輻射旁效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及其研究進(jìn)展

馬天星 李金田 張毅 梁建慶

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，蘭州 730000

目前，放療已成為治療惡性腫瘤的重要方法[1]。放療過程中產(chǎn)生的放射生物學(xué)效應(yīng)不僅局限于腫瘤細(xì)胞，正常組織也不可避免地會(huì)受到輻照，導(dǎo)致旁細(xì)胞發(fā)生相似的生物學(xué)效應(yīng)[2]。輻射旁效應(yīng)（radiation bystander effect, RIBE）的研究方法包括體內(nèi)和體外2 種；其發(fā)生機(jī)制可通過輻照細(xì)胞和旁細(xì)胞之間的直接接觸，由間隙連接細(xì)胞間通訊（gap junctional intercellular communication，GJIC）傳遞，或由外泌體、可溶性的損傷信號(hào)或應(yīng)激信號(hào)（如活性氧、NO、細(xì)胞因子等）通過被動(dòng)擴(kuò)散與旁細(xì)胞或質(zhì)膜上的受體相互作用[2]。筆者就RIBE 的研究方法及發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 RIBE 的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

自倫琴發(fā)現(xiàn)X 射線以來，輻射在疾病的診斷和治療中發(fā)揮了重要作用。輻射在殺傷靶細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷周圍正常組織，即輻射產(chǎn)生的非靶向效應(yīng)[3]，它是指輻照靶細(xì)胞通過一定的途徑將輻射損傷傳輸信號(hào)傳遞至未受到輻照的正常細(xì)胞，并產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)的現(xiàn)象，這一現(xiàn)象被命名為RIBE，其影響包括但不限于DNA 損傷反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、遺傳損傷、基因組不穩(wěn)定性等[4]。RIBE 最早在上世紀(jì)50 年代被發(fā)現(xiàn)[5]，1992 年在Nagasawa 和Little[3]對(duì)中國倉鼠卵巢細(xì)胞的研究中得以正式命名，該研究結(jié)果顯示，α 粒子輻照僅0.1%～1.0% 的細(xì)胞時(shí)，其他30%～50%的細(xì)胞中也會(huì)發(fā)生姐妹染色單體交換。1997 年，Mothersill 和Seymour[6]應(yīng)用條件培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移的方法，發(fā)現(xiàn)來自上皮細(xì)胞的輻照培養(yǎng)基對(duì)未輻照的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生旁效應(yīng)，該研究結(jié)果表明分泌到培養(yǎng)基中的可溶性因子可誘導(dǎo)RIBE。之后的研究結(jié)果顯示，間隙連接、外泌體可以介導(dǎo)細(xì)胞間通信，在輻照細(xì)胞和非靶向鄰近細(xì)胞之間傳遞旁效應(yīng)信號(hào)[7-8]。自此，對(duì)RIBE 的研究越來越廣泛，研究的內(nèi)容包括不同的能量、輻射質(zhì)量、線性能量轉(zhuǎn)移、輻射場(chǎng)、細(xì)胞類型及種類、反應(yīng)時(shí)間（包括輻照后時(shí)間和介質(zhì)暴露時(shí)間）、目標(biāo)區(qū)域、細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法等。研究結(jié)果證實(shí)，RIBE 在輻射劑量為0.5～5.0 Gy時(shí)表現(xiàn)出非線性劑量反應(yīng)，在高劑量輻照時(shí)大多數(shù)細(xì)胞因直接暴露而發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，因此，中低劑量輻照對(duì)RIBE 的產(chǎn)生有顯著影響[9]。

2 RIBE 的研究現(xiàn)狀

2.1 體外研究

體外研究主要采用共培養(yǎng)（直接接觸共培養(yǎng)、間接接觸共培養(yǎng)）體系和培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)的研究方法。

共培養(yǎng)體系是將未輻照細(xì)胞與輻照細(xì)胞共同培養(yǎng)于同一環(huán)境中，觀察輻照細(xì)胞對(duì)未輻照細(xì)胞的影響。體外研究結(jié)果表明，RIBE 可由鄰近受輻照的同源細(xì)胞啟動(dòng)[10]。有研究者采用Transwell insert 共培養(yǎng)系統(tǒng)，觀察人成纖維細(xì)胞WS1 與被α 粒子輻照的人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT 共培養(yǎng)后介導(dǎo)的RIBE，結(jié)果表明，未輻照的WS1 細(xì)胞與輻照后的HaCaT 細(xì)胞共培養(yǎng)30 min 后，其活性氧水平顯著升高，共培養(yǎng)3 h 后，DNA 損傷標(biāo)志物53BP1 的水平發(fā)生明顯變化，這表明與輻照后的HaCaT 細(xì)胞共培養(yǎng)后，WS1 細(xì)胞發(fā)生了氧化應(yīng)激和DNA 損傷[11]。Dong 等[12]利用12C 輻照人巨噬細(xì)胞U937，并與未輻照的人B 淋巴母細(xì)胞HMy 共培養(yǎng)，檢測(cè)輻照U937 細(xì)胞中絲裂原激活蛋白激酶、NO 和活性氧的變化，結(jié)果表明共培養(yǎng)體系誘導(dǎo)了HMy 細(xì)胞中額外的微核形成，且這種旁細(xì)胞微核形成量取決于共培養(yǎng)的時(shí)間長短。

培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)是指用一定劑量的射線輻照培養(yǎng)細(xì)胞，通過收集輻照細(xì)胞的條件培養(yǎng)基，并刺激未輻照細(xì)胞，即“刺激液模式”檢測(cè)其對(duì)未輻照細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷。Leu等[13]通過此方法發(fā)現(xiàn)暴露于低劑量輻照后的細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)RIBE，從而促進(jìn)未輻照腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。Feghhi 等[14]也發(fā)現(xiàn)，使用輻照后人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的培養(yǎng)基培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，后2 種細(xì)胞均表現(xiàn)出與MCF-7 細(xì)胞損傷相似的生物學(xué)效應(yīng)，如活性氧水平升高和細(xì)胞活力降低等。Mutschelknaus 等[15]從輻照的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中分離出外泌體并注入未輻照的HNSCC 細(xì)胞中，通過激活蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路和細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶來促進(jìn)細(xì)胞遷移，結(jié)果證實(shí)來自輻照HNSCC 細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中分離出的外泌體誘導(dǎo)了未輻照HNSCC 細(xì)胞發(fā)生遷移。

2.2 體內(nèi)研究

近年來，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于體內(nèi)RIBE 的特征性研究，并已證實(shí)在生物體內(nèi)相鄰組織間可發(fā)生RIBE[16]。體內(nèi)研究結(jié)果表明，影響RIBE 的因素包括炎癥、免疫應(yīng)答及組織微環(huán)境中產(chǎn)生的體內(nèi)信號(hào)等[17]。一項(xiàng)近期的研究結(jié)果顯示，在輻射誘導(dǎo)的直腸損傷小鼠模型中，直腸組織高缺氧區(qū)附近出現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的增加，在缺氧的細(xì)胞外囊泡（extracellular vehicles，EV）中提取的miR-122-5p 通過DNA損傷標(biāo)志物人磷酸化組蛋白（γH2AX）的形成來促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的凋亡[18]。Chai 等[19]通過采用5 Gy X 射線輻照轉(zhuǎn)基因小鼠下腹部，發(fā)現(xiàn)非靶區(qū)肺組織和肝臟組織中轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）及其受體的表達(dá)增加，另外還發(fā)現(xiàn)了支氣管上皮細(xì)胞的DNA 損傷。有研究者報(bào)道，大鼠經(jīng)顱內(nèi)輻照后，循環(huán)血液中的C 反應(yīng)蛋白水平升高，脾細(xì)胞表現(xiàn)出氧化應(yīng)激水平升高和細(xì)胞凋亡增加，將從全身輻照后小鼠循環(huán)血中分離的EV 注射到未輻照小鼠體內(nèi)，導(dǎo)致了小鼠旁組織脾臟中的脂質(zhì)過氧化和活性氧水平升高[20]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與該研究結(jié)果一致，顯示了外泌體中差異表達(dá)的miR-7 可靶向介導(dǎo)小鼠顱腦輻照后旁組織肺發(fā)生自噬反應(yīng)[21]。

3 RIBE 發(fā)生機(jī)制的研究現(xiàn)狀

RIBE 發(fā)生的潛在分子機(jī)制涉及很多方面（圖1）。輻照細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致復(fù)雜的DNA 損傷反應(yīng)。由直接輻照細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧和活性氮可以通過GJIC 傳遞到旁細(xì)胞中，也可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)以NO 依賴的方式釋放到旁細(xì)胞，過多的NO 與氧自由基反應(yīng)生成活性氮，最終導(dǎo)致旁細(xì)胞DNA 損傷。輻照細(xì)胞釋放的炎癥細(xì)胞因子可以通過其相應(yīng)的膜受體與旁細(xì)胞結(jié)合，啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)通路（核因子κB、絲裂原激活蛋白激酶等），隨后誘導(dǎo)細(xì)胞因子、環(huán)氧合酶2 和一氧化氮合成酶的表達(dá)。因DNA 損傷而發(fā)生凋亡的輻照細(xì)胞可能向旁細(xì)胞發(fā)出“危險(xiǎn)信號(hào)”，這些信號(hào)在RIBE 的傳遞中也發(fā)揮了重要作用。此外，直接輻照細(xì)胞通過外泌體分泌的微小RNA（miRNA）可誘導(dǎo)旁細(xì)胞發(fā)生RIBE。

圖1 輻射旁效應(yīng)發(fā)生的分子機(jī)制 NOS 為一氧化氮合成酶；ROS 為活性氧；ATM 為毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因；NF-κB 為核因子κB；TGF-β 為轉(zhuǎn)化生長因子β；IL-1、6、8 分別為白細(xì)胞介素1、6、8；TNF-α 為腫瘤壞死因子α；iNOS 為誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶；GJIC 為間隙連接細(xì)胞間通訊；RNS 為活性氮；IL-1R、6R、8R 分別為白細(xì)胞介素1、6、8 受體；TNFR1 為腫瘤壞死因子受體1；TGFR 為轉(zhuǎn)化生長因子受體；COX2 為環(huán)氧合酶2；MAPK 為絲裂原激活蛋白激酶；miRNA 為微小RNA；DAMP 為損傷相關(guān)分子模式Figure 1 Molecular mechanism of radiation bystander effect

3.1 GJIC 作用

GJIC 是由連接蛋白形成的簇狀細(xì)胞管道結(jié)構(gòu)，相對(duì)分子質(zhì)量為1 000～1 500 的分子可經(jīng)GJIC 在輻照細(xì)胞與未輻照旁細(xì)胞之間進(jìn)行信號(hào)傳輸和物質(zhì)交換，通過該通道的重要分子包括蛋白質(zhì)、二級(jí)信使和核苷酸[22]。Kobayashi等[23]利用質(zhì)子束輻照肺癌A549 細(xì)胞，并將其與正常人胚肺成纖維細(xì)胞WI-38 共培養(yǎng)，加入GJIC 抑制劑18α-甘草次酸，于輻照后24 h 在輻照細(xì)胞和旁細(xì)胞中檢測(cè)磷酸化組蛋白水平，結(jié)果顯示肺癌A549 細(xì)胞與正常人胚肺成纖維細(xì)胞WI-38 之間的GJIC 參與了DNA 損傷信號(hào)的傳遞。Autsavapromporn 等[24]也通過GJIC 抑制劑顯著抑制了旁細(xì)胞微核的誘導(dǎo)，并且發(fā)現(xiàn)抑制GJIC 會(huì)抑制人肺癌A549 細(xì)胞的損傷信號(hào)，從而導(dǎo)致正常人胚肺成纖維細(xì)胞WI-38 的DNA 損傷減少。Arora 等[25]的研究結(jié)果顯示，順鉑通過GJIC 誘導(dǎo)旁細(xì)胞產(chǎn)生毒性反應(yīng)時(shí)，其對(duì)旁細(xì)胞的損傷作用由輻照癌細(xì)胞密度決定，僅在高密度間隙連接結(jié)構(gòu)形成，靶向抑制連接蛋白43 時(shí)，旁細(xì)胞不產(chǎn)生毒性損傷反應(yīng)，表現(xiàn)為輻照癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，表明GJIC 有增強(qiáng)順鉑對(duì)旁細(xì)胞毒性損傷的作用，且其作用大小與連接蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)。因此，GJIC 是RIBE 發(fā)生的機(jī)制之一，GJIC 通過連接蛋白介導(dǎo)RIBE。

3.2 外泌體作用

外泌體是由多種細(xì)胞分泌的多形性EV，內(nèi)含mRNA、微小RNA（miRNA）、RNA，相關(guān)研究結(jié)果顯示，輻照細(xì)胞或旁細(xì)胞分泌的外泌體參與了惡性腫瘤對(duì)輻射的系統(tǒng)反應(yīng)，且受輻射類型、時(shí)間、劑量和暴露的細(xì)胞類型的影響[26]。Mo 等[27]的研究結(jié)果表明，外泌體中的微小RNA（miRNA）在RIBE 的啟動(dòng)中起著重要作用，正常人支氣管上皮細(xì)胞受到輻照后，外泌體分泌的miR-1246 水平升高，并轉(zhuǎn)移到未輻照細(xì)胞中，通過直接抑制DNA 連接酶4 引起DNA 損傷。miR-34c 也可由輻照細(xì)胞的EV 轉(zhuǎn)移到未輻照細(xì)胞中，抑制未輻照細(xì)胞集落形成[28]。有研究者分別于全身和局部輻照后不同時(shí)間點(diǎn)（24 h、15 d）提取小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）中的外泌體，并將其轉(zhuǎn)移到未輻照小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，結(jié)果顯示，全身和局部輻照增加了輻照小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中外泌體的數(shù)量，且接受全身和局部外泌體處理后15 d的細(xì)胞活力及DNA 損傷程度較處理后24 h 顯著下降[29]。此外，腫瘤來源的外泌體可以通過減少T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖和分化，參與免疫抑制反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Freudenmann[30]等發(fā)現(xiàn)，外泌體分泌的L-絲束蛋白可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端增殖及克隆形成增加，但輻射會(huì)使L-絲束蛋白分泌減少，從而減少腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端增殖和克隆形成，因此，減少外泌體L-絲束蛋白的產(chǎn)生也是RIBE的誘因。由輻照細(xì)胞或旁細(xì)胞釋放的外泌體可導(dǎo)致受體細(xì)胞產(chǎn)生2 種相反的功能：首先是細(xì)胞保護(hù)功能，即DNA 損傷修復(fù)和細(xì)胞存活能力提升；其次是細(xì)胞毒性功能，即炎癥、染色體損傷和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

3.3 細(xì)胞因子作用

細(xì)胞因子是先天免疫反應(yīng)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的常見信號(hào)因子，通過自分泌或旁分泌機(jī)制發(fā)揮作用，與RIBE 的發(fā)生有關(guān)，能對(duì)輻射產(chǎn)生積極響應(yīng)，并影響生物體的放射損傷及修復(fù)過程[31]。輻射產(chǎn)生的可溶性生物信號(hào)分子，如脂質(zhì)過氧化物、次黃嘌呤及細(xì)胞活素，其可相互結(jié)合，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，后傳遞到周圍旁細(xì)胞中，與旁細(xì)胞膜受體的結(jié)合激活了核轉(zhuǎn)錄因子，從而引發(fā)了RIBE[32]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，TGF-β1、TNF-α、趨化因子家族成員、核因子κB、絲裂原激活蛋白激酶等細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路在RIBE 的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[33]。TGF-β1 是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、凋亡及免疫調(diào)節(jié)。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，采用 TGF-β1抑制劑預(yù)處理未輻照細(xì)胞，輻照后發(fā)現(xiàn)旁細(xì)胞氧化應(yīng)激和DNA 損傷反應(yīng)減輕，這說明旁細(xì)胞中的TGF-β1 信號(hào)通路可能被條件培養(yǎng)基中的旁信號(hào)因子激活，從而介導(dǎo)RIBE[34]。Temme 和Bauer[35]發(fā)現(xiàn)γ 射線輻照人胃癌MKN-45 細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子可通過輻照培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到未輻照人胃癌MKN-45 細(xì)胞中，TGF-β1 在MKN-45 旁細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子過程中起著主導(dǎo)作用，TGF-β1 足以介導(dǎo)低劑量輻射引發(fā)的RIBE。TNF-α 是一種重要的炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，影響多種正常細(xì)胞的生長，在輻照腫瘤細(xì)胞所誘導(dǎo)的長期RIBE 中起著主導(dǎo)作用，可誘導(dǎo)NO 和一氧化氮合成酶的合成，加重了腫瘤周圍正常組織的炎癥反應(yīng)[36]。Nogueira-Pedro[37]等通過低劑量輻射輻照小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，然后采用TNF-α 刺激，并在旁細(xì)胞（小鼠脾細(xì)胞）中培養(yǎng)，結(jié)果顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中NO 的水平因受到TNF-α 的刺激而升高，此外，低劑量輻射聯(lián)合TNF-α 刺激的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基降低了旁細(xì)胞的增殖及代謝活性。趨化因子家族相關(guān)成員白細(xì)胞介素1（interleukin，IL-1）、IL-6、IL-8 等具有介導(dǎo)細(xì)胞在炎癥部位聚集、活化、修復(fù)損傷組織的功能[38]。有研究結(jié)果顯示，活性氧可以誘導(dǎo)RIBE 中IL-6 的長期釋放，IL-6 參與了放療后肝膽腫瘤細(xì)胞中乙型肝炎病毒的重激活，且來自輻照腫瘤細(xì)胞的條件培養(yǎng)基導(dǎo)致了旁細(xì)胞克隆存活率的升高，其克隆存活率的變化與IL-6和IL-8 的水平相關(guān)[39]。為闡明輻照引起的RIBE 的信號(hào)傳輸機(jī)制，有研究者通過直接輻照人皮膚成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)旁細(xì)胞中核因子κB 依賴的基因IL-6 和IL-8 表達(dá)升高，證實(shí)了核因子κB 在RIBE 的激活中發(fā)揮重要作用[40]。核因子κB及絲裂原激活蛋白激酶作為許多基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)過程，二者協(xié)同參與了RIBE 的激活[41]。

3.4 氧化應(yīng)激調(diào)控作用

氧化應(yīng)激是由于活性氧和活性氮產(chǎn)生過多，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA 損傷，而活性氧作為氧化應(yīng)激反應(yīng)中誘導(dǎo)RIBE 的首要因素，可直接由輻照細(xì)胞的分解產(chǎn)物產(chǎn)生，或間接由炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，再通過主動(dòng)運(yùn)輸、被動(dòng)擴(kuò)散或間隙連接轉(zhuǎn)導(dǎo)至鄰近細(xì)胞[42]。有研究者發(fā)現(xiàn)，人類造血干細(xì)胞對(duì)活性氧高度敏感，RIBE 可誘導(dǎo)人類造血干細(xì)胞旁細(xì)胞中的DNA 損傷，輻照產(chǎn)生的過量活性氧可導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)而使ATP 的產(chǎn)生減少，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該研究還證明了多種抗氧化劑可以減輕RIBE 對(duì)旁細(xì)胞的損傷[43]。Tian 等[11]還發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞中的抗氧化劑超氧化物歧化酶2 參與了RIBE，其過表達(dá)消除了旁細(xì)胞人成纖維細(xì)胞WS1 的氧化應(yīng)激和DNA 損傷。一項(xiàng)研究評(píng)估了大鼠盆腔輻照后不同時(shí)間點(diǎn)旁組織肺的氧化損傷情況，結(jié)果顯示，盆腔輻照引起了遠(yuǎn)處肺組織的氧化損傷，導(dǎo)致超氧化物歧化酶活性急劇下降，證實(shí)了活性氧在誘發(fā)RIBE 中的作用與輻照后時(shí)間密切相關(guān)[44]。此外，NO 在介導(dǎo)RIBE 中的作用已被廣泛研究，輻照旁細(xì)胞中的氧化代謝失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧合酶2 和一氧化氮合成酶的表達(dá)升高, 從而促進(jìn)NO 等超氧化物的產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)高水平的NO 可導(dǎo)致線粒體膜滲漏并致其功能缺陷，使超氧陰離子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，又能使旁細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加[2]。由此可見，線粒體作為關(guān)鍵細(xì)胞器在RIBE 中發(fā)揮了重要作用，一方面因線粒體被認(rèn)為是內(nèi)源性活性氧的主要來源，這些活性氧在ATP 產(chǎn)生過程中釋放；另一方面，由于線粒體膜電位的變化，細(xì)胞內(nèi)高水平的活性氧、NO 又會(huì)導(dǎo)致線粒體的功能缺陷[32]。有研究結(jié)果表明，輻射通過使線粒體活性氧持續(xù)釋放導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化劑谷胱甘肽水平降低，引起輻照細(xì)胞的慢性氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體DNA 損傷，證實(shí)了線粒體DNA 損傷可作為評(píng)估輻射影響的標(biāo)志物[45]。

4 小結(jié)與展望

綜上，RIBE 的發(fā)生機(jī)制是由細(xì)胞中GJIC 或可溶性細(xì)胞因子與鄰近細(xì)胞發(fā)生信號(hào)傳遞，激活多個(gè)通路，調(diào)節(jié)旁細(xì)胞產(chǎn)生損傷反應(yīng)，與此同時(shí)外泌體也可介導(dǎo)細(xì)胞間通信，發(fā)揮RIBE 的傳遞作用。輻照產(chǎn)生的活性氧在被輻照直接靶向的細(xì)胞中的累積效應(yīng)可以觸發(fā)旁信號(hào)通路的激活，由這種信號(hào)通路誘導(dǎo)的細(xì)胞因子可以改變非靶向的旁細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)。除了上述機(jī)制外，與氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制相關(guān)的應(yīng)激顆粒首次被確定為輻照細(xì)胞條件培養(yǎng)基中潛在的RIBE 生物標(biāo)志物[46]。經(jīng)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，RIBE 的激活途徑因細(xì)胞類型的不同而發(fā)生變化，且依賴于輻照劑量與時(shí)間，每種細(xì)胞因子表達(dá)的不同取決于激活的DNA 傳感器的不同組合[47]。

RIBE 的客觀存在，對(duì)輻射防護(hù)安全標(biāo)準(zhǔn)的制定及輻射生物學(xué)傳統(tǒng)理論的創(chuàng)新提出了新的挑戰(zhàn)，希望在不久的將來，通過對(duì)其新的分子機(jī)制包括通路的激活時(shí)間以及不同輻照劑量誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)變化的深入研究，能夠?qū)椛淇赡軐?dǎo)致的損傷的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，建立最優(yōu)化模型，研發(fā)輻射防護(hù)新藥，對(duì)輻射損傷的防護(hù)及腫瘤的治療提供新方法和新思路。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明馬天星負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫；李金田、張毅、梁建慶負(fù)責(zé)綜述的審閱與最終版本的修訂