腹腔熱灌注化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對卵巢癌患者的治療效果

褚永姣，任婷婷

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科五病區(qū)，鄭州 450000

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和病死率，近年來，卵巢癌的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。卵巢癌早期癥狀不明顯，由于疾病進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期[2]。對于有手術(shù)指征的中晚期卵巢癌患者，可采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，切除較大的腫瘤組織，緩解臨床癥狀，延長生存時(shí)間，但術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般需要聯(lián)合化療進(jìn)行綜合治療[3]。常規(guī)腹腔灌注化療細(xì)胞膜通透性較差，化療藥物吸收效果不甚理想，同時(shí)存在較高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，腹腔熱灌注化療的抗腫瘤作用較強(qiáng)，在卵巢癌的治療中已取得顯著療效[4]。本研究探討腹腔熱灌注化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對卵巢癌患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1—10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[5]中卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌；③入院前未接受放化療；④無法行腫瘤根治術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②精神類藥物濫用史；③血小板異常減少；④嚴(yán)重感染。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入135 例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=67）和觀察組（n=68），兩組患者均予以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，對照組患者聯(lián)合常規(guī)腹腔灌注化療，觀察組患者聯(lián)合腹腔熱灌注化療，兩組患者均予以認(rèn)知-存在團(tuán)體干預(yù)。對照組患者年齡51～74 歲，平均（59.26±3.48）歲；臨床分期：Ⅲ期52 例，Ⅳ期15 例；病程6～56 個(gè)月，平均（26.48±3.15）個(gè)月；病理類型：漿液性癌33 例，黏液性癌30 例，透明細(xì)胞癌4 例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為19.23～25.44 kg/m2，平均（21.59±1.34）kg/m2。觀察組患者年齡50～74 歲，平均（59.23±3.52）歲；臨床分期：Ⅲ期53 例，Ⅳ期15 例；病程6～57 個(gè)月，平均（26.53±3.17）個(gè)月；病理類型：漿液性癌33 例，黏液性癌31 例，透明細(xì)胞癌4 例；BMI 為19.25～25.47 kg/m2，平均（21.62±1.36）kg/m2。兩組患者的年齡、臨床分期、病程、病理類型及BMI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均予以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：患者取仰臥位，全身麻醉，自劍突恥骨處做一切口進(jìn)入腹部，充分暴露原位病灶，行區(qū)域性壁層腹壁剝脫，切除腹部及腸道病變，盡最大可能行腫瘤細(xì)胞減滅，對難以切除的組織予以超聲吸引刀切除。

對照組患者采用常規(guī)腹腔灌注化療，放置常規(guī)腹腔引流管，術(shù)后第1 天紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，術(shù)后第2 天順鉑75 mg/m2與1000 ml 生理鹽水混合后腹腔灌注。3 周為1 個(gè)療程，共化療6 個(gè)療程。

觀察組患者采用腹腔熱灌注化療，手術(shù)結(jié)束前分別于盆底左右兩側(cè)分別放置1 根引流管，左右結(jié)腸旁溝分別放置1 根灌注管后固定，關(guān)腹。術(shù)后第1 天予以紫杉醇化療（用法用量同對照組），術(shù)后第2 天將順鉑（用量同對照組）與3000 ml 生理鹽水混合后預(yù)熱至43 ℃，經(jīng)灌注管滴注，完成后經(jīng)引流管放出液體?；熗瓿珊笥闷胶恹}水清洗腹腔。3周為1 個(gè)療程，共化療6 個(gè)療程。

兩組患者均予以認(rèn)知-存在團(tuán)體干預(yù)：向患者講解疾病相關(guān)知識及治療方案，使患者對自身健康狀況有初步認(rèn)知，減少患者恐慌感；通過與患者日常交流或患者家屬評價(jià)等方式掌握患者的認(rèn)知情況，幫助患者糾正錯誤認(rèn)知；告知患者常見的化療不良反應(yīng)，教導(dǎo)患者正確應(yīng)對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，鼓勵患者自主解決問題，維護(hù)患者自尊心；評估患者身體情況，為患者制訂科學(xué)且力所能及的鍛煉方案，鼓勵患者依據(jù)鍛煉方案進(jìn)行適當(dāng)活動，當(dāng)患者完成目標(biāo)后及時(shí)予以鼓勵；鼓勵病區(qū)患者多加交流，互相借鑒學(xué)習(xí)對抗疾病的方法和經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)邀請治療較為成功的患者分享自己的治療經(jīng)歷，幫助患者提高治療信心；出院后，對患者進(jìn)行為期1年的隨訪，幫助患者解決困難，告知患者定期來院復(fù)診。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解，腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進(jìn)展，腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)：比較兩組患者的術(shù)中出血量、術(shù)中腹腔積液量、術(shù)后住院時(shí)間、1年復(fù)發(fā)率及病死率。③血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平：分別于治療前和治療后1 個(gè)月抽取兩組患者靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平。④免疫功能指標(biāo)：分別于治療前和治療后1 個(gè)月抽取兩組患者靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為67.65%（46/68），高于對照組患者的47.76%（32/67），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.471，P=0.019）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)的比較

兩組患者的術(shù)中出血量和腹腔積液量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。觀察組患者術(shù)后住院時(shí)間短于對照組，1年復(fù)發(fā)率和病死率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)的比較

2.3 血清VEGF 水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1 個(gè)月，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF 水平的比較

2.4 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1個(gè)月，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

3 討論

研究顯示，卵巢癌早期癥狀不明顯，難以被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血等癥狀時(shí)才發(fā)現(xiàn)腫瘤，此時(shí)疾病已發(fā)展至晚期，錯過了最佳治療時(shí)機(jī)[7]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)能夠切除肉眼可見的病灶組織，縮小腫瘤體積，延長患者生存時(shí)間，是晚期卵巢癌常見的治療手段之一，而盆腹腔包塊固定、處于衰竭狀態(tài)的晚期卵巢癌患者不能進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[8-9]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)不能切除全部病灶，殘余的微小病灶導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。晚期卵巢癌存在腹膜擴(kuò)散，易產(chǎn)生大量惡性腹腔積液、盆腔積液，惡性腹腔積液的增多和腫瘤細(xì)胞的影響會嚴(yán)重降低患者免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的功能，需要聯(lián)合腹腔灌注化療輔助治療[10-11]。

順鉑、紫杉醇是常用的化療藥物，順鉑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，紫杉醇可抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，兩者均具有抗腫瘤作用，但化療藥物易產(chǎn)生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，影響治療效果[12-13]。腹腔熱灌注化療是一種新興的輔助化療方法，通過特殊手段將化療藥物升溫，主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對溫度具有不同的耐受度這一特性，實(shí)現(xiàn)精確控溫、控制循環(huán)速度，殺滅腫瘤細(xì)胞，且溫度升高可促進(jìn)藥物在組織間滲透，擴(kuò)大藥物與病灶組織的接觸面積，充分發(fā)揮藥物作用，從而提高治療效果[14-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率高于對照組，1年復(fù)發(fā)率和病死率均低于對照組，術(shù)后住院時(shí)間短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。提示腹腔熱灌注化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可提高卵巢癌患者的臨床療效，縮短住院時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率及病死率。分析原因在于，腫瘤細(xì)胞在40 ℃左右時(shí)可能出現(xiàn)代謝紊亂，蛋白質(zhì)合成受到抑制，腹腔熱灌注化療時(shí)控制溫度43 ℃維持30 min，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用；且腹腔熱灌注化療能夠破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性，改變腫瘤細(xì)胞膜通透性，增強(qiáng)局部化療藥物濃度，從而提高治療效果[17-19]。

VEGFA、VEGFB 能夠促進(jìn)血管持續(xù)生長，尤其是可為新生血管提供營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的存活、增殖提供條件；VEGFC 對血管生長的作用較弱，但能夠誘導(dǎo)淋巴管生成，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供條件；血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平變化可反映腫瘤細(xì)胞的活性及增殖轉(zhuǎn)移狀態(tài)[20]。晚期卵巢癌患者的免疫功能降低，T 淋巴細(xì)胞主要參與體內(nèi)的細(xì)胞免疫應(yīng)答過程。本研究結(jié)果顯示，治療后1 個(gè)月，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本組治療前，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于對照組，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。提示腹腔熱灌注化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可有效降低卵巢癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的免疫功能。分析原因在于，腹腔熱灌注化療過程中熱效應(yīng)與化療藥物發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，抑制腫瘤新生血管生成，同時(shí)還能夠減少腹腔內(nèi)液體和機(jī)體體液蛋白質(zhì)滲出，有利于改善患者的免疫功能[21-22]。晚期卵巢癌患者多存在焦慮、恐懼、抑郁等不良情緒，需要對患者進(jìn)行及時(shí)的心理干預(yù)，幫助患者建立正確的應(yīng)對方式。研究表明，認(rèn)知-存在團(tuán)體干預(yù)可改善患者的認(rèn)知狀態(tài)，使患者保持正確積極的態(tài)度應(yīng)對疾病與治療，減輕患者的恐懼感，提高患者的心理適應(yīng)能力，從而改善生活質(zhì)量[23]。

綜上所述，腹腔熱灌注化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可提高卵巢癌患者的臨床療效，縮短住院時(shí)間，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平、1年復(fù)發(fā)率及病死率，改善免疫功能。