國際上促透技術(shù)在化妝品應(yīng)用中的安全思考

李珊 宋文婷

關(guān)鍵詞：促透技術(shù)；化妝品；安全性

化妝品是指以涂擦、噴灑或者其他類似方法，施用于皮膚、毛發(fā)、指甲、口唇等人體表面，以清潔、保護(hù)、美化、修飾為目的的日用化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品[1]。護(hù)膚類化妝品旨在通過護(hù)膚成分作用于特定皮膚層或皮膚附屬器實(shí)現(xiàn)護(hù)膚功效。皮膚是人體抵御外界侵害的第一重屏障，主要由角質(zhì)層、活性表皮層、真皮層和皮膚附屬器等組成。角質(zhì)層具有獨(dú)特的“磚墻結(jié)構(gòu)”，主要由角質(zhì)形成細(xì)胞和脂質(zhì)等細(xì)胞間質(zhì)組成，是阻礙外源性物質(zhì)入侵的最主要屏障[2]。角質(zhì)層的屏障作用，限制了功效成分進(jìn)入或穿過角質(zhì)層的速率和程度，進(jìn)而影響了化妝品功效成分作用的發(fā)揮。隨著化妝品的不斷發(fā)展和人們對化妝品功效性的追求，化妝品功效成分是否能夠到達(dá)皮膚目標(biāo)部位越來越受到關(guān)注。因此，目前已有不少促透技術(shù)

化妝品中促透技術(shù)的重要性

護(hù)膚類化妝品具有潤澤肌膚、美白、改善皺紋等功效。除少數(shù)作用于皮膚表面的產(chǎn)品外，大多數(shù)功效成分均需要進(jìn)入或穿過角質(zhì)層屏障進(jìn)而發(fā)揮預(yù)期功效。因此，化妝品中的促透是指幫助化妝品功效成分進(jìn)入角質(zhì)層或活性表皮或真皮等不同皮膚層，并在該部位積聚并發(fā)揮有效作用的過程[3]。

化妝品與藥物中促透的主要區(qū)別在于化妝品功效成分經(jīng)皮滲透后積聚在目標(biāo)皮膚層發(fā)揮作用，同時(shí)不能或盡量少地進(jìn)入體循環(huán)。不同化妝品的促透要求不一樣。例如，防曬霜功效成分不需要促透，只需滯留在皮膚表面起吸收和反射紫外線的作用；保濕產(chǎn)品中脂質(zhì)等功效成分能夠補(bǔ)充角質(zhì)層脂質(zhì)物質(zhì)，在皮膚表面形成一層封閉薄膜，阻止皮膚內(nèi)的水分流失；美白產(chǎn)品中美白成分應(yīng)作用于活性表皮的基底層，阻斷黑色素的產(chǎn)生；抗衰老產(chǎn)品的有效成分常作用于真皮層的成纖維細(xì)胞使皮膚富有彈性[4，5]?；瘖y品發(fā)揮功效的重要前提是化妝品成分具有功效且該功效性成分能透皮吸收到達(dá)目標(biāo)皮膚層。許多化妝品達(dá)不到預(yù)期的作用效果，很大程度上是因?yàn)楣πС煞蛛y以穿過角質(zhì)層，不易到達(dá)較深層的皮膚部位。因此，化妝品中促透技術(shù)的應(yīng)用越來越受到重視。

化妝品中促透技術(shù)的分類

為了克服皮膚屏障、提升化妝品的功效，各類促透方法已被應(yīng)用在化妝品中。如圖1，目前應(yīng)用于化妝品中的促透技術(shù)主要包括以下三大類[6]。（1） 化學(xué)促透技術(shù)：使用天然或合成促透劑與角質(zhì)層脂質(zhì)相互作用，可逆地改變角質(zhì)層的屏障功能而發(fā)揮促透作用，如薄荷醇、丁香油、月桂氮卓酮、乙醇等；（2） 物理促透技術(shù)：應(yīng)用一些物理導(dǎo)入促透方法，改變角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)功效成分穿過角質(zhì)層到達(dá)皮膚深層，包括微針、離子導(dǎo)入、超聲波導(dǎo)入等；（3） 藥劑學(xué)促透技術(shù)：主要通過運(yùn)用藥劑學(xué)原理改變活性成分的結(jié)構(gòu)或使用特定結(jié)構(gòu)包裹活性成分，改變角質(zhì)層結(jié)構(gòu)或增強(qiáng)其流動(dòng)性而使活性成分透皮能力得到增強(qiáng)，如納米技術(shù)等。這些促透技術(shù)在市售化妝品中已有應(yīng)用。

化妝品中促透技術(shù)的安全性問題

（1） 進(jìn)入血液循環(huán)的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)

基于化妝品的作用原理和化妝品中原料使用目的，通常希望功效性成分停留在皮膚表面或在不同皮膚部位發(fā)揮作用。促透技術(shù)的應(yīng)用幫助打破了角質(zhì)層“磚墻” 屏障，促進(jìn)各種成分穿過角質(zhì)層到達(dá)目標(biāo)皮膚部位。但倘若本該在皮膚層發(fā)揮作用的化妝品被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，則可能產(chǎn)生全身不良反應(yīng)。比如，化妝品中促透劑常會(huì)與共溶劑丙二醇或乙醇聯(lián)用，丙二醇和乙醇也具有增強(qiáng)皮膚滲透能力的作用，它們聯(lián)用具有協(xié)同特性，共溶劑用量過多或過少都會(huì)影響到促透效果，可能使活性成分在皮膚局部作用與全身作用間產(chǎn)生轉(zhuǎn)化[7]。因此，在開發(fā)化妝品時(shí)，有必要檢測配方成分皮膚儲(chǔ)留情況，以及是否會(huì)被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，從而確定化妝品成分潛在的系統(tǒng)性安全風(fēng)險(xiǎn)。

（2） 缺乏皮膚局部靶向帶來潛在危害

化妝品功效成分需要在目標(biāo)皮膚層儲(chǔ)留或進(jìn)入目標(biāo)皮膚細(xì)胞才能發(fā)揮作用。許多功效成分具有美白、抗皺等功效的同時(shí)，對皮膚也有一定的刺激性。比如，本該作用于角質(zhì)層的活性成分進(jìn)入活性表皮，或本該作用于活性表皮的成分卻滲透進(jìn)入真皮層，都可能對皮膚產(chǎn)生不必要的刺激。促透技術(shù)的應(yīng)用能促進(jìn)功效成分穿過角質(zhì)層，但若不能將化妝品成分靶向遞送至目標(biāo)部位，有可能給皮膚帶來潛在危害。

（3） 輔料進(jìn)入皮膚或血液的安全性問題

化妝品中除了含有功效成分，還包括乳化劑、黏合劑、防腐劑、香精等輔料。尼泊金甲酯是化妝品中常用的防腐劑，通常在表皮積累或者進(jìn)入真皮層或被吸收進(jìn)入血液。長期使用含有尼泊金甲酯的化妝品，會(huì)對皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活性造成影響[8]。除此之外，尼泊金甲酯的體內(nèi)代謝產(chǎn)物可干擾內(nèi)分泌，影響機(jī)體激素水平，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂[9]。在使用促透技術(shù)減弱皮膚屏障時(shí)，很可能使上述輔料也更加容易地進(jìn)入皮膚層或體循環(huán)，可能引起皮膚的局部刺激甚至全身不良反應(yīng)[10]。因此，需要促透技術(shù)對化妝品成分的促透作用具有選擇性。同時(shí)，當(dāng)化妝品使用促透技術(shù)時(shí)，其配方也應(yīng)當(dāng)在保證產(chǎn)品穩(wěn)定性及有效性的前提下盡量精簡，少含或不含引起皮膚刺激性的輔料，或?qū)ふ腋影踩某煞謥硖娲?/p>

（4） 納米性質(zhì)原料的安全性問題

顆粒大小是納米材料的主要特征，是納米顆粒產(chǎn)生特殊生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。在納米尺寸下，物質(zhì)的比表面積更大，可能出現(xiàn)區(qū)別于傳統(tǒng)原料的性質(zhì)，如可能更容易穿過生物膜屏障等，因此化妝品中納米性質(zhì)原料的安全性應(yīng)得到高度關(guān)注。納米材料的性質(zhì)與其質(zhì)量規(guī)格也有很大關(guān)系。同一化學(xué)物質(zhì)的納米性質(zhì)原料，若粒徑、形狀、表面包覆等不同，就可能表現(xiàn)出較大差異[11]。

應(yīng)用納米性質(zhì)原料時(shí)應(yīng)當(dāng)重視生物安全性問題和皮膚毒性問題。例如，制備納米載體的聚合物材料可能產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)；富含氨基的樹枝狀聚合物具有大量的表面正電荷，可能導(dǎo)致細(xì)胞毒性；微乳液的制備需要添加高濃度的表面活性劑，長期使用可能會(huì)不可逆轉(zhuǎn)地改變角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致皮膚刺激。隨著納米性質(zhì)材料（如富勒烯等）在功效性化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用，有必要對其在皮膚、毛囊的吸收和積累以及皮膚毒理學(xué)、皮膚代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)代謝毒理學(xué)需要進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究[12]?；瘖y品中的有些納米顆?？赡軐?dǎo)致遺傳毒性。尺寸小于10 nm 的納米顆粒能容易地深入皮膚層和核膜內(nèi)部，例如富勒烯納米顆粒因其抗氧化性能被應(yīng)用于抗衰老、美白等化妝品中，但已有研究證明C60 富勒烯具有遺傳毒性[13]。

（5） 物理促透技術(shù)的安全性問題

物理促透技術(shù)多涉及醫(yī)療器械和藥物遞送的范疇，但一些導(dǎo)入技術(shù)也被應(yīng)用于化妝品，如護(hù)膚油產(chǎn)品中。物理促透技術(shù)可能增加全身系統(tǒng)的暴露量。其中微針、離子導(dǎo)入等被報(bào)道出現(xiàn)透皮的安全性的問題。因此物理促透技術(shù)在化妝品方面的應(yīng)用應(yīng)給與更多的安全關(guān)注和行業(yè)規(guī)范限制。

微針能穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮膚內(nèi)形成一些微小孔道，化妝品中的活性成分通過這些孔道進(jìn)入皮膚，達(dá)到促進(jìn)滲透和到達(dá)皮膚特定深度的效果[7]。有研究表明，微針在人類前臂皮膚上產(chǎn)生的微小孔道會(huì)在2 小時(shí)內(nèi)發(fā)生閉合，但當(dāng)這些部位受到堵塞時(shí)，微小孔道閉合的時(shí)間可能延長至48～72 小時(shí)[10]。如果使用微針后產(chǎn)生的微小孔道不能立即閉合，使皮膚暴露在外部的微生物環(huán)境中，易導(dǎo)致感染和免疫原性反應(yīng)。此外，短期內(nèi)重復(fù)使用微針類產(chǎn)品有可能導(dǎo)致皮膚表面形成疤痕[14，15]。離子導(dǎo)入技術(shù)需要施加外部電場，直流電易引起皮膚極化，影響功效成分的遞送效率，長期使用甚至?xí)?dǎo)致皮膚組織受損[16]，因此此類技術(shù)應(yīng)盡量避免直流電的使用。

（6） 經(jīng)皮促透劑的不合理使用引起皮膚不良反應(yīng)

在配方中添加促透劑來促進(jìn)活性成分透皮吸收仍是目前研究最久、應(yīng)用最廣泛的促透手段。理想的促透劑應(yīng)滿足以下條件[7]：①無毒性、無刺激性、無過敏性；②與活性成分及輔料有良好的相容性；③無藥理活性，④去除后，角質(zhì)層屏障功能能夠較快恢復(fù)；⑤起效快，作用時(shí)間可估計(jì)。不同促透劑通過不同機(jī)制減弱角質(zhì)層屏障，對活性成分的促透效果具有選擇性，即同一促透劑可能只對部分成分產(chǎn)生促透效果，對其他成分則無效。倘若使用的促透劑與化妝品成分不相匹配，只一味地提高配方中促透劑的濃度，這樣不僅促透效果提升甚微，還可能因促透劑濃度過高或與皮膚接觸時(shí)間過長引起皮膚刺激性或皮膚毒性[17]。目前被報(bào)道過的經(jīng)皮促透劑有三百余種，但尚未能夠解決如何理性選擇適合于特定功效成分的促透劑這一關(guān)鍵問題。因此，值得注意經(jīng)皮促透劑不合理使用引發(fā)的皮膚不良反應(yīng)。

結(jié)語

促透技術(shù)為克服皮膚屏障、遞送藥物而開發(fā)，現(xiàn)已被擴(kuò)展運(yùn)用至化妝品領(lǐng)域，以提升化妝品的功效。在應(yīng)用促透技術(shù)開發(fā)化妝品時(shí)，不僅要注重促透技術(shù)的促透能力，更應(yīng)關(guān)注是否能將成分正確遞送至皮膚目標(biāo)部位。在開發(fā)化妝品產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)檢測功效成分皮膚儲(chǔ)留情況，是否影響其他皮膚活細(xì)胞或被吸收進(jìn)入血液循環(huán)而產(chǎn)生不良影響，從而判斷化妝品成分是否能發(fā)揮其預(yù)期的功效及化妝品是否安全。因此，在促透技術(shù)中如何實(shí)現(xiàn)化妝品功效成分的靶向遞送將是一個(gè)值得研究的方向。納米技術(shù)在化妝品領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，但基于納米材料的特殊生物學(xué)活性，納米技術(shù)的安全性是一個(gè)熱點(diǎn)問題，有必要對化妝品中應(yīng)用的納米材料進(jìn)行皮膚局部及全身安全性評價(jià)。經(jīng)皮促透劑仍然是目前使用最多的促透技術(shù)，研究促透劑與活性成分之間的匹配關(guān)系將有助于更好地發(fā)揮促透劑的作用潛能，同時(shí)也應(yīng)繼續(xù)尋找更安全高效的促透劑。