后的結(jié)局主要包括血壓(blood pressure, BP)、腎功能、心血管和腎臟不良事件。以下將根據(jù)近年來的臨床研究分析ARAS患者經(jīng)皮腔內(nèi)腎動(dòng)脈成形術(shù)及支架植入術(shù)后對上述主要結(jié)局的影響(見表1)。

表1 經(jīng)皮腔內(nèi)腎動(dòng)脈成形術(shù)及支架植入術(shù)對ARAS患者結(jié)局的影響

1.1 腎動(dòng)脈支架植入術(shù)對BP的影響

一項(xiàng)10年前的隨機(jī)對照ASTRAL研究[9]共招募806例ARAS患者,并隨機(jī)分配至藥物組和血運(yùn)重建組,兩組基線BP分別為152/76 mm Hg和149/76 mm Hg,隨訪5年后兩組BP均有下降,但藥物組BP下降幅度較為明顯,由此,該研究者們認(rèn)為血運(yùn)重建效果不佳。然而,該研究納入的大多為輕中度患者,并未納入適合行血運(yùn)重建的重度ARAS患者。同年,Bax等[10]為探討腎動(dòng)脈支架植入術(shù)是否能改善腎功能受損的ARAS患者,開展了前瞻性隨機(jī)對照STAR研究,將患者隨機(jī)分配至藥物組和支架組,兩組基線BP分別為160/83 mm Hg和163/82 mm Hg,研究結(jié)束時(shí)的數(shù)據(jù)表明兩組BP均較前降低,但兩組之間并無明顯差異。CORAL研究[11]共納入947例ARAS≥60%的患者,研究方法與ASTRAL和STAR研究類似,結(jié)果顯示雖然兩組收縮壓(systolic blood pressure, SBP)均下降,但支架組在降低BP方面較藥物組略有優(yōu)勢[-2.3 mm Hg(95%CI-4.4～-0.2),P<0.05]。在HERCULES試驗(yàn)[12]中,對202例ARAS合并高血壓患者行腎動(dòng)脈支架植入術(shù),基線SBP為162 mm Hg,9個(gè)月和36個(gè)月后SBP分別為145 mm Hg(P<0.000 1)和146 mm Hg(P<0.000 1)。此外,多項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)[13-15]也證明ARAS患者行腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后可降低BP,還可減少抗高血壓藥的使用數(shù)量。

為準(zhǔn)確地觀察BP變化幅度和下降程度,研究者們開始利用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)而不是臨床隨機(jī)BP。Jujo等[16]在腎動(dòng)脈血管成形術(shù)術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行ABPM,結(jié)果顯示ABPM對術(shù)后BP有預(yù)測優(yōu)勢。在一篇近期發(fā)表的前瞻性研究文章中,Reinhard等[17]用ABPM評估重度RAS患者支架植入術(shù)后的短期和遠(yuǎn)期預(yù)后,數(shù)據(jù)表明SBP和舒張壓均顯著下降,且ABPM中SBP至少降低10 mm Hg,抗高血壓藥日劑量也顯著減少。由此可見,ABPM較隨機(jī)BP可能更適合監(jiān)測ARAS患者對術(shù)后BP的反應(yīng)情況。

實(shí)際上,若納入合適的患者,腎動(dòng)脈支架植入術(shù)比單用藥物治療所獲得的益處可能更加明顯,只是大多數(shù)隨機(jī)對照研究未納入恰當(dāng)?shù)倪m合行支架植入術(shù)的病例?？傊?腎動(dòng)脈支架植入術(shù)能改善或穩(wěn)定BP,尤其對ARAS合并難治性高血壓患者,效果較為顯著。

1.2 腎動(dòng)脈支架植入術(shù)對腎功能的影響

ARAS常引起腎功能不全,其中很重要的一個(gè)指標(biāo)是腎小球?yàn)V過率下降,經(jīng)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后能否改善腎功能的爭議較大。由于RAAS的激活可導(dǎo)致腎血管系統(tǒng)的重塑和腎臟纖維化,引起腎臟不可逆性惡化,此時(shí)通過腎動(dòng)脈支架植入術(shù)并不能逆轉(zhuǎn)腎功能。從理論上,若在腎動(dòng)脈發(fā)生永久性改變之前進(jìn)行干預(yù),解除管腔狹窄,抑制RAAS的激活,則腎功能是可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的。然而,所積累的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)事實(shí)上并不理想。如前所述,ASTRAL研究[9]中展示了在5年隨訪后,藥物組和血運(yùn)重建組的ARAS患者腎功能均有所惡化,但藥物組腎功能惡化程度更大,可見血運(yùn)重建對腎功能更有利。然而,STAR研究[10]的主要結(jié)果顯示腎動(dòng)脈支架植入術(shù)并不能改變腎損害的進(jìn)展。當(dāng)然,ASTRAL和STAR研究所存在的局限性前面已討論過,二者的結(jié)果并不完全可靠,不能絕對肯定或否定腎動(dòng)脈支架植入術(shù)對腎功能的影響。一項(xiàng)前瞻性的多中心隨機(jī)對照RADAR研究[18]旨在比較單用藥物治療或腎動(dòng)脈支架植入術(shù)聯(lián)合藥物治療對ARAS患者腎功能的影響,數(shù)據(jù)顯示了藥物組和支架組的基線與12個(gè)月后估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的變化幅度,分別為3.0 mL/(min·1.73 m2)和4.3 mL/(min·1.73 m2)。即使兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不可否認(rèn)的是,支架組的eGFR有所上升,腎功能有所改善。在Reinhard等[17]的研究中同樣觀察到了支架植入術(shù)后腎功能改善的結(jié)果,eGFR較基線增加了7.8 mL/(min·1.73 m2)(95%CI4.5～11.1,P<0.001)。

盡管腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后能否對腎功能進(jìn)行逆轉(zhuǎn)具有較大爭議,但研究者們有著一致的觀點(diǎn),認(rèn)為在進(jìn)行支架植入術(shù)前,應(yīng)準(zhǔn)確地評估腎動(dòng)脈是否完全閉塞,腎臟是否已進(jìn)展為纖維化,導(dǎo)致不可逆的腎功能喪失。ACC/AHA指南[22]和中國專家共識(shí)[1]均表示對伴有顯著血流動(dòng)力學(xué)的ARAS或是伴有難治性高血壓、腎功能快速下降、一過性肺水腫、不明原因的充血性心力衰竭的ARAS患者,宜行腎動(dòng)脈支架植入術(shù)。對無臨床表現(xiàn)或晚期腎病的ARAS患者也許從腎動(dòng)脈支架植入術(shù)中獲益較少[23-24]。

1.3 腎動(dòng)脈支架植入術(shù)對心血管和腎臟不良事件等發(fā)生的影響

有研究[19]表明,腎動(dòng)脈支架植入術(shù)在伴有難治性高血壓的ARAS患者中,不僅可降低BP,減少服用抗高血壓藥的數(shù)量,還可長期改善腎功能和心室結(jié)構(gòu),從而降低發(fā)生心血管疾病和腎臟進(jìn)行性損害的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)薈萃分析[25]結(jié)果提示,腎動(dòng)脈血運(yùn)重建和抗高血壓藥聯(lián)合治療可顯著降低ARAS患者左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。另外,關(guān)于腎臟不良事件方面也有相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行探究。Vassallo等[20]表明蛋白尿<1 000 mg/d的ARAS患者在腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后可降低發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。然而,Misra等[21]則認(rèn)為蛋白尿>300 mg/d和eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的ARAS 患者行支架植入術(shù)后,腎臟進(jìn)行性惡化和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)前對于行腎動(dòng)脈支架植入術(shù)是否能減少腎臟不良事件的發(fā)生暫無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和觀點(diǎn),需進(jìn)一步探討。

2 聯(lián)合腎動(dòng)脈功能學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)及效果評價(jià)

值得一提的是,單用腎動(dòng)脈造影指導(dǎo)ARAS患者支架植入術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致許多并不令人滿意的結(jié)果,因?yàn)檠茉煊皟H根據(jù)視覺進(jìn)行解剖學(xué)評估,而無法進(jìn)行功能學(xué)上的評估。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve, FFR)是功能學(xué)評估參數(shù)之一,用于評估血管狹窄程度,是指導(dǎo)支架植入術(shù)的重要指標(biāo)[26]。目前FFR檢測技術(shù)較為成熟,從血管造影發(fā)展至計(jì)算機(jī)斷層掃描測量,主要用于評估冠狀動(dòng)脈狹窄的治療方式和判斷預(yù)后。

從冠狀動(dòng)脈延伸至腎動(dòng)脈,血管造影聯(lián)合腎臟血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(renal fractional flow reserve, rFFR)指導(dǎo)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)似乎更為可靠。然而,難題在于心肌與腎臟的生理差異明顯不同,冠狀動(dòng)脈介入的功能學(xué)指標(biāo)能否完全轉(zhuǎn)移至RAS上不得而知。為探索rFFR的可行性,將rFFR的計(jì)算方法與冠狀動(dòng)脈FFR的計(jì)算方法基本保持一致,即在充血狀態(tài)下,RAS病變遠(yuǎn)端的最大血流量與無狹窄的近端的最大血流量之比[27]。此時(shí),還需引入一個(gè)新的功能學(xué)指標(biāo)——靜息狀態(tài)下狹窄處遠(yuǎn)端平均壓力(distal pressure, Pd)與無狹窄處近端平均壓力(aortic pressure, Pa)的比值,即Pd/Pa[27]。

K?dziela等[28]的研究表明rFFR和Pd/Pa的最佳臨界值分別為0.8和0.93,rFFR<0.8診斷RAS≥70%的敏感性和特異性均為78%,而Pd/Pa<0.93的診斷敏感性和特異性分別為95%和55%。Mitchell等[27]研究顯示rFFR<0.8的患者比rFFR≥0.8的患者在腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后BP改善更明顯(P= 0.04)。相反,K?dziela等[29-30]根據(jù)臨界值rFFR=0.8和Pd/Pa=0.93指導(dǎo)35例患者行腎動(dòng)脈支架植入術(shù)并隨訪6個(gè)月,遺憾的是,未觀察到rFFR和Pd/Pa與術(shù)后BP和腎功能改善相關(guān)。另外,少數(shù)研究者[31]探索了rFFR設(shè)定為0.9時(shí)腎靜脈腎素的分泌顯著增加,表明該狹窄具有血流動(dòng)力學(xué)意義。由此可見,用于評估腎臟血管狹窄的功能學(xué)指標(biāo)rFFR的臨界值設(shè)定目前尚不清楚,其預(yù)測RAS患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍存在許多未知,還需更多前瞻性的臨床試驗(yàn)來證明。

3 聯(lián)合影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)及效果評價(jià)

對于應(yīng)如何治療RAS是目前國際上的重點(diǎn)關(guān)注話題,即使按照醫(yī)生的臨床判斷和當(dāng)前的相關(guān)指南仍無法可靠地選擇RAS的治療方式。聯(lián)合影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)RAS治療或許值得一試。

3.1 聯(lián)合血管內(nèi)超聲技術(shù)

眾所周知,血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)可用于指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。因此,在20年前就有人將IVUS用于ARAS患者,觀察其是否具有同樣的決策效應(yīng),但有研究[32]認(rèn)為術(shù)中IVUS指導(dǎo)腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的效果并不理想。相反,有研究者[33]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合IVUS的支架植入術(shù)可使患者的BP獲益(即使腎功能無明顯改善)。目前,IVUS用于評估腎動(dòng)脈管腔狹窄病變指導(dǎo)ARAS患者治療的證據(jù)有限,相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少,暫不能得出腎血管造影聯(lián)合IVUS指導(dǎo)治療有效的結(jié)論。

3.2 聯(lián)合血氧水平依賴性磁共振成像技術(shù)

血氧水平依賴性磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging, BOLD-MRI)是一種非侵入性且發(fā)展成熟的技術(shù),其R2*值的高低與脫氧血紅蛋白的濃度密切相關(guān),可反映組織器官缺血缺氧的嚴(yán)重程度[34]。有研究[35]發(fā)現(xiàn)使用BOLD-MRI可早期發(fā)現(xiàn)腎臟缺血但腎臟氧合良好,且暫未發(fā)生腎功能不全的患者,進(jìn)而早期干預(yù),挽救缺血腎臟,保護(hù)腎功能。近期的一項(xiàng)研究[36]表明接受腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的重度ARAS患者,其BOLD-MRI髓質(zhì)R2*值可預(yù)測術(shù)后單個(gè)腎功能改善的情況。從當(dāng)前的研究現(xiàn)狀來看,腎動(dòng)脈支架植入術(shù)聯(lián)合BOLD-MRI應(yīng)用于ARAS患者可能會(huì)使其及時(shí)獲益,改善缺氧,保全腎功能。

4 總結(jié)和展望

RAS是繼發(fā)性高血壓中常見的類型之一,當(dāng)患者出現(xiàn)難治性高血壓以及腎功能快速下降等異常變化時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕其患有RAS的可能,需經(jīng)過一系列檢查并結(jié)合臨床病史判斷RAS的病因是否由動(dòng)脈粥樣硬化引起。目前,多個(gè)研究證明在合適的ARAS患者中行腎動(dòng)脈支架植入術(shù)能改善BP和減少心血管事件的發(fā)生,但腎功能能否改善或腎臟不良事件是否減少尚存爭議。未來,將會(huì)有源源不斷的探索和創(chuàng)新,使腎動(dòng)脈支架植入術(shù)的應(yīng)用更加精確、技術(shù)更加前沿,為更廣闊的ARAS人群帶來遠(yuǎn)期益處。