SEC23B基因突變引起的罕見(jiàn)繼發(fā)性血色病一例

姚承杰，劉凌，賈長(zhǎng)庫(kù)

浙江中醫(yī)藥大學(xué) 第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

血色病是人體內(nèi)鐵代謝異常導(dǎo)致血色素沉著，進(jìn)而引發(fā)多器官功能障礙的一種代謝性疾病。其常見(jiàn)突變基因包括HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2等。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院肝膽胰外科收治1例罕見(jiàn)的由SEC23B基因突變引起的繼發(fā)性血色病，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例

患者男性，52歲，因“發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)腫物半個(gè)月”于2019年2月27日收治入院。入院查體：皮膚及鞏膜輕度黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，未見(jiàn)出血點(diǎn)、蜘蛛痣。腹部平軟，腹部移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音未及明顯亢進(jìn)。腹壁未見(jiàn)曲張靜脈，肝肋下兩指，脾肋下未及。無(wú)壓痛及反跳痛，未及腫塊。既往無(wú)殊，無(wú)輸血史，自訴無(wú)貧血史，無(wú)鐵劑服用史。否認(rèn)家族遺傳性疾病史，父母非近親婚配，適齡生育。實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素4.2 μmol/L，間接膽紅素2.0 μmol/L，結(jié)合膽紅素2.2 μmol/L，總蛋白74.9 g/L，白蛋白45.8 g/L，堿性磷酸酯酶75 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶400 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶46 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶90 U/L。肝炎病毒抗體均陰性，梅毒及HIV檢驗(yàn)均為陰性。血常規(guī)：紅細(xì)胞4.23×1012/L，平均紅細(xì)胞體積104.7 fl，血紅蛋白124 g/L，平均血紅蛋白含量36.0 pg，紅細(xì)胞壓積0.443，白細(xì)胞5.4×109/L，血小板210×109/L。D-二聚體及凝血功能4項(xiàng)均為陰性。腫瘤標(biāo)志物AFP 5.95 μg/L，CA199 11.7 kU/L，鐵蛋白（FER）＞2 000.00 μg/L。肝臟MRI平掃及增強(qiáng)（圖1）：肝臟彌漫性信號(hào)減低，鐵質(zhì)沉積考慮；另肝臟S2段腫塊，惡性腫瘤性病變不能除外。上腹部CT平掃及增強(qiáng)（圖2）：左肝富血供包塊，肝惡性腫瘤不排除。經(jīng)多學(xué)科討論（MDT）后考慮為血色病引起的肝內(nèi)腫物，后予以行腹腔鏡下左側(cè)肝葉切除術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)左肝表面有一腫塊約5 cm×4 cm×3 cm，有包膜，位于左肝外側(cè)葉。

圖1 2019年2月25日繼發(fā)性血色病患者肝臟MRI平掃及增強(qiáng)

圖2 2019年3月1日患者CT平掃及增強(qiáng)

術(shù)后病理報(bào)告（圖3）顯示：肝左外葉切除標(biāo)本，肝臟組織，肝細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)廣泛鐵質(zhì)沉著（4級(jí)），內(nèi)見(jiàn)一結(jié)節(jié)約5.5 cm×4.5 cm×3.5 cm，部分區(qū)域肝細(xì)胞增大，輕中度異型，肝竇擴(kuò)張，灶狀肝細(xì)胞變性，壞死，肝板增寬，未見(jiàn)匯管區(qū)，可見(jiàn)多灶淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，異型增生結(jié)節(jié)緊貼被膜，未累及燒灼緣；周圍干細(xì)胞中央靜脈缺如或偏位，匯管區(qū)膽管增生，血管壁增厚、玻變，間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞灶狀浸潤(rùn)。結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果，綜合考慮：（1）肝臟組織廣泛鐵質(zhì)沉著；（2）肝細(xì)胞異型增生結(jié)節(jié)（非典型腺瘤樣增生），與高分化肝細(xì)胞肝癌鑒別困難。免疫組化結(jié)果：GPC-3（-），CD34（+），Ki-67個(gè)別細(xì)胞（+）；特殊染色：Masson（+），網(wǎng)染部分肝板破壞，普魯士藍(lán)（+）。

圖3 繼發(fā)性血色病患者腹腔鏡下左側(cè)肝葉切除術(shù)后病理

患者術(shù)后予以護(hù)肝降酶、常規(guī)補(bǔ)液鎮(zhèn)痛處理，肝功能逐漸恢復(fù)正常，遂術(shù)后恢復(fù)1周予以出院。因患者考慮為血色病，后行基因檢測(cè)，排除原發(fā)性血色病的可能，重點(diǎn)關(guān)注基因HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2。基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)，重點(diǎn)關(guān)注基因未見(jiàn)突變，患者血液病相關(guān)基因SEC23B、NCF2突變。綜合考慮，該患者無(wú)長(zhǎng)期輸血治療，除外SEC23B基因突變所致先天性紅細(xì)胞生成障礙性貧血2 型，也無(wú)其他引起鐵蛋白增高、肝細(xì)胞鐵色素沉著等致血色病的影響因素。根據(jù)《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)血色病診治指南要點(diǎn)》[1]，可明確診斷該病例是由SEC23B基因突變引起的繼發(fā)性血色病。

討論

血色病于1865年由Trousseau首次提出，這是一種因過(guò)量鐵沉積進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能發(fā)生障礙的疾病。受血色病影響的器官包括肝臟、胰腺、心臟、甲狀腺、關(guān)節(jié)、皮膚、性腺和垂體等[2]。正常情況下，人體內(nèi)鐵的吸收會(huì)受到嚴(yán)格的控制。當(dāng)體內(nèi)有高水平的鐵積累時(shí)，就會(huì)發(fā)生血色素沉著，從而引起血色病。過(guò)量的鐵被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激，將電子轉(zhuǎn)移到分子氧上，增加中間穩(wěn)態(tài)氧自由基的濃度，導(dǎo)致高活性自由基的產(chǎn)生。這些自由基會(huì)攻擊脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，最終臨床上表現(xiàn)為器官功能障礙[3]。血色病可分為遺傳性血色病和繼發(fā)性血色病。遺傳性血色病是一種常染色體隱性疾病，可分為HFE（Ⅰ型）、HJV（ⅡA型）及HAMP（ⅡB型）、TFR2（Ⅲ型）、SLC40A1（Ⅳ型）4種類型[4]。繼發(fā)性血色病是由多種原因造成的，其中包括紅細(xì)胞生成障礙性疾病和長(zhǎng)期慢性輸血治療[5]。血色病發(fā)展到后期，可能會(huì)出現(xiàn)肝硬化、心力衰竭、心律失常、肝癌、糖尿病等多種并發(fā)癥。血色病最常累及肝臟[6]，70%的血色病患者都患有肝硬化，而當(dāng)患者出現(xiàn)肝硬化后，多器官受損及肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率也將明顯高于非肝硬化的血色病患者[7]。從臨床角度看，血色病起病隱匿，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的鐵蛋白增多，肝功能異常等癥狀，均應(yīng)考慮到這種代謝性疾病，特別是患有血液疾病和慢性肝病的患者。

本病例為先天性紅細(xì)胞生成性貧血（CDA）的致病基因SEC23B缺陷所引起的繼發(fā)性血色病，國(guó)內(nèi)鮮有相關(guān)報(bào)道?；驒z測(cè)報(bào)告顯示其SEC23B基因突變所致CDAⅡ型。CDA是一組十分罕見(jiàn)的常染色體遺傳性疾病，其中Ⅰ型和Ⅱ型為常染色體隱性遺傳，Ⅲ型為常染色體顯性遺傳。Ⅱ型是CDA最常見(jiàn)的亞型，約占60%。CDA屬于骨髓衰竭綜合征的一個(gè)亞型，特征是紅系前體細(xì)胞單線受累和形態(tài)異常，紅細(xì)胞與幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)被破壞，導(dǎo)致紅系成熟停滯，在骨髓中出現(xiàn)大量細(xì)胞體積較大且具有多核的無(wú)效紅細(xì)胞，使正常紅細(xì)胞生成減少[8]。除因長(zhǎng)期輸血治療后發(fā)生的含鐵血黃素沉著所致的繼發(fā)性血色病外，其他原因引起繼發(fā)性血色病的疾病特征是生成大量無(wú)效的紅細(xì)胞，導(dǎo)致鐵吸收增加，從而形成鐵負(fù)荷性貧血。鐵負(fù)荷性貧血?jiǎng)t會(huì)使骨髓中高百分比的生成紅細(xì)胞的前體細(xì)胞不能存活[8]。Ⅱ型CDA患者就是以鐵負(fù)荷性貧血伴相對(duì)網(wǎng)織紅細(xì)胞減少癥（無(wú)效紅細(xì)胞生成）為特征[9]。關(guān)于SEC23B基因影響鐵平衡，則可能與這種遺傳性疾病的主要生化特征糖基化缺陷有關(guān)，這種缺陷會(huì)干擾紅細(xì)胞高爾基體加工的過(guò)程，從而影響體內(nèi)的鐵平衡[10]。Ⅱ型CDA患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥是鐵超載，這與鐵調(diào)素的合成受抑制有關(guān)。鐵調(diào)素是一種抗菌多肽，是鐵代謝的中樞調(diào)節(jié)劑，其在肝臟中合成，對(duì)機(jī)體內(nèi)的鐵平衡起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。正常情況下，鐵的水平受到負(fù)反饋的調(diào)節(jié)，即體內(nèi)的鐵含量越多，腸道吸收的鐵就越少。這種多肽能抑制十二指腸對(duì)鐵的攝取以及巨噬細(xì)胞對(duì)鐵的釋放[5]。Ⅱ型CDA患者無(wú)效紅細(xì)胞的大量生成導(dǎo)致紅鐵酮（ERFE）生成增加，紅鐵酮（ERFE）是C1q/TNF相關(guān)蛋白家族的成員[11]，其作用是抑制肝臟鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，可導(dǎo)致鐵吸收增加及動(dòng)員儲(chǔ)存鐵，達(dá)到失血后血紅蛋白的恢復(fù)，進(jìn)一步增加了鐵的攝取，導(dǎo)致機(jī)體全身性的鐵超載[12]。

由于繼發(fā)性血色病相關(guān)報(bào)道較少，關(guān)于SEC23B基因突變相關(guān)的血色病國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。而除基因檢測(cè)外，其余各檢查指標(biāo)均無(wú)法分辨患者血色病的原發(fā)性與繼發(fā)性。在我國(guó)，繼發(fā)性血色病人群主要是存在貧血癥狀的血液病患者和慢性肝病患者。血色病在慢性肝病患者中的發(fā)生可能并不少見(jiàn)，但極易被漏診，一部分乙型肝炎患者的血清鐵蛋白可顯著升高，約一半的患者鐵離子在肝內(nèi)形成過(guò)量累積。此外，酒精性肝病的患者也可因腸道的過(guò)量吸收導(dǎo)致鐵過(guò)載[13]。臨床上提高對(duì)血色病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)鐵過(guò)載的發(fā)生與肝病的關(guān)系研究可能有助于慢性肝病的治療。

關(guān)于血色病的治療，在嚴(yán)格限制血色病患者鐵的攝入量和避免補(bǔ)充維生素C的同時(shí)（維生素C會(huì)促進(jìn)小腸黏膜上皮細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收），減少體內(nèi)鐵的含量是重要的手段。清除體內(nèi)鐵最經(jīng)濟(jì)有效的方法是靜脈放血療法，通過(guò)反復(fù)的放血排鐵減輕機(jī)體鐵負(fù)荷，使體內(nèi)的鐵含量達(dá)到正?；蚪咏５乃絒14]。然而患有繼發(fā)性血色病的部分患者都有遺傳性或獲得性的貧血，因此通常不能以這種方法治療。鐵螯合劑提供了一種不同的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)身體組織內(nèi)的鐵平衡，短期內(nèi)高劑量的給藥方式效果則明顯不如連續(xù)使用，因此螯合劑的推薦使用方法是連續(xù)使用，但鐵螯合劑的價(jià)格相對(duì)來(lái)說(shuō)較為昂貴，且其療效有限，目前臨床治療上居于二線[6]。此外，近年來(lái)以雙重血級(jí)分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）為代表的非生物型人工肝，因其具有兼容性好，設(shè)備要求低，不耗費(fèi)血漿，同時(shí)可清除大分子毒素等有害物質(zhì)的特點(diǎn)[15]，能有效緩解機(jī)體的鐵超載，也成為血色病的治療方案之一。臨床上已有鐵螯合劑與血漿置換+DPMAS兩種治療方案聯(lián)合，其療效在個(gè)案中得到了證實(shí)。一例繼發(fā)性血色病伴肝衰竭的患者進(jìn)行兩次血漿置換+DPMAS治療，后續(xù)予以連續(xù)5 d的甲磺酸去鐵胺治療，鐵相關(guān)代謝指標(biāo)顯著降低[16]。目前繼發(fā)性血色病的病因還不是十分明確，對(duì)于長(zhǎng)期輸血治療和患有慢性肝病的患者，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清鐵蛋白、總鐵結(jié)合力，結(jié)果異常升高者再進(jìn)行肝臟鐵含量測(cè)定、腹部MRI等影像學(xué)檢查，早期確診并及時(shí)進(jìn)行治療，這更有利于患者的預(yù)后[12]。關(guān)于該疾病的診斷以及后續(xù)的治療仍需要進(jìn)一步的研究。