PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌免疫治療中的研究進展

寧苑靈,林娟娟,梁建敏

0 引言

程序性細胞死亡受體-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)是一種主要表達于活化的T細胞、B細胞和巨噬細胞表面的蛋白,其與程序性細胞死亡配體-1(Programmed cell death ligand,PD-L1)和程序性細胞死亡配體-2(Programmed cell death ligand,PD-L2)結(jié)合后,能夠抑制抗原特異性T細胞活化。當(dāng)腫瘤細胞表面高表達的PD-L1與免疫細胞表面PD-1結(jié)合時,會導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)是一種CD28同源物,主要表達于活化的T細胞表面,能夠下調(diào)T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[1]。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)通過阻斷T細胞表面的CTLA-4或PD-1/PD-L1信號通路,恢復(fù)免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤細胞的能力[2]。由于肝癌起病隱匿,首次診斷時多已屬于中晚期,不適合接受根治性治療[3],而系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要作用,可以控制疾病進展,延長患者的生存時間。納武利尤單抗作為首個人源性單抗,在晚期肝癌患者治療中具有里程碑意義,患者獲益明顯且安全性高。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)曾附條件批準帕博利珠單抗和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者[4-5]。在我國國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南》(2022年版)中,PD-1/PD-L1抑制劑被用于一線和二線抗腫瘤治療：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者(證據(jù)級別1,推薦A);信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物被批準用于既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者(證據(jù)級別1,推薦A);卡瑞利珠單抗批準用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌患者的治療;替雷利珠單抗被批準用于至少經(jīng)過1次全身抗腫瘤治療的肝癌患者的治療[6]。PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用為更多癌癥患者帶來了新的希望,但PD-1/PD-L1抑制劑仍受不良反應(yīng)和免疫耐受等因素的影響,肝癌免疫治療還面臨著困難與挑戰(zhàn)。

1 PD-1/PD-L1抑制劑使患者生存獲益

索拉非尼在肝癌的系統(tǒng)治療上推薦級別很高,也是肝癌一線治療的經(jīng)典用藥,但在新的治療方案下,免疫抑制劑的抗腫瘤應(yīng)用已經(jīng)顯示出更好的治療優(yōu)勢。PD-1/PD-L1抑制劑在肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的臨床治療中,能有效延長患者的總生存期(Overall survival,OS),改善無進展生存期(Progression-free survi-val,PFS),降低死亡風(fēng)險和疾病進展風(fēng)險。

1.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 在一項全球性、開放標簽、Ⅲ期試驗中(NCT03434379),既往未接受過全身治療的不可切除肝細胞癌患者以2∶1的比例隨機分配到阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和索拉非尼治療組,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組每3周給予阿替利珠單抗1 200 mg+貝伐珠單抗15 mg/kg靜脈滴注,索拉非尼治療組患者口服索拉非尼400 mg,每日2次,直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和索拉非尼治療組的12個月總生存率分別為67.2%(95%CI：61.3～73.1)和54.6%(95%CI：45.2～64.0),中位PFS分別為6.8個月(95%CI：5.7～8.3)和4.3個月(95%CI：4.0～5.6),與索拉非尼治療組相比,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的死亡風(fēng)險比(Hazard ratio,HR)為0.58(95%CI：0.42～0.79,P<0.001)[7]。IMbrave150的中國亞組研究共納入194例中國患者,其中57例為中國擴展隊列,試驗結(jié)果顯示,中國肝癌患者也可以從阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案中獲益,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組和索拉非尼治療組的中位PFS分別為5.7個月(95%CI：4.2～8.3)和3.2個月(95%CI：2.6～4.8),HR為0.60(95%CI：0.40～0.90);客觀緩解率(Objective response rate,ORR)分別為24.6%(95%CI：17.5～32.9%)和6.7%(95%CI：1.9～16.2%)[8]。

1.2 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物 在我國50個臨床中心進行的一項隨機、開放性2～3期臨床研究中(NCT03794440),納入了595例年齡≥18歲,既往未接受過全身治療,經(jīng)組織學(xué)、細胞學(xué)診斷或臨床證實為不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者,在2期研究中,患者接受靜脈給藥：信迪利單抗(200 mg,每3周1次)+IBI305 (15 mg/kg,每3周1次)。在3期研究中,患者被2∶1隨機分配至信迪利單抗-IBI305(貝伐珠單抗類似物)治療組和索拉非尼治療組(400 mg口服,2次/d),直至疾病進展或不可接受的毒性,結(jié)果顯示,信迪利單抗-IBI305治療組患者經(jīng)獨立影像審查委員會(Independent radiological review committee,IRRC)評估中位PFS為4.6個月(95%CI：4.1～5.7),明顯長于索拉非尼組的患者2.8個月(95%CI：2.7～3.2)[9]。

1.3 卡瑞利珠單抗 在一項國內(nèi)多中心、開放性、平行、隨機2期試驗中(NCT02989922),納入了217例既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進展或藥物不耐受的肝癌患者,隨機分成2組,給予不同劑量的卡瑞利珠單抗治療,中位隨訪時間為12.5個月(四分位數(shù)間距Interquartile range,IQR 5.7～15.5),217例患者的ORR為14.7%(95%CI：10.3～20.2),6個月總生存率為74.4%(95%CI：68.0～79.7)[10]。

將上述 PD-1/PD-L1抑制劑使肝癌患者生存獲益情況匯總?cè)绫?所示。

2 PD-1/PD-L1聯(lián)合局部治療或系統(tǒng)治療提高療效

相對于單藥治療,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(Thanscatheter artierial chemoembolzation,TACE)、肝動脈灌注化療(Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑、不同類型的免疫抑制劑(如CTLA-4抑制劑)、消融、放療等治療肝癌,具有更加確切和顯著的療效,為肝癌患者帶來更多的臨床獲益。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合TACE或HAIC TACE聯(lián)合替雷利珠單抗治療可使肝腫瘤體積縮小,從而進行手術(shù)切除。一病例報告中某患者被診斷為肝硬化背景下的大體積HCC,無遠處轉(zhuǎn)移,根治性切除不可行,采用TACE+替雷利珠單抗的治療方案。治療過程從TACE開始,1周后使用替雷利珠單抗,每4周重復(fù)1次。3個療程后,腫瘤體積顯著縮小,允許進行搶救性切除。此外,病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全壞死,腫瘤與非腫瘤界面大量淋巴細胞浸潤,周圍非腫瘤肝臟組織廣泛肉芽腫性炎癥,提示TACE與替雷利珠單抗激活了自身免疫反應(yīng),患者術(shù)后6個月沒有腫瘤復(fù)發(fā)[11]。一項回顧性研究比較了接受HAIC聯(lián)合侖伐替尼+PD-1抑制劑(HPL組)治療與接受侖伐替尼+PD-1抑制劑(PL組)治療的晚期HCC患者的生存率,共納入70例晚期HCC患者,結(jié)果顯示,HPL組患者的中位生存期為15.9個月,PL組為8.6個月(P=0.001 5,HR=0.6,95%CI：0.43～0.83),HPL組的疾病控制率為77.6%,高于PL組的44.0%(P<0.001)[12]。

表1 PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌患者中的治療效果

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(VEGFR-2受體拮抗劑)在一線和二線治療晚期HCC患者中均顯示出良好的療效和安全性。一項非隨機、開放性、多中心、II 期研究納入了一線治療的70例患者和二線治療的120例患者,使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后,一線治療組患者的ORR為34.3%(24/70,95%CI：23.3～46.6),二線治療組患者的ORR為 22.5%(27/120,95%CI：15.4～31.0),兩組患者的中位PFS分別為5.7個月(95%CI：5.4～7.4)和 5.5個月(95%CI：3.7～5.6),12個月生存率分別為74.7%(95%CI：62.5～83.5)和68.2%(95%CI：59.0～75.7)[13]。

2.3 不同類型的免疫抑制劑組合 雙免疫檢查點抑制劑組合療法因兩種藥物的作用機制互補,其抗腫瘤效果往往會優(yōu)于單藥治療,但不良反應(yīng)也可能會增多[14-15]。在一項Ⅳ期單臂臨床研究中,共有332例患者(使用索拉非尼后病情進展、不耐受或拒絕使用索拉非尼)被隨機分配至度伐利尤單抗單藥治療組、曲美木單抗單藥治療組或兩種藥物聯(lián)合治療組,結(jié)果顯示,曲美木單抗組的ORR和中位OS分別為7.2%和17.1個月,度伐利尤單抗組分別為9.6%和11.7個月,低劑量聯(lián)合組(度伐利尤單抗1 500 mg+曲美木單抗75 mg)分別為9.5%和11.3個月,高劑量聯(lián)合組(度伐利尤單抗1 500 mg+曲美木單抗300 mg)分別為22.7%和18.7個月[16]。將上述PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合局部治療或系統(tǒng)治療在晚期肝癌患者治療效果匯總,見表2。

3 不良反應(yīng)和不良事件

肝臟的免疫微環(huán)境與HCC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,盡管PD-1/PD-L1抑制劑在肝癌治療中顯示出顯著的總體生存率和無進展生存率優(yōu)勢,但仍存在不少免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[17-19],主要發(fā)生在皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng),如瘙癢、皮疹、腹瀉、結(jié)腸炎、甲狀腺功能障礙、高血壓、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和中性粒細胞計數(shù)減少等,因此,過度激活免疫系統(tǒng)以增強抗腫瘤免疫可能是一把雙刃劍。在臨床試驗發(fā)生的不良事件(AEs)中可以發(fā)現(xiàn),由于部分HCC患者因肝臟基礎(chǔ)疾病(如病毒性肝炎、肝硬化等)和門脈高壓等風(fēng)險因素影響,不可切除的HCC患者胃腸道出血的風(fēng)險較高,在IMbrave150試驗中,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期肝癌引起消化道出血的發(fā)生率為7%。在治療過程中還會發(fā)生罕見但可能危及生命的肺炎和心臟毒性事件[5,20]。不同類型的免疫抑制劑引起的AEs發(fā)生率和累及的器官存在較大差別,有Meta分析顯示,PD-1/PD-L1抑制劑治療時AEs的發(fā)生率為66.0%,而≥G3級AEs的發(fā)生率為14.0%,PD-1抑制劑導(dǎo)致的≥G3級AEs的風(fēng)險高于PD-L1抑制劑(OR=1.58,95%CI：1.00～2.54)[21]。AEs治療的一般原則：G1級不需要處理,可以繼續(xù)開展試驗;G2級局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身使用糖皮質(zhì)激素,口服潑尼松0.5～1 mg/(kg·d);G3級使用糖皮質(zhì)激素全身治療,口服潑尼松或靜脈注射1～2 mg/(kg·d)的甲強龍;G4級使用糖皮質(zhì)激素全身治療,靜脈注射1～2 mg/(kg·d)的甲強龍,連續(xù)3 d,如果癥狀緩解,逐漸減少劑量至1 mg/(kg·d)進行維持。大部分AEs在停止使用ICIs或加用糖皮質(zhì)激素后6周左右恢復(fù)[22]。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合局部治療或系統(tǒng)治療在肝癌患者中的治療效果

4 耐藥現(xiàn)象

雖然PD-1/PD-L1抑制劑具有較好的腫瘤微環(huán)境滲透作用,但存在相應(yīng)的耐藥性。免疫耐藥可分為3種：獲得性耐藥是指最初免疫治療有反應(yīng)的患者在后期產(chǎn)生耐藥性,并經(jīng)歷腫瘤復(fù)發(fā);原發(fā)性耐藥是指從未經(jīng)歷過免疫治療患者對免疫治療藥物不敏感;腫瘤已被免疫系統(tǒng)識別出來,但其通過適應(yīng)免疫殺傷來保護自身被稱為適應(yīng)性耐藥[23-24]。雖然患者在先前的PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療方案治療失敗后,仍可以通過綜合免疫治療方案獲益。在一項回顧性分析中,納入25例不符合手術(shù)或局部治療的晚期HCC患者,在經(jīng)過至少1劑PD-1/PD-L1抑制劑治療后發(fā)生腫瘤進展,48%的患者對先前的免疫治療具有原發(fā)性耐藥,經(jīng)伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗/帕博利珠單抗綜合治療后,中位OS為10.9個月(95%CI：3.99～17.8),1年、2年和3年生存率分別為42.4%、32.3%和21.6%,原發(fā)性耐藥組的ORR為16.7%,獲得性耐藥組的ORR為15.4%(P=1.00)[25]。

5 腫瘤標志物對免疫治療療效的影響

肝癌的發(fā)生和發(fā)展常伴有腫瘤標志物表達異常,通過檢測腫瘤標志物來篩選HCC免疫治療優(yōu)勢患者是近年來臨床研究的熱點,如PD-L1的表達、腫瘤突變負荷、失配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腸道微生物組特征等,這些潛在的腫瘤標志物可以在一定程度上輔助預(yù)測和判斷HCC免疫治療效果[26]。KEYNOTE-224研究了帕博利珠單抗在既往接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者中的療效和安全性,在52例患者中發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性聯(lián)合分數(shù)≥1的患者有更高的ORR(P=0.021)和更長的PFS(P=0.026)[4]。但在納武利尤單抗治療晚期肝癌的研究中(CHECKMATE-040),通過免疫組化分析,將腫瘤組織樣本中PD-L1表達≥1%和PD-L1表達<1%患者分成2個亞組,發(fā)現(xiàn)PD-L1表達≥1%亞組患者的ORR高于PD-L1表達<1%亞組,但PD-L1表達<1%亞組的患者靶病灶也出現(xiàn)完全緩解或部分緩解,無論PD-L1表達如何,靶病灶大小都發(fā)生了顯著變化[27]。因此,PD-L1的表達作為HCC免疫治療的標志物仍存在爭議。在一項腸道微生物組特異性與PD-1抑制劑治療效果的分析研究中,共納入8例HCC患者,結(jié)果顯示,與5例無應(yīng)答者相比,3例應(yīng)答者的腸道微生物組中存在更豐富的阿克曼氏粘桿菌屬和瘤胃球菌屬,提示腸道微生物組的動態(tài)變化特征為HCC免疫治療效果提供參考[28]。腫瘤突變負荷在HCC和膽道癌(Biliary tract cancers,BTC)中表達較低,而失配修復(fù)缺陷可能是預(yù)測BTC抗PD-1治療的生物標志物[29]。

6 小結(jié)和展望

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,腫瘤免疫治療逐漸規(guī)范化,以PD-1/PD-L1為靶點的免疫治療機制已逐漸清晰,藥物治療已經(jīng)初有成效,但是仍有很多問題亟待解決,例如,免疫治療耐藥是一個多因素相互作用、多機制調(diào)控的動態(tài)變化過程,包括瘤內(nèi)低氧、表觀遺傳、CD8+T細胞耗竭、腫瘤細胞缺少特異性抗原等因素[30-32]。免疫治療不良反應(yīng)也是導(dǎo)致免疫治療中斷的重要因素。此外,由于藥物治療費用比較昂貴,雖然部分藥物已納入醫(yī)保報銷范疇,但多種藥物聯(lián)合治療時,費用報銷仍受限制。在肝癌聯(lián)合治療中,應(yīng)合理地建立多學(xué)科診療團隊,對不同分期肝癌提供更安全有效的治療方案。