131I治療Graves病的療效及影響因素分析

曾鳳偉 劉日信 陳 超 李秀江 謝昌輝

寶安區(qū)人民醫(yī)院核醫(yī)學科 (廣東 深圳 518101)

Graves病是由于患者體內(nèi)的抗甲狀腺激素受體抗體(TRAb)刺激甲狀腺細胞上的促甲狀腺激素(TSH)受體，使甲狀腺激素生成和釋放增多，從而導致肌體以高代謝及神經(jīng)精神興奮性增高為主要表現(xiàn)的一種自身免疫性內(nèi)分泌疾病[1]。Graves病的治療方法主要有三種，包括抗甲狀腺藥物(ATD)治療、131Ⅰ治療和甲狀腺切除術(shù)。ATD是亞洲和歐洲大部分地區(qū)首選的治療方法[1-3]。但因ATD有皮疹、血管炎、關(guān)節(jié)疼痛、粒細胞缺乏癥和急性肝壞死等不良反應，且療程相對較長、復發(fā)率較高，使部分患者不宜繼續(xù)使用ATD治療[4]。少數(shù)患者在Graves病確診時就合并有白細胞減少和/或肝功能損害，不宜行ATD治療，有些患者由于有手術(shù)禁忌癥或手術(shù)風險高又不適宜手術(shù)治療。

131Ⅰ自1941年以來成功用于治療甲狀腺機能亢進,至今已經(jīng)有80年歷史[5]。它是通過衰變過程中釋放β射線，射線的電離輻射作用使部分甲狀腺濾泡細胞變性和壞死，導致甲狀腺體積縮小從而達到治療甲亢的目的。β射線在生物組織中的平均射程很短，約為0.8mm，進入體內(nèi)后能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收，對周圍組織器官的輻射量很低[1]。131Ⅰ治療因具有簡便、價廉、副作用少、療效好等優(yōu)點，成為美國首選治療甲亢的方法[6]。國內(nèi)由于131Ⅰ治療Graves病的規(guī)范化開展及普及[1,7]，越來越多受到臨床醫(yī)師及患者的認可和接受。

確定Graves病131Ⅰ劑量的方法有計算劑量法和固定計量法，計算劑量法的優(yōu)點是可降低131Ⅰ的使用劑量，固定劑量法方便，易于操作，但甲減發(fā)生率也高。國外文獻采取固定計量法較多[8-10]，國內(nèi)多數(shù)文獻[11-14]采取計算劑量法，固定劑量法文獻少有報道。目前關(guān)于131Ⅰ劑量選擇的最佳方法以及哪些因素與治療的成功率相關(guān)，一直存在爭議[3,15,16]。本研究采用半固定劑量法回顧性分析了131Ⅰ治療Graves病的療效及影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2014年1月至2019年12月本科接受131Ⅰ治療的743例Graves甲亢患者，排除曾行131Ⅰ治療、手術(shù)切除及資料不全患者?？偣布{入431例患者，均于131Ⅰ治療前停用抗甲狀腺藥物及禁碘2周以上，治療后均未行抗甲狀腺藥物治療。131Ⅰ劑量采取半固定計量法，通過甲狀腺顯像確定甲狀腺重量。較小甲狀腺(＜30g)劑量為3～5mCi，中等大小甲狀腺(30～60g)劑量為5～10mCi，較大甲狀腺(＞60g)劑量為10～30mCi；參考患者的病程、甲狀腺質(zhì)地、病情嚴重程度、年齡等相關(guān)因素增減。131Ⅰ總劑量在15mCi以內(nèi)采用一次性口服，超過15mCi的患者采用分次給藥，首次給予總劑量的1/2-2/3，3～7d后給予剩余量?；颊叻?31Ⅰ后，需繼續(xù)禁食和水2小時，以避免食物對碘吸收的影響。甲狀腺質(zhì)量主要依據(jù)觸診和甲狀腺顯像確定。分別于治療后3、6個月隨訪。

1.2 療效平價參考《131Ⅰ治療格雷夫斯甲亢指南2013版》[1]：(1)完全緩解(臨床治愈 )；(2)甲減；(3)部分緩解(好轉(zhuǎn))；(4)無效或復發(fā)；其中(1)、(2)被認為治愈，(3)、(4)被認為未治愈。

1.3 統(tǒng)計學處理連續(xù)性變量以(±s)表示，非連續(xù)變量以中位數(shù)M(min，max)表示。對于正態(tài)分布的變量，兩組間的差異采用非配對t檢驗進行分析。對于非正態(tài)分布變量，兩組間的差異采用Mann-Whitney U檢驗進行分析。分類變量采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計軟件采用SPSS 26。

2 結(jié) 果

2.1 療效本研究中患者的基本臨床特征如表1所示，431例患者，男143例、女288例，平均年齡(37.62±10.94歲)，服藥131Ⅰ平均劑量為(9.26±5.99)mCi，408例患者曾行抗甲狀腺藥物治療。131Ⅰ治療后3個月的完全緩解率、甲減率、好轉(zhuǎn)率、無效或復發(fā)率分別為24.8%(107例)、43.9%(189例)、23.9%(103例)、7.4%(32例)，總的臨床治愈率(包括完全緩解率和甲減率)為68.7%(296例)，總有效率為92.6%(399例)。治療后6個月完全緩解率、甲減率、好轉(zhuǎn)率、無效或復發(fā)率分別為17.4%(75例)、56.6%(244例)、18.8%(81例)、7.2%(31例)，總臨床治愈率為74.0%(319例)，總有效率為92.8%(400例)(見表2)。

表1 一般資料的基本臨床特征

表2 131I 治療Graves甲亢療效

2.2 131I治療Graves病療效的影響因素 單因素分析(見表3)表明治愈組131Ⅰ治療前平均年齡(36.93±0.57歲)、甲狀腺質(zhì)量(47.26±1.03克)、131Ⅰ劑量(8.7±0.32mCi)均顯著低于未治愈組[分別為(39.58±1.16歲)、(56.63±2.07克)、(10.63±0.58mCi)，P值分別為0.044 、0.000、0.005]。兩組在性別、病程、接受抗甲狀腺藥物治療情況、每克甲狀腺給予的131Ⅰ平均劑量、治療前FT3、FT4、TSH水平等方面差異均無顯著性(P值均＞0.05)。Logsitic多因素回歸分析表明患者治療前年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量是影響療效的主要因素，其中年齡、甲狀腺重量對療效產(chǎn)生顯著的負向影響關(guān)系[(回歸系數(shù))B分別為-0.035、-0.106，(比值比)OR分別為0.966、0.899，95%可信區(qū)間分別為(0.945～0.987)和(0.849～0.952)，P值分別為0.002和0.000)]，131Ⅰ劑量對療效產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系[B為0.344，OR為1.410，95%可信區(qū)間為(1.082～1.837)，P值為0.011](見表4)。

表3 治愈組與非治愈組影響因素的比較

表4 131I 治療Graves甲亢療效的多因素logistic回歸分析

3 討 論

近年國內(nèi)指南提出應用131Ⅰ治療Graves病后甲減的發(fā)生屬于治療后轉(zhuǎn)歸[7]。美國甲狀腺協(xié)會(american thyroid associatiation，ATA)2016版甲亢診療指南明確提出：Graves病患者131Ⅰ治療后達到非甲亢狀態(tài)，包括甲狀腺功能恢復正常和發(fā)生甲減，均視為治療成功[17]。2015年一項大樣本(2125例)回顧性研究[14]采取計算劑量法，表明單次131Ⅰ治療甲亢隨訪半年以上的總臨床治愈率為75.6%(完全緩解率為52.4%、甲減率為21.2%)，總有效率為95.6% 。本研究采取半固定劑量法，表明單次131Ⅰ治療Graves甲亢隨訪3、6個月的臨床總治愈率分別為68.7%(完全緩解率為24.8%、甲減率為43.9%)、74.0%(完全緩解率為17.4%、甲減率為56.6%)，總有效率分別為92.5%、92.8%。說明半固定劑量法與計算劑量法確定131Ⅰ治療Graves病的療效總體相當，同時比計算劑量法更具成本效益[18]。但本研究的甲減率高于上述文獻報道，這可能與我們采取固定劑量法給予的131Ⅰ劑量偏高有關(guān)。

影響131Ⅰ治療Graves甲亢療效的因素有年齡、性別、病程、病情、ATD使用情況、甲狀腺大小與質(zhì)地、最高吸131Ⅰ率、治療劑量等。迄今為止，還沒有一個單一因素被證明可以可靠地預測131Ⅰ治療的結(jié)果。本研究結(jié)果表明性別、病程、抗甲狀藥物治療情況、每克甲狀腺組織給予131Ⅰ的平均劑量、131Ⅰ治療前FT3、TT4、TSH水平等因素與Graves病131Ⅰ治療療效無關(guān)，而年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量與療效有顯著影響，這與文獻[8,11-13,15,16]報道一致。年齡對131Ⅰ治療效果的影響存在爭議。文獻[11,15,19]均未發(fā)現(xiàn)年齡對131Ⅰ療效有顯著影響。本研究中單因素及多因素分析均顯示年齡與治愈率有顯著的負向影響關(guān)系，與文獻[9,10,12,13]一致，表明年輕人更容易發(fā)生治愈及甲狀腺功能減退，可能年輕人比老年患者具有更高程度的放射敏感性。甲狀腺重量與治愈率同樣產(chǎn)生顯著負向影響關(guān)系，與多項研究[3,10-13,16,20,21]一致，其原因可能為甲狀腺越大，甲狀腺就更厚，通過甲狀腺顯像根據(jù)投影面積估算甲狀腺質(zhì)量可能偏小，導致給予131Ⅰ的劑量可能相對偏小，一次性治愈的可能性就越低。本研究結(jié)果表明131Ⅰ劑量與療效有顯著的正向影響關(guān)系，即劑量每增加1mCi級別，預后為治愈的可能性增加41%。多項研究[8,15,16]表明，高劑量的131Ⅰ治療與高成功率和甲狀腺功能減退率相關(guān)。但131Ⅰ劑量是否為療效的影響因素也存在爭議，文獻[22]結(jié)果表明與治愈率相關(guān)的變量是超過6個月的病程和2h攝碘率，而與年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量等因素均無關(guān)。原因可能為不同的研究樣本樣大小不同，所選取的觀察因素也各不相同，各觀察因素間存在關(guān)聯(lián)，且以復雜的方式相互作用[13]，導致難以有確切一致的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果表明131Ⅰ治療Graves病療效顯著，年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量是療效的主要影響因素，對于年老、甲狀腺質(zhì)量大的患者應增加131Ⅰ治療劑量。