• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤治療與HBV再激活的關(guān)系

    2023-07-05 02:57:12解有成王俊科趙寶銀張久聰于曉輝
    臨床肝膽病雜志 2023年6期
    關(guān)鍵詞:感染者臨床試驗(yàn)抗病毒

    陳 順, 解有成, 王俊科, 趙寶銀, 張久聰, 王 盼, 于曉輝

    1 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科, 蘭州 730050; 2 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科, 蘭州 730000

    近年來以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)為代表的免疫治療以其良好的安全性和令人鼓舞的客觀反應(yīng)性使腫瘤的治療發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變,為許多晚期癌癥患者治療提供了新的機(jī)遇,同時(shí)也被批準(zhǔn)成為了多種癌癥標(biāo)準(zhǔn)化治療的一線或二線用藥[1]。此外,基于不斷更新的腫瘤免疫治療指南,ICI的適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大,越來越多的癌癥患者將接觸到這類藥物[2]。HBV感染是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要健康問題,現(xiàn)有治療方法無法根除它[3]。盡管在免疫功能正常的成年人中,只有不到5%的人發(fā)展為持續(xù)性感染即慢性乙型肝炎(CHB),但大多數(shù)在嬰兒期或兒童早期獲得的感染會(huì)變成CHB[4]。然而在大多數(shù)免疫療法的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中,由于對(duì)ICI的療效、毒性和病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂,既往存在慢性HBV感染的癌癥患者通常被排除在外。缺乏關(guān)于在慢性病毒感染的癌癥患者中使用ICI治療的前瞻性、大規(guī)模數(shù)據(jù),使得ICI在這類特殊人群中的臨床應(yīng)用缺少高級(jí)別臨床證據(jù)支持,限制了基于證據(jù)的治療決策。因此,本文總結(jié)了目前關(guān)于ICI治療期間HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有臨床試驗(yàn)及其可能存在機(jī)制,并提出了針對(duì)性預(yù)防和治療策略,以期為此類特殊群體的臨床治療提供參考。

    1 HBV再激活的定義及危險(xiǎn)因素

    HBV再激活(hepatitis B virus reactivation,HBVr)是指處于CHB非活動(dòng)期患者或既往HBV感染者活動(dòng)性肝炎的復(fù)發(fā)。不同指南對(duì)HBVr定義有所不同,但一般原則相似(表1)。導(dǎo)致HBVr風(fēng)險(xiǎn)因素眾多,其大致可分為三種類型:宿主相關(guān)因素、病毒相關(guān)因素和藥物相關(guān)因素[5]。

    表1 不同指南對(duì)HBVr的定義Table 1 Definitions of HBV reactivation in different guidelines

    宿主因素:在以往的研究[6]中,年齡較大和男性被認(rèn)為是HBVr的危險(xiǎn)因素。此外,有研究[7-8]顯示,既往存在基礎(chǔ)疾病和需要免疫抑制治療的患者也是HBVr的一個(gè)重要因素。綜上,宿主免疫力低下是HBVr的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。病毒學(xué)因素:無論HBsAg陽性或HBV DNA狀態(tài)如何,HBV感染都會(huì)在肝細(xì)胞中引起共價(jià)封閉的環(huán)狀DNA(cccDNA),cccDNA在受感染的細(xì)胞中非常穩(wěn)定,可以在潛伏狀態(tài)下持續(xù)存在,這是HBVr的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[9]。Asai等[10]發(fā)現(xiàn),HBsAg陽性、HBeAg陽性和免疫抑制治療前高HBV DNA水平也是HBVr的危險(xiǎn)因素。此外,HBsAg的突變也可能是HBVr的一個(gè)新問題。藥物因素:不同的免疫抑制藥物在HBVr中具有不同的風(fēng)險(xiǎn)特征。最近的大規(guī)模前瞻性研究[11]報(bào)道了惡性淋巴瘤的利妥昔單抗方案治療下HBV感染已經(jīng)恢復(fù)的患者中HBVr的發(fā)生。此外,2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)報(bào)道了腫瘤藥物如蒽環(huán)類藥物、長(zhǎng)春花堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和依維莫司等與高HBVr發(fā)生率有關(guān),并建議在任何系統(tǒng)性抗癌治療開始前進(jìn)行HBV篩查和啟動(dòng)適當(dāng)?shù)目共《绢A(yù)防[12]。2021年亞太肝病APASL指南根據(jù)宿主因素、病毒學(xué)因素及免疫抑制劑藥物種類、劑量因素,將HBVr風(fēng)險(xiǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)(HBVr率>10%)、中風(fēng)險(xiǎn)(HBVr率1%~10%)和低風(fēng)險(xiǎn)(HBVr率<1%)[13]。然而,區(qū)別于化療和傳統(tǒng)免疫抑制劑誘發(fā)的HBVr,ICI導(dǎo)致的HBVr的具體機(jī)制尚不明確,因此,隨著更多以細(xì)胞程序性死亡受體 1及其配體( programmed cell death protein 1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)抑制劑為代表的ICI新藥進(jìn)入臨床領(lǐng)域,它們對(duì)HBV合并癌癥患者的影響需要進(jìn)行更深入探究。

    2 ICI在HBVr中的雙重作用

    ICI治療已成為HBV感染者的一把雙刃劍——它既可導(dǎo)致肝臟不良事件或HBVr,也可使得HBV感染者功能性治愈。最近研究[14]表明,在ICI治療中,不平衡的免疫系統(tǒng)和通過檢查點(diǎn)抑制釋放T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能會(huì)導(dǎo)致HBV或其他預(yù)先存在的慢性感染(如HCV、結(jié)核病)的重新激活。此外,越來越多的證據(jù)表明,慢性HBV感染與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)密切相關(guān),表明了病毒對(duì)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)的調(diào)解作用[15]。目前,少數(shù)病例報(bào)告表明,在免疫治療期間,CHB患者甚至是HBV感染已治愈的患者都可能發(fā)生HBVr,但具體機(jī)制尚不清楚[16]。研究[17]顯示, PD-1/PD-L1軸是維持免疫平衡的一個(gè)重要途徑,除了參與癌癥免疫逃逸外,在HBV感染過程中也起作用。HBV感染是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,反映了HBV復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)之間的互動(dòng)[18]。一方面,HBV通過激發(fā)CD8+T淋巴細(xì)胞過度表達(dá)負(fù)性共刺激分子(如PD-1、CTLA4、LAG-3等),誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞衰竭以逃避免疫破壞,阻斷這些共刺激途徑已顯示出病毒負(fù)荷的顯著降低[19]。因此,ICI治療可通過阻斷PD-1/PD-L1的接合可以部分恢復(fù)其抗病毒功能[20]。另一方面,慢性HBV感染者的特點(diǎn)是疲憊的T淋巴細(xì)胞群,在慢性HBV感染期間,其病毒特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)較弱,阻礙了病毒的清除和肝炎的恢復(fù)[21]。此外,PD-1作為一種重要的免疫抑制介質(zhì),阻斷PD-1/PD-L1軸可能會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞和以前潛伏的病毒釋放到循環(huán)中。當(dāng)ICI被用于HBsAg陽性腫瘤患者而不使用核苷酸類似物(NAs)時(shí),可發(fā)生HBVr和肝功能障礙,而使用NAs能抑制該過程的發(fā)生(圖1)。Kumagai等[22]研究也證實(shí)了效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞之間的PD-1表達(dá)平衡在PD-1阻斷療法臨床療效中的預(yù)示作用。此外,當(dāng)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞上PD-1表達(dá)量高于CD8+T淋巴細(xì)胞上的PD-1表達(dá)量時(shí),抗腫瘤效果會(huì)因由此產(chǎn)生的免疫耐受而減弱。因此,有學(xué)者[23]建議對(duì)于CHB合并腫瘤患者,在使用ICI抗腫瘤治療前預(yù)先使用NAs來防止HBVr。當(dāng)前,仍然需要更多的基礎(chǔ)研究來揭示ICI治療導(dǎo)致的HBVr的潛在機(jī)制。

    圖1 NAs抑制ICI所致的HBVr示意圖Figure 1 Diagram of NAs inhibit HBVr caused by ICI

    3 ICI治療期間HBVr的臨床研究

    對(duì)于HBsAg陽性并接受化療藥物的癌癥患者來說,需要進(jìn)行抗病毒預(yù)防和密切監(jiān)測(cè)HBVr的共識(shí)已經(jīng)確立,但I(xiàn)CI在這類群體中的安全性研究甚少[25]。在CheckMate 040研究[24]中,15例HBV感染的肝細(xì)胞癌患者接受了納武單抗治療,未出現(xiàn)HBVr,但這些患者在治療前被要求接受有效的抗病毒治療,并且在篩查時(shí)病毒載量低于100 IU/mL。在KEYNOTE-224研究[25]中,22例HBV合并晚期肝細(xì)胞癌患者接受了派姆單抗治療,沒有報(bào)道HBVr,但這些患者在接受ICI治療前也被要求抗病毒治療使病毒載量低于100 IU/mL。盡管以上臨床試驗(yàn)并未報(bào)告在治療中HBVr,但在納入的人群中,患者在接受首劑ICI治療前都被要求接受NAs治療,且病毒載量<100 IU/mL。然而,現(xiàn)實(shí)生活中,ICI治療的患者群體比臨床試驗(yàn)中更復(fù)雜,這就提出了一個(gè)問題,即在ICI治療前保持低病毒載量的必要性。Zhang等[16]在114例HBsAg陽性、接受抗PD-1/PD-L1抗體治療癌癥的患者隊(duì)列研究中評(píng)估HBVr,有6例(5.3%)患者在ICI開始后發(fā)生HBVr,中位發(fā)病時(shí)間為18周(范圍為3~35周),缺乏抗病毒預(yù)防措施可能是HBVr的唯一重要風(fēng)險(xiǎn)因素。最近,Pu等[26]在關(guān)于ICI在晚期癌癥合并既往HBV和/或HCV感染者中使用情況進(jìn)行系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧分析,共納入了186例患者,在89例CHB患者中,有67例未同時(shí)接受抗病毒治療,除了2例(2.8%)患者出現(xiàn)HBV載量升高,7例(10.4%)患者出現(xiàn)降低,大多數(shù)患者在治療期間沒有出現(xiàn)HBV載量變化。目前已完成的關(guān)鍵性的臨床研究評(píng)估免疫治療與HBVr發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)見附錄A。上述已發(fā)表的HBV合并惡性腫瘤患者ICI治療的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)表明,在此類患者中ICI治療總體上是安全有效的,HBV感染不應(yīng)成為ICI治療的禁忌證。此外,鑒于少部分慢性HBV感染者存在一定的再激活的風(fēng)險(xiǎn),因此有必要在ICI治療前進(jìn)行HBsAg和抗-HBc的普遍篩查。對(duì)于血清HBsAg陽性的患者,無論基線HBV DNA水平如何,都建議開始預(yù)防性抗病毒治療,而對(duì)于已治愈的HBV感染者,建議仔細(xì)監(jiān)測(cè)血清ALT和HBV DNA[27]。然而,對(duì)于檢測(cè)結(jié)果為陽性的患者,目前還不清楚預(yù)防性治療應(yīng)該持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間,考慮到ICI的持久效果超過其用藥期,以及HBVr多發(fā)生于治療晚期,因此,抗病毒治療應(yīng)在最后一劑ICI后至少持續(xù)6個(gè)月,即使在HBV DNA陰性后也不能停止[28]。在HBVr發(fā)生后開始抗HBV治療已被證明不如預(yù)防或預(yù)防性治療有效,因此,所有CHB患者應(yīng)考慮進(jìn)行初級(jí)預(yù)防。但是,目前仍缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)用于該類特殊患者ICI治療的臨床指導(dǎo),而正在進(jìn)行的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)可能會(huì)進(jìn)一步回答這個(gè)問題(表2)。

    表2 正在進(jìn)行的ICI抗癌癥患者中HBVr的臨床試驗(yàn)Table 2 Ongoing clinical trial of ICI against HBV reactivation in cancer patients

    附錄A見二維碼

    4 總結(jié)與展望

    目前,來自病例報(bào)告、回顧性隊(duì)列研究等小型的臨床試驗(yàn)有限數(shù)據(jù)初步證實(shí)了ICI在HBV感染的惡性腫瘤患者中的安全性。然而,對(duì)這一特殊亞群的整體腫瘤管理仍有許多擔(dān)憂,ICI應(yīng)用于這類特殊人群中還存在著一些臨床問題需要前瞻性解決。首先,既往研究的局限性,缺乏高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù),需要進(jìn)一步大樣本的研究以驗(yàn)證結(jié)果。其次,當(dāng)前HBV感染者ICI治療安全性研究主要包括有限類型的惡性腫瘤患者,如黑色素瘤、肺癌和肝細(xì)胞癌,或者只關(guān)注ICI治療,而隨著ICI越來越多地適用于多種惡性腫瘤,并傾向于與細(xì)胞毒性藥物或分子靶向藥物同時(shí)使用,在這些中的安全性還有待進(jìn)一步論證。此外,基于腫瘤異質(zhì)性,不同腫瘤患者接受ICI治療發(fā)生HBVr的機(jī)制是否可主要?dú)w因于PD-1/PD-L1軸的作用還有待進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)前,關(guān)于ICI引起HBVr的特點(diǎn)、頻率和時(shí)間尚不明確,最佳抗HBV治療時(shí)機(jī)和療程等也不確定,這些都需要進(jìn)一步去研究解決。盡管既往研究表明,缺乏預(yù)防性抗病毒治療是HBVr的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素,但其機(jī)制仍不清楚。最后,HBV感染如何影響癌癥患者的全身免疫反應(yīng)和ICI的作用也應(yīng)進(jìn)一步研究??紤]到以上的局限性,需要進(jìn)一步前瞻性、大樣本的臨床試驗(yàn)以確定ICI所致HBVr的風(fēng)險(xiǎn)因素,并優(yōu)化接受ICI治療的癌癥患者HBVr的預(yù)防和管理,以促進(jìn)ICI在更廣泛的患者群體中更安全、有效的使用。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:陳順負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),撰寫論文;解有成、趙寶銀、王俊科參與收集數(shù)據(jù);于曉輝、張久聰、王盼負(fù)責(zé)修改文章并最后定稿。

    猜你喜歡
    感染者臨床試驗(yàn)抗病毒
    重視肝功能正常的慢性HBV感染者
    肝博士(2024年1期)2024-03-12 08:38:08
    知信行模式在HIV感染者健康教育中的應(yīng)用
    慢性乙型肝炎抗病毒治療是關(guān)鍵
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:52
    抗病毒治療可有效降低HCC的發(fā)生及改善患者預(yù)后
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:14
    抗病毒藥今天忘吃了,明天要多吃一片嗎?
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:26
    抗疫中第一個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說說化濕敗毒方
    對(duì)抗病毒之歌
    HIV感染者48例內(nèi)鏡檢查特征分析
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
    Droxidopa用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果
    性色av乱码一区二区三区2| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲激情在线av| 18禁美女被吸乳视频| 三级毛片av免费| 制服人妻中文乱码| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲精品粉嫩美女一区| 在线观看午夜福利视频| 午夜成年电影在线免费观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久久久久国产a免费观看| 两性夫妻黄色片| 正在播放国产对白刺激| 亚洲最大成人中文| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 日韩三级视频一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 午夜久久久久精精品| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费少妇av软件| 亚洲九九香蕉| 国产区一区二久久| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 黄片大片在线免费观看| 天堂影院成人在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 精品国产乱码久久久久久男人| 露出奶头的视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产一区二区三区综合在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 天堂动漫精品| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 青草久久国产| 嫁个100分男人电影在线观看| 久9热在线精品视频| 很黄的视频免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 国产99白浆流出| 亚洲第一青青草原| 久久精品成人免费网站| 伦理电影免费视频| 女同久久另类99精品国产91| 男女下面进入的视频免费午夜 | 99riav亚洲国产免费| 多毛熟女@视频| 国产乱人伦免费视频| 一a级毛片在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美成人免费av一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 18禁美女被吸乳视频| 99久久综合精品五月天人人| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 大型av网站在线播放| 精品日产1卡2卡| 亚洲一区中文字幕在线| 日本 av在线| 人成视频在线观看免费观看| svipshipincom国产片| 久热爱精品视频在线9| 国产av一区二区精品久久| 夜夜爽天天搞| 日本在线视频免费播放| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品,欧美在线| 大香蕉久久成人网| 黄色a级毛片大全视频| 妹子高潮喷水视频| 日韩三级视频一区二区三区| 热99re8久久精品国产| 亚洲精品av麻豆狂野| 纯流量卡能插随身wifi吗| 美女高潮到喷水免费观看| 国产国语露脸激情在线看| 看片在线看免费视频| 91字幕亚洲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产麻豆69| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 香蕉丝袜av| 精品久久蜜臀av无| 成年版毛片免费区| 国产精品久久久久久精品电影 | 久久国产精品人妻蜜桃| 一进一出抽搐动态| 正在播放国产对白刺激| 老汉色∧v一级毛片| 久久精品影院6| 国产成人av教育| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲七黄色美女视频| 女人被狂操c到高潮| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 免费在线观看日本一区| 午夜精品国产一区二区电影| 黑丝袜美女国产一区| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 十八禁人妻一区二区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 精品电影一区二区在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲中文字幕日韩| 国产三级黄色录像| 性欧美人与动物交配| 9热在线视频观看99| 黄色女人牲交| 久久九九热精品免费| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲少妇的诱惑av| 狠狠狠狠99中文字幕| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品免费视频内射| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本一区二区免费在线视频| 成人永久免费在线观看视频| 国产免费av片在线观看野外av| 黄片大片在线免费观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 高潮久久久久久久久久久不卡| 不卡一级毛片| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久人妻av系列| 国产成人欧美| 黑丝袜美女国产一区| 中出人妻视频一区二区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲熟妇熟女久久| 首页视频小说图片口味搜索| 又紧又爽又黄一区二区| 国产午夜精品久久久久久| 精品一区二区三区四区五区乱码| 激情在线观看视频在线高清| 在线免费观看的www视频| 国产麻豆成人av免费视频| 香蕉久久夜色| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 一本久久中文字幕| 成人精品一区二区免费| avwww免费| 91国产中文字幕| 99国产精品99久久久久| 美女免费视频网站| 久久性视频一级片| 久久精品国产综合久久久| 亚洲国产精品999在线| 制服丝袜大香蕉在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 母亲3免费完整高清在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 久久热在线av| 999久久久精品免费观看国产| 国产私拍福利视频在线观看| 一进一出抽搐动态| 成年版毛片免费区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 老司机福利观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产成人av激情在线播放| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 免费看十八禁软件| 色av中文字幕| 午夜激情av网站| 一二三四社区在线视频社区8| e午夜精品久久久久久久| 久热爱精品视频在线9| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 老司机午夜福利在线观看视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲精品国产一区二区精华液| 老汉色∧v一级毛片| 叶爱在线成人免费视频播放| 最近最新中文字幕大全电影3 | 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美成狂野欧美在线观看| 美国免费a级毛片| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品久久久精品久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩视频一区二区在线观看| 成人18禁在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲精华国产精华精| 男男h啪啪无遮挡| 国产高清激情床上av| 久久香蕉激情| 亚洲一区中文字幕在线| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲国产精品久久男人天堂| 男人舔女人的私密视频| 午夜福利在线观看吧| 麻豆一二三区av精品| 两个人免费观看高清视频| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品99久久99久久久不卡| 色综合站精品国产| 国产av一区在线观看免费| 好男人电影高清在线观看| 国产精品 国内视频| 中文字幕高清在线视频| 国产一卡二卡三卡精品| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 香蕉丝袜av| 国产极品粉嫩免费观看在线| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲熟妇熟女久久| 黄色丝袜av网址大全| 日韩欧美国产一区二区入口| 高清毛片免费观看视频网站| 国产免费男女视频| 亚洲精品美女久久av网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日本五十路高清| www.www免费av| 美国免费a级毛片| 91精品三级在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 999精品在线视频| cao死你这个sao货| 午夜日韩欧美国产| 岛国视频午夜一区免费看| 大码成人一级视频| 91字幕亚洲| 亚洲人成电影观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲熟妇熟女久久| 日韩欧美国产在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 麻豆国产av国片精品| 亚洲一区中文字幕在线| 极品教师在线免费播放| 可以在线观看毛片的网站| 在线永久观看黄色视频| www国产在线视频色| 12—13女人毛片做爰片一| 久久精品国产亚洲av高清一级| 免费观看精品视频网站| 一区二区日韩欧美中文字幕| av片东京热男人的天堂| 免费在线观看影片大全网站| 日本 欧美在线| 精品卡一卡二卡四卡免费| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本在线视频免费播放| 亚洲第一av免费看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久久久久免费高清国产稀缺| 两个人视频免费观看高清| 看片在线看免费视频| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜成年电影在线免费观看| 美女大奶头视频| 在线观看免费午夜福利视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 两个人视频免费观看高清| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲国产精品999在线| 一进一出抽搐动态| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 淫秽高清视频在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址 | 看免费av毛片| 久久精品国产清高在天天线| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲精品在线观看二区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 午夜成年电影在线免费观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品久久蜜臀av无| 久久人人精品亚洲av| 久久香蕉激情| 国产午夜福利久久久久久| 电影成人av| 亚洲最大成人中文| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久久久久中文| 一二三四社区在线视频社区8| 天堂影院成人在线观看| 两个人免费观看高清视频| 欧美一级毛片孕妇| 91成人精品电影| 99久久国产精品久久久| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 久久久久亚洲av毛片大全| 午夜福利在线观看吧| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产又色又爽无遮挡免费看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲国产精品久久男人天堂| 一区二区三区高清视频在线| 日本免费a在线| 正在播放国产对白刺激| 好男人电影高清在线观看| 亚洲av熟女| 国产精品电影一区二区三区| 91成人精品电影| 高清毛片免费观看视频网站| 色综合婷婷激情| 精品一品国产午夜福利视频| 99香蕉大伊视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲av美国av| 免费不卡黄色视频| 一二三四在线观看免费中文在| 久久久久久大精品| 日本在线视频免费播放| 日韩欧美国产一区二区入口| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 久久亚洲真实| 欧美日韩精品网址| 亚洲国产欧美一区二区综合| 99国产精品一区二区三区| 黑丝袜美女国产一区| 在线国产一区二区在线| 精品久久久久久久毛片微露脸| 91精品国产国语对白视频| 欧美日本中文国产一区发布| 一级毛片精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 在线国产一区二区在线| 天天添夜夜摸| 国产亚洲精品一区二区www| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品国产国语对白av| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产精品乱码一区二三区的特点 | 亚洲熟女毛片儿| 中国美女看黄片| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 中文字幕高清在线视频| 天天添夜夜摸| 搞女人的毛片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一本大道久久a久久精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲av成人一区二区三| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日韩国内少妇激情av| 久久人妻熟女aⅴ| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲国产精品合色在线| a级毛片在线看网站| 一二三四在线观看免费中文在| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲三区欧美一区| 久久香蕉激情| 乱人伦中国视频| 国产麻豆69| 精品人妻1区二区| 亚洲免费av在线视频| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲免费av在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜福利成人在线免费观看| 在线永久观看黄色视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 黄色毛片三级朝国网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 欧美乱色亚洲激情| 狠狠狠狠99中文字幕| 美女国产高潮福利片在线看| 1024视频免费在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 男人操女人黄网站| 91字幕亚洲| 老司机午夜十八禁免费视频| 一级a爱片免费观看的视频| 大码成人一级视频| 在线永久观看黄色视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲精品美女久久av网站| 中文字幕av电影在线播放| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲精品国产区一区二| 国产麻豆成人av免费视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久久久国产成人精品二区| 国产在线观看jvid| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲成人国产一区在线观看| 窝窝影院91人妻| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日韩欧美国产一区二区入口| 国产亚洲欧美98| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成人18禁在线播放| 久久精品影院6| 中文字幕高清在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 99在线视频只有这里精品首页| 午夜精品国产一区二区电影| 久久九九热精品免费| 一进一出抽搐gif免费好疼| 人人妻人人澡人人看| 亚洲美女黄片视频| 欧美中文综合在线视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99国产精品99久久久久| 亚洲av第一区精品v没综合| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 波多野结衣av一区二区av| 长腿黑丝高跟| 淫秽高清视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产亚洲精品久久久久5区| 天堂影院成人在线观看| av视频免费观看在线观看| 成人国语在线视频| 免费看a级黄色片| 日韩有码中文字幕| 久久国产精品影院| 亚洲av第一区精品v没综合| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲中文av在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲,欧美精品.| 在线av久久热| 很黄的视频免费| 久久狼人影院| 免费在线观看黄色视频的| 久久香蕉精品热| 免费人成视频x8x8入口观看| 99国产精品一区二区三区| 一区福利在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 看片在线看免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产成人精品在线电影| 好男人在线观看高清免费视频 | av中文乱码字幕在线| 淫秽高清视频在线观看| aaaaa片日本免费| 欧美精品啪啪一区二区三区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 1024香蕉在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 黄片播放在线免费| 国产午夜福利久久久久久| 成在线人永久免费视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人av一区二区三区在线看| av在线播放免费不卡| 一级片免费观看大全| 久久国产亚洲av麻豆专区| 美女午夜性视频免费| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲,欧美精品.| 中出人妻视频一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 人人妻人人澡人人看| 成年版毛片免费区| 淫秽高清视频在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 91国产中文字幕| 日韩国内少妇激情av| 久久久久久国产a免费观看| 午夜成年电影在线免费观看| 国产男靠女视频免费网站| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 免费观看精品视频网站| 深夜精品福利| 女人被狂操c到高潮| 日韩免费av在线播放| 国产成人影院久久av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久久大精品| 9色porny在线观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产av又大| netflix在线观看网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 嫩草影视91久久| 91国产中文字幕| 激情在线观看视频在线高清| 国产亚洲欧美在线一区二区| 高清在线国产一区| 精品国产一区二区三区四区第35| 操出白浆在线播放| 亚洲电影在线观看av| 国产精品av久久久久免费| 午夜久久久久精精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 麻豆国产av国片精品| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 桃红色精品国产亚洲av| 国语自产精品视频在线第100页| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 婷婷精品国产亚洲av在线| 午夜老司机福利片| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久久久国内视频| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲视频免费观看视频| 精品久久久久久成人av| 亚洲自拍偷在线| 免费搜索国产男女视频| 窝窝影院91人妻| 国产欧美日韩一区二区三| 日本vs欧美在线观看视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 一级片免费观看大全| 又黄又粗又硬又大视频| 99热只有精品国产| 国产人伦9x9x在线观看| 国产高清激情床上av| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩免费av在线播放| 国产精华一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品av久久久久免费| 成人精品一区二区免费| 深夜精品福利| 久久青草综合色| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 丁香欧美五月| 午夜老司机福利片| 欧美日本亚洲视频在线播放| 女警被强在线播放| 免费看a级黄色片| 很黄的视频免费| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美乱妇无乱码| 麻豆成人av在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一级毛片高清免费大全| 久久久水蜜桃国产精品网| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 成人18禁在线播放| 他把我摸到了高潮在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲全国av大片| 久久性视频一级片| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 久久久久久人人人人人| 亚洲五月婷婷丁香| 在线观看66精品国产| а√天堂www在线а√下载| 91精品国产国语对白视频| 一二三四社区在线视频社区8| www.熟女人妻精品国产| 午夜福利欧美成人| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲自拍偷在线| 狂野欧美激情性xxxx| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 色播亚洲综合网| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产精品精品国产色婷婷| 丝袜美足系列| 淫秽高清视频在线观看| 一本综合久久免费| 大型av网站在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲全国av大片|