105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者臨床特征分析

陳茜楠,徐 琰,劉曉昌,梅 俏,張衛(wèi)平,許建明

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是在藥物應(yīng)用過程中由藥物或其代謝物引起的肝臟疾病。一項(xiàng)關(guān)于中國DILI的多中心研究[1]顯示,中國發(fā)病率高于西方國家。法國一項(xiàng)針對社會中DILI發(fā)病率的研究[2]顯示,47%的病例為膽汁淤積型或混合型,并且膽汁淤積型在老年人中比肝細(xì)胞型更為常見。大多數(shù)藥物性膽汁淤積型肝損傷病例是輕微的,肝損害會隨著致病藥物的停止而逆轉(zhuǎn),但約10% 的藥物性膽汁淤積型肝損傷黃疸患者會出現(xiàn)肝功能衰竭,并且在少數(shù)情況下,可進(jìn)展為膽管消失綜合征和硬化性膽管炎[3]。由于缺乏特異性生物標(biāo)志物,診斷較困難,該研究收集住院患者中診斷為藥物性膽汁淤積型肝損傷的病例,記錄其臨床數(shù)據(jù),總結(jié)其臨床特征、常見致病藥物及預(yù)后相關(guān)因素,為藥物性膽汁淤積型肝損傷的防治提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料采用雙向性隊(duì)列研究收集2017年4月—2022年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的診斷為DILI,且堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)≥2倍正常值上限(upper limit of normal,ULN),R≤2以及Roussel Uclaf因果關(guān)系評估模型(Roussel Uclaf assessment method,RUCAM)評分≥6分的患者,排除對乙酰氨基酚或職業(yè)性接觸毒素致病患者,R=[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)/ULN]/(ALP/ULN)。該研究獲得了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:PJ2022-10-25)。

1.2 研究內(nèi)容收集患者的臨床數(shù)據(jù),包括:年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、住院時(shí)間、吸煙史、飲酒史、過敏史、基礎(chǔ)疾病、用藥史、臨床癥狀、血常規(guī)、凝血酶原活動度、肝功能指標(biāo)初始值及高峰值、病毒標(biāo)志物、自身抗體、磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)結(jié)果、治療藥物、轉(zhuǎn)歸。病理分型依據(jù)Wang et al[4]提出的關(guān)于膽汁淤積型DILI的最新病理分型標(biāo)準(zhǔn),分為單純性淤膽、淤膽型肝炎、混合型肝炎。

1.3 嚴(yán)重程度分級參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)行臨床病情程度分級:1級(輕度肝損傷) :血清ALT和(或)ALP可恢復(fù)性升高,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)<2.5 ULN(2.5 mg/dl或 42.8 μmol/L),且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)<1.5,可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級(中度肝損傷) :血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥2.5 ULN,或雖無TBIL 升高但 INR≥1.5,上述癥狀可有加重。3級(重度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥5 ULN(5.0 mg/dl 或 85.5 μmol/L),伴或不伴 INR≥1.5,患者癥狀進(jìn)一步加重,需要住院治療,或住院時(shí)間延長。4級(急性肝衰竭):血清ALT和(或)ALP水平升高,TBIL≥10 ULN(10.0 mg/dl或171.0 μmol/L) 或每日上升≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L),INR≥2.0,可同時(shí)出現(xiàn)腹水、肝性腦病或與DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植才能生存。

1.4 轉(zhuǎn)歸隨訪6個(gè)月左右,根據(jù)患者臨床癥狀、體征及肝生化指標(biāo)恢復(fù)情況,患者轉(zhuǎn)歸分為以下4類:① 治愈:患者臨床癥狀、體征均消失或有明顯的改善,且ALT、AST、ALP、TBIL、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)等肝臟生化指標(biāo)下降到正常范圍;② 好轉(zhuǎn):患者臨床癥狀好轉(zhuǎn),各異常生化指標(biāo)較高峰值下降50%以上;③ 未愈:臨床表現(xiàn)無好轉(zhuǎn),肝臟生化指標(biāo)下降不明顯,或者病情加重(進(jìn)展為肝衰竭或接受肝移植);④ 死亡:治療期間內(nèi)死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者,其中男性57例(54.3%),女性48例 (45.7%); 年齡5～85歲,中位年齡55.0(48.0,68.0)歲。比例最高的是≥60歲的患者,共47例(44.8%)。有飲酒史者20例 (19.0%)、吸煙史者20例(19.0%)、過敏史者5例(4.8%)。用藥時(shí)間為 1～150 d,中位時(shí)間為10.0(3.0,30.0) d;潛伏期為2～180 d,中位時(shí)間為21.0(10.0,30.0)d;住院時(shí)間為1～60 d,中位時(shí)間為18.0(10.0,28.0) d。

2.2 臨床癥狀藥物性肝損傷無特異性癥狀。本研究13例(12.4%) 患者僅有肝功能異常而無自覺癥狀。其余92例患者存在一種或多種臨床癥狀,包括黃疸、納差、乏力、腹痛腹脹、瘙癢、發(fā)熱、惡心嘔吐、皮疹等。

2.3 基礎(chǔ)疾病在105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中,合并基礎(chǔ)疾病者為99例(94.3%),多數(shù)病例合并2種以上基礎(chǔ)疾病,包括高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、慢性氣管炎或肺氣腫、慢性胃炎、高脂血癥、腦血管病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎功能不全、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、心功能不全等。其中有12例(11.4%)患者原先存在基礎(chǔ)肝病,包括1例同時(shí)合并非酒精性脂肪性肝病及慢性戊型肝炎、6例非酒精性脂肪性肝病、4例慢性乙型病毒性肝炎、1例慢性戊型肝炎,均處于非活動期,單因素差異性分析結(jié)果提示兩組不同預(yù)后之間潛在基礎(chǔ)肝病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.808)。

2.4 引起DILI的藥物種類本組病例所涉及的肝損傷藥物分為14大類,包括近80余種藥物,其中30例患者存在1種以上的伴隨藥物。主要致病藥物包括中藥、抗腫瘤藥、抗生素、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗?jié)兯?、抗甲狀腺素藥、免疫抑制劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、降脂藥、激素、降糖藥等。排名前3位的分別為:中藥36例(34.3%)、抗腫瘤藥物24例(22.9%)、抗生素11例(10.5%)。中藥包括中成藥及中草藥,其中26例患者為不正規(guī)服藥:包括自行服用含有土三七及何首烏等成分的中藥,或自行購買成分不明的偏方,其用藥目的多為活血化瘀、治療腰背疼痛,脫發(fā),皮疹等。除抗腫瘤藥物外,大多數(shù)藥物以口服給藥為主。其中RUCAM評分6～8分者88例(88.6%),評分>8分者12例(11.4%)。

2.5 影像學(xué)檢查結(jié)果105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中有49例行MRCP者,其余患者均行B型超聲或腹部CT檢查。其中7例(14.3%)患者影像學(xué)上存在硬化性膽管炎樣改變。其中4例患者為肝外狹窄,2例患者肝內(nèi)外膽管均有狹窄,1例患者為肝門部膽管狹窄。研究結(jié)果表明,藥物可以導(dǎo)致在影像學(xué)上可見的膽管改變。因此在診斷硬化性膽管炎的患者中,需加以鑒別藥物性膽管損傷所致。

2.6 病理結(jié)果105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中有16例行肝穿刺病理檢查,其中12例(75%)為淤膽型肝炎,2例(12.5%)為混合型肝炎,2例(12.5%)呈單純性淤膽。其中7例(43.75%)存在小葉間膽管損傷,其小葉間膽管損傷表現(xiàn)呈現(xiàn)類似于原發(fā)性膽汁性膽管炎1期的病理改變,結(jié)合用藥史、病史、自免肝抗體檢查結(jié)果等加以鑒別。

2.7 嚴(yán)重程度分級情況在105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者中,肝損傷程度為1級者有27例(25.7%);2級者有17例(16.2%);3級者25例(23.8%);32例(30.5%)嚴(yán)重程度為4級者發(fā)生肝衰竭,其中10例(31.3%)患者治愈、20例(62.5%)患者好轉(zhuǎn)、2例(6.3%)患者未愈;嚴(yán)重程度為5級者有4例(3.8%),其中包括1例使用抗結(jié)核藥患者,1例因皮膚病使用雷公藤治療的患者,1例因肺惡性腫瘤使用阿美替尼患者以及1例因胃部不適使用中藥的患者。

2.8 轉(zhuǎn)歸105例患者中治愈53例(50.5%),好轉(zhuǎn)41例(39.0%),未愈7例(6.7%),死亡4例(3.8%),總有效率為89.5%。對有可能影響預(yù)后的相關(guān)因素行差異性分析結(jié)果顯示:RUCAM評分,R值、血紅蛋白計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、初始ALT以及住院時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05(表1)。納入P<0.2的相關(guān)變量行二元Logistic逐步回歸分析示:RUCAM評分低、血紅蛋白水平低、住院時(shí)間短以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 膽汁淤積型藥物性肝病相關(guān)預(yù)后影響因素差異性分析

表2 膽汁淤積型藥物性肝病預(yù)后的多因素回歸分析

3 討論

由于鑒別診斷較多,臨床表現(xiàn)變異大以及缺乏特異性血清學(xué)生物標(biāo)志物,藥物性膽汁淤積型肝損傷的診斷極具挑戰(zhàn)。其包含一系列臨床表現(xiàn)如:輕度膽汁淤積、膽汁淤積性肝炎、膽管消失綜合征及繼發(fā)性硬化性膽管炎[6-7],臨床癥狀缺乏特異性。目前研究[8]表明高齡(年齡>60歲)、遺傳決定因素和相關(guān)藥物特性是藥物性膽汁淤積型肝損傷發(fā)病的危險(xiǎn)因素,該研究患者年齡比例最高的是≥60歲的患者,與既往研究一致。藥物性膽汁淤積型肝損傷的病死率可高達(dá)10%,因此應(yīng)及時(shí)識別和治療[9]。國內(nèi)研究[10-11]表明,中藥和抗結(jié)核藥物是中國導(dǎo)致DILI的主要藥物類別,其次是抗腫瘤藥物及免疫調(diào)節(jié)劑,該研究位居前3位的依次為:中藥、抗腫瘤藥物及抗生素。

藥物還可能對主要膽管造成損傷,引起硬化性膽管炎樣改變。Gudnason et al[12]第一次對DILI患者的MRCP檢查研究表明多達(dá) 10% 的 DILI 病例可能出現(xiàn)膽總管擴(kuò)張和短節(jié)段狹窄等硬化性膽管炎樣改變,且這些患者更有可能出現(xiàn)黃疸,肝損傷恢復(fù)時(shí)間更長。Ahmad et al[13]復(fù)制了這項(xiàng)研究,從 DILIN 前瞻性隊(duì)列研究中也表明7%行MRCP的DILI患者出現(xiàn)了繼發(fā)性硬化樣改變。該研究表明14.3%行MRCP患者存在硬化性膽管炎樣改變。因此,將DILI作為膽管成像異?；颊叩蔫b別診斷很有必要性,藥物性膽汁淤積型肝損傷的患者應(yīng)考慮行MRCP。

藥物性膽汁淤積的治療主要是迅速停藥和避免再次用藥,對于發(fā)生嚴(yán)重急性肝損傷導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭的患者,以及發(fā)生繼發(fā)性膽汁性肝硬化和失代償?shù)幕颊?肝移植是唯一有效的治療方法[14]。研究表明[3,15],藥物性膽汁淤積型肝損傷的病死率約為 5.0%～14.3%,且其肝功能檢測需要更長的時(shí)間才能正?；?。該研究結(jié)果表明105例藥物性膽汁淤積型肝損傷患者的病死率為3.8%,總有效率為89.5%,二元Logistic回歸分析示:RUCAM評分低、血紅蛋白水平低、住院時(shí)間短以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因可能為RUCAM評分低者,住院時(shí)間短者患者診斷不明確,治療不充分,因此預(yù)后更差。而很少有研究報(bào)道血紅蛋白及白細(xì)胞計(jì)數(shù)與肝臟疾病預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。韓國的一項(xiàng)關(guān)于DILI患者短期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)的研究[16]表明血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo),且單因素回歸分析表明白細(xì)胞計(jì)數(shù)與短期預(yù)后有關(guān)。另有研究[17]表明網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和血紅蛋白濃度降低與肝移植候選者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),并且表明網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白與器官功能,肝臟炎癥和造血功能的各種標(biāo)志物相關(guān)。推測可能因貧血患者可造成肝臟組織處于低氧狀態(tài),不利于肝功能恢復(fù)。而白細(xì)胞水平高者體內(nèi)炎癥介質(zhì)較高,可造成肝損傷加重。因此對于具有上述高危不良預(yù)后的患者應(yīng)積極治療及加強(qiáng)監(jiān)測。

綜上所述,大多數(shù)藥物性膽汁淤積型肝損傷患者在停藥后不久即可消退,總體預(yù)后較好,但部分病例可進(jìn)展為慢性膽汁淤積、硬化性膽管炎及肝硬化。該研究發(fā)現(xiàn)藥物可引起硬化性膽管炎,臨床中較易忽略此點(diǎn),應(yīng)作為鑒別診斷的一部分。同時(shí),該研究表明血紅蛋白水平低,白細(xì)胞計(jì)數(shù)高是藥物性膽汁淤積型肝損傷患者轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此臨床工作中對于貧血嚴(yán)重,白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的藥物性膽汁淤積型甘肅省應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測及管理。