腮腺原發(fā)黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤合并干燥綜合征1例并文獻復(fù)習(xí)

盛津津，馬燕凌，李黎

1江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430056

2江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤血液科，武漢 430033

淋巴瘤是指發(fā)生于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，也可發(fā)生于淋巴結(jié)以外的其他任何部位，發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤首位。淋巴瘤的發(fā)病機制目前尚未明確，治療難度較大。干燥綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是臨床上第二大自身免疫疾病，發(fā)病率僅次于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SS 患者自身免疫功能異常，免疫監(jiān)視能力下降，相關(guān)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體甚至可以損傷人體正常組織，容易導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生，該病可以作為淋巴瘤發(fā)生的危險因素，但在臨床上未引起廣泛共識。腮腺原發(fā)黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤與SS 密切相關(guān)，且由于自身免疫疾病起病的隱匿性，部分患者以淋巴瘤相關(guān)癥狀首發(fā)就診，易漏診，臨床醫(yī)師應(yīng)在接診相關(guān)淋巴瘤患者時高度警惕其合并自身免疫疾病的可能，應(yīng)在治療及相關(guān)預(yù)后判斷時關(guān)注SS 的活動度，這將對患者治療方案的制訂及相關(guān)預(yù)后的改善產(chǎn)生重大意義。本例患者病理檢查提示腮腺MALT 淋巴瘤，通過骨髓穿刺活檢及血清相關(guān)抗體檢查，確診為腮腺MALT 淋巴瘤合并SS，經(jīng)過治療后隨訪3 個月患者病情穩(wěn)定。

1 病歷資料

患者男，55 歲，2002年因右側(cè)腮腺腫塊于外院行腫塊切除，病理示腮腺混合瘤，當(dāng)時發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）及血小板計數(shù)（platelet，PLT）減少，未進一步檢查明確病因，未行治療。2022年2月中旬無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)面頰腫物，無紅腫疼痛，不影響張口及咀嚼，無發(fā)熱盜汗，于外院口腔額面外科就診，查體見左側(cè)腮腺耳后區(qū)一3 cm×5 cm質(zhì)硬可活動結(jié)節(jié)，于3月17日行“左側(cè)腮腺及腫物切除術(shù)+面神經(jīng)解剖術(shù)+口腔修復(fù)膜植入術(shù)”，術(shù)前WBC為2.48×109/L，PLT為54×109/L，術(shù)中輸注血小板后復(fù)查PLT 為45×109/L。3月24日術(shù)后病理：肉眼所見，灰褐色不整形結(jié)節(jié)樣組織5.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，多切面切開，切面見2.2 cm×1.0 cm×1.0 cm 灰褐色結(jié)節(jié)，界清。診斷：（左側(cè)）腮腺MALT 結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤。免疫組化：腫瘤細胞CD20（+），CD20（陽性對照+），CD19（+），配對盒基因5（paired box gene 5，PAX5）（+），CD22（+），髓樣細胞核分化抗原（myeloid cell nuclear differentiation antigen，MNDA）（散在+），B 細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（+），CD43（部分+），c-myc（少許+），多發(fā)性骨髓瘤致癌蛋白1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）（散在+），CD30（約10%+），CD30（陽性對照+），κ（散在+），λ（少許+；κ﹥λ，提示輕鏈限制性表達），CD21、CD23和CD35[濾泡樹突狀細胞（follicle dendritic cell，F(xiàn)DC）網(wǎng)+]，p53（散在+，提示野生型），免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）（灶+），IgG（少許+），Ki-67 約40%，磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）（上皮+）；CD3（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-6（-），細胞周期蛋白D1（cyclin Dl）（-），IgD（-），淋巴增強子結(jié)合因子1（lymphoid enhancer binding factor 1，LEF1）（-），CD4（-），CD8（-）；分子檢測，EB 病毒編碼的小RNA（EB virus encoded RNA，EBER）顯色原位雜交（chromogenic in situ hybridization，CISH）（-），EBER CISH（陽性對照+）（圖1）。胸片未見異常，彩超示脂肪肝，肝功能中度異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶207 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶244 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶259 U/L。診斷為淋巴瘤（左側(cè)腮腺MALT結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤）。2022年3月行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 示：①左腮腺淋巴瘤術(shù)后，左側(cè)腮腺區(qū)及舌體左緣代謝條片狀增高影，均考慮術(shù)后反應(yīng)性改變；②雙側(cè)咽旁小淋巴結(jié)，考慮炎性淋巴結(jié)增生；③右上肺尖段微小肺大皰，左上肺微小結(jié)節(jié)考慮肉芽腫性病變，右中肺鈣化灶；④左背側(cè)胸膜鈣化影；⑤脂肪肝，肝右葉囊腫；⑥余全身顯像未見異常（圖2）。復(fù)查血液分析示：PLT 為68×109/L，WBC 為3.08×109/L。進一步行骨髓穿刺活檢，血液腫瘤免疫分型：淋巴細胞占有核細胞的16.5%，各淋巴亞群分布大致正常；原始區(qū)域細胞約占有核細胞的1.5%；單核細胞占有核細胞的6.0%，比例偏高，表型成熟；粒細胞占有核細胞的66.0%；未見明顯發(fā)育異常。骨髓細胞學(xué)：有核細胞增生活躍，未見淋巴細胞比例增高及形態(tài)明顯異常，巨核細胞產(chǎn)板功能欠佳，排除血液系統(tǒng)疾病。補體/免疫球蛋白測定：IgG 為26.89 g/L，IgA 為4.72 g/L。血小板特異性和組織相關(guān)融性：陰性。自身免疫疾病檢測：抗SSA/Ro52kD 抗體強陽性（++），抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性（1∶1000，+），抗SSA/Ro60kD 抗體強陽性（++）。懷疑SS。追問患者病史，訴20年前開始感口干不適，間斷飲水后緩解，伴多發(fā)齲齒呈片狀脫落，夜尿增多，間斷乏力不適，無激動時淚少、皮膚紫癲、關(guān)節(jié)痛等。眼科檢查眼底未見異常，淚膜破裂時間正常。風(fēng)濕免疫科協(xié)助診治考慮診斷為SS。后患者規(guī)律使用羥氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍總苷膠囊600 mg每天2 次口服，并規(guī)律使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2，21 天為1 個周期，在第2 個周期后聯(lián)合腮腺部位放療，半年后行增強MRI 檢查，未見腫瘤復(fù)發(fā)及進展。

圖1 左側(cè)腮腺腫瘤組織病理圖片（HE染色，×200）

圖2 2022年3月腮腺MALT淋巴瘤患者術(shù)后PET/CT結(jié)果

2 討論

SS 主要表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤外分泌腺如腮腺、頜下腺，隨著病情進展可累及全身多部位，如血液、肝臟、肺、胃腸道、皮膚等[2]。臨床上SS 的病因尚未明確，但普遍認(rèn)為由于T 細胞和B 細胞的過度激活引起自身抗體和炎癥因子水平升高導(dǎo)致[3]。70%的SS 患者體內(nèi)存在抗SSA 抗體及抗SSB 抗體[4]，50%的患者體內(nèi)存在類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）。其臨床表現(xiàn)包括干燥癥狀（如眼干、口干）、疲勞和關(guān)節(jié)痛，約1/3 的SS 患者會出現(xiàn)全身并發(fā)癥，其中淋巴瘤被公認(rèn)為SS 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[5]。

研究證明，5%～10%的SS 患者會發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤，其中最常見的是MALT 淋巴瘤的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤[6-7]，主要累及涎腺（腮腺和頜下腺），也可累及其他黏膜部位，如眼眶、鼻咽、胃、甲狀腺和肺，表現(xiàn)為腮腺增大。在這種情況下，在臨床上鑒別淋巴瘤和良性多克隆腮腺增生癥并非易事。增生通常是雙側(cè)的，淋巴瘤通常是單側(cè)的。腮腺MRI可能有助于區(qū)分腺體肥大和淋巴瘤[8-9]。非霍奇金淋巴瘤合并SS 的臨床特點是病程緩慢，腫瘤負(fù)荷小，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和β2-微球蛋白水平正常，患者全身狀態(tài)良好。B癥狀消失，骨髓受累罕見。但在10%的患者中，后期低級別淋巴瘤可能轉(zhuǎn)化為高級別淋巴瘤，主要是彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。而結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤的無事件生存（event-free survival，EFS）被證明比MALT淋巴瘤更差[10]。

所以針對SS 合并MALT 淋巴瘤的治療方案必須個體化。對于影響外分泌腺的局限性低級別淋巴瘤患者，保守治療當(dāng)然是一個合理的選擇[7]。但播散性MALT 淋巴瘤或疾病活動度高的患者，早期治療可能受益，以避免后期轉(zhuǎn)化為更具侵襲性的淋巴瘤[11]。最好的治療方案是將利妥昔單抗與烷化劑（環(huán)磷酰胺/氯苯丁胺）、氟達拉濱或苯達莫司汀聯(lián)合使用[12-13]。DLBCL 患者的治療可使用環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強的松（CHOP）方案聯(lián)合利妥昔單抗[14]。

本例患者同時具有以上兩種疾病的特點。SS的特點：近20年來感覺口干、眼干，牙齒塊狀脫落嚴(yán)重，該患者為較典型的腮腺浸潤，反復(fù)單側(cè)腮腺持續(xù)腫大，且累及血液、肝臟，導(dǎo)致WBC、PLT 降低及肝功能異常；抗SSA 抗體強陽性，ANA 陽性，免疫球蛋白升高；臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果符合2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟原發(fā)性干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[15]，故SS 診斷明確。對于患者的口干，應(yīng)戒煙戒酒，避免使用引起口干的藥物，如阿托品等，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能，必要時可使用人工唾液改善癥狀。對于本例患者出現(xiàn)的腺體外表現(xiàn)，可給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑積極治療，植物制劑的使用如白芍總苷可用于輕癥患者改善干燥癥狀。本例患者選用羥氯喹200 mg 每天2 次口服，白芍總苷膠囊600 mg 每天2 次口服，待后續(xù)視病情變化再進行調(diào)整。淋巴瘤的特點：結(jié)合術(shù)后病理及免疫組化確診為腮腺MALT 淋巴瘤。針對淋巴瘤，利妥昔單抗的應(yīng)用可改善患者的腺體外癥狀[16-17]，本例患者使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2，21 天為1 個周期，并采用腮腺部位放療以減少復(fù)發(fā)并獲得更好的療效[18]。對于原發(fā)性SS 合并低級別非霍奇金淋巴瘤，保守治療是一個合理的選擇[11]。該患者合并MALT 淋巴瘤，相較于其他類型的淋巴瘤預(yù)后佳，但易復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究顯示，SS 合并腮腺MALT 淋巴瘤患者復(fù)發(fā)率高達25%～35%[19]。而治療后相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測值得重視，MALT 淋巴瘤容易在EB 病毒的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒猿潭雀叩腄LBCL，應(yīng)在后續(xù)治療中關(guān)注患者EB病毒感染情況，以早期發(fā)現(xiàn)疾病轉(zhuǎn)變[11,19]。為盡量減少本例患者后期轉(zhuǎn)化為DLBCL 的可能性，前期已積極使用抗風(fēng)濕及調(diào)節(jié)代謝的藥物治療，規(guī)律使用利妥昔單抗靶向治療，行腮腺部位放療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，后期針對該患者應(yīng)進行長期隨訪，擬治療結(jié)束后3 個月內(nèi)每4～6 周復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，如病情穩(wěn)定，之后每半年復(fù)查1 次，并定期復(fù)查及隨訪。

原發(fā)性SS 患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險是健康人群的8.7～44.0 倍[20]。而在中國，SS 患者發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險是健康人群的48.1 倍，20%的SS 患者的死亡是由非霍奇金淋巴瘤所致[21-22]?；仡櫦韧墨I報道，分析SS 合并淋巴瘤的情況，原發(fā)性SS 患者發(fā)病隱匿，病情進展緩慢，患者通常在確診SS 7.5～14.0年后才發(fā)展為惡性淋巴瘤[23]。大多數(shù)患者口干、眼干等SS 相關(guān)癥狀早于淋巴瘤出現(xiàn)，以淋巴瘤相關(guān)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀就診的SS 患者雖較為少見，但由于SS 起病隱匿、臨床表現(xiàn)較為多樣，部分患者以淋巴結(jié)腫大、進行性消瘦及反復(fù)發(fā)熱等為首發(fā)癥狀就診，這導(dǎo)致SS 極易被漏診[18,24]。自身免疫疾病的篩查與淋巴瘤的治療及預(yù)后息息相關(guān)，臨床醫(yī)師應(yīng)加強自身免疫疾病與淋巴瘤的相關(guān)認(rèn)識，避免漏診。對于自身免疫疾病相關(guān)淋巴瘤的治療也應(yīng)根據(jù)病情按照個體化治療原則，參考患者一般情況、相關(guān)疾病活動度、分期、分型制訂治療方案以獲得更好的療效及預(yù)后。