基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療銀屑病血燥證的處方規(guī)律研究

付佳俊 鄒佳華 袁弦 史海勇 晏娟 胡初向 龔麗萍 黃港

銀屑病屬中醫(yī)“白疕”范疇。針對銀屑病血熱證、血瘀證的用藥規(guī)律研究較多,前者以清熱解毒、養(yǎng)血滋陰、涼血活血為法[1-2],后者以活血化瘀、清熱涼血為法[3-4]。以上研究客觀總結(jié)了當(dāng)今醫(yī)家治療銀屑病血熱證、血瘀證的用藥規(guī)律、治療法則及經(jīng)驗(yàn),對臨床遣方用藥具有一定的指導(dǎo)意義。血燥證亦是銀屑病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中的重要一環(huán),本文對尋常型銀屑病血燥證相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析,探索中醫(yī)治療銀屑病血燥證用藥規(guī)律,分析“燥”的來源,總結(jié)“燥”的成因。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

選取中國知網(wǎng)(CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺為數(shù)據(jù)源,檢索時(shí)間范圍為2002年1月至2022年3月,檢索有關(guān)中藥內(nèi)服治療尋常型銀屑病血燥證的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“銀屑病”O(jiān)R“白疕”為主題詞,以“血燥” OR“養(yǎng)血潤燥”為自由詞,采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索,文獻(xiàn)檢索均采用 2 名研究員獨(dú)立背靠背檢索方式,并仔細(xì)閱讀標(biāo)題、摘要、全文。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷為銀屑病,中醫(yī)證候符合血燥證;(2)主要干預(yù)措施為中藥內(nèi)服,并有完整的方藥記載;(3)文獻(xiàn)為名家經(jīng)驗(yàn)或具有規(guī)范的療效評價(jià)指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其他病癥為主并夾雜“銀屑病” 或“白疕”的文獻(xiàn);(2)非尋常型銀屑病,如關(guān)節(jié)型銀屑病、紅皮病型銀屑病、掌跖膿皰病等;(3)以中藥內(nèi)服為輔助療法;(4)綜述或指南、報(bào)告、動物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn);(5)內(nèi)容雷同文章,經(jīng)判斷為同一研究后,選擇資料最完整者進(jìn)行分析。

1.5 文獻(xiàn)篩選

共篩選出1650篇相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選,剔除重復(fù)文獻(xiàn)346篇,綜述或理論探討類文獻(xiàn)562篇,診斷不符或合并他病286篇,治療方法不符210篇,無療效評價(jià)59篇,實(shí)驗(yàn)類46篇,個(gè)案報(bào)道24篇,故最終納入117篇。

1.6 數(shù)據(jù)的規(guī)范

由于中藥的藥用部位、炮制方法、道地藥材產(chǎn)地各異,藥物出現(xiàn)的頻率不夠客觀以及導(dǎo)致誤差偏大,故現(xiàn)參照《中藥學(xué)》第十版(鐘贛生主編)教材、《中國藥典(2020版)》以及《中華本草》(上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范,如“天門冬”規(guī)范為“天冬”,“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”,“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”,“雙花”規(guī)范為“金銀花”。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

1.7.1 描述性統(tǒng)計(jì) 通過篩選后建立原始數(shù)據(jù)庫,進(jìn)而對已規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 2016軟件,對藥物的使用頻次、四氣五味歸經(jīng)、功效分類等信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.7.2 關(guān)聯(lián)分析 將Excel數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS Modeler18.0軟件,使用Apriori算法, 將藥物作為前項(xiàng)及后項(xiàng),置信度為≥80%,支持度≥20%, 后項(xiàng)前項(xiàng)均為1,進(jìn)行高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。同時(shí)將藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖表示。

1.7.3 聚類分析 采用IBM SPSS Statistic 25.0對高頻藥物進(jìn)行R型聚類, 得出藥物聚類樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

通過納排標(biāo)準(zhǔn),共收錄明確治療銀屑病血燥證的方劑共117首,藥物出現(xiàn)總頻次1354次。其中頻數(shù)排列在前5位的藥物分別是生地黃、當(dāng)歸、土茯苓、甘草、雞血藤。使用頻數(shù)≥20的藥物,其頻數(shù)按降序進(jìn)行排列,頻數(shù)、頻率高低分布見表1。

2.2 藥物功效頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

對頻數(shù)≥10次的39味中藥功效進(jìn)行歸類分析,以清熱藥的使用頻率最高為479次,其次為補(bǔ)虛藥273次,活血化瘀藥163次,見表2。

表2 藥物功效歸類統(tǒng)計(jì)(頻數(shù)≥10)

2.3 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

根據(jù)頻數(shù)≥10次的39味藥物藥性、藥味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果,臨床治療尋常型銀屑病血燥證的藥性以寒性、溫性為主,見圖1。藥味以甘味為主,見圖2。歸經(jīng)以肝經(jīng)為主,見表3。

圖1 治療銀屑病血燥證藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 治療銀屑病血燥證藥物五味折線圖

表3 治療銀屑病血燥證藥物歸經(jīng)頻次

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則中的Apriori算法對數(shù)據(jù)庫中22味中藥(頻數(shù)≥20次)進(jìn)行分析,設(shè)置置信度為≥80%,支持度≥20%,置信度表示前者出現(xiàn)時(shí),后者出現(xiàn)的概率,支持度表示兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率。設(shè)置后項(xiàng)前項(xiàng)均為1,提升度>1,說明這些藥物組合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義,共計(jì)算出19項(xiàng)規(guī)律,置信度最高的是生地黃—紫草,支持度最高的是生地黃—土茯苓,見表4。關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡(luò)化展示”,見圖3。

圖3 高頻中藥之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

表4 治療銀屑病血燥證高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析

對頻數(shù)≥20次的中藥進(jìn)行聚類分析,以距離≥20為例,共得出4組核心處方。C1:生地黃—土茯苓—雞血藤—麥冬—丹參—玄參;C2:牡丹皮—赤芍—紫草—白花蛇舌草—甘草—白鮮皮;C3:防風(fēng)—刺蒺藜—當(dāng)歸—何首烏—白芍—川芎—熟地黃;C4:紅花—烏梢蛇—金銀花。見表5,圖4。

圖4 銀屑病血燥證常用藥物聚類分析樹狀圖

表5 銀屑病血燥證常用藥物聚類方表(頻數(shù)≥20)

3 討論

3.1 銀屑病血燥證的初步認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)對銀屑病早有認(rèn)識,屬于“白疕”“牛皮癬”“銀錢風(fēng)”等范疇。其病因病機(jī)也在不斷發(fā)展中,研究發(fā)現(xiàn)血熱證、血瘀證均是不穩(wěn)定證型,而血燥證相對穩(wěn)定[5]。銀屑病血燥證,立足于“血”,皮損癥狀具有“燥”的表現(xiàn),即紅斑較淡、鱗屑薄少等[6]。禤國維是銀屑病血燥論的代表,認(rèn)為其病機(jī)多為燥邪侵襲肌表,日久化瘀成毒,夾雜濕邪,使肌膚不得榮養(yǎng),血燥為其本,瘀毒為其標(biāo)[7]。

3.2 高頻藥物分析

本文共篩選出有效治療銀屑病血燥證的中藥復(fù)方117首,并對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、分析、總結(jié)。經(jīng)頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn),頻率排名前10的藥物由高到低分別是生地黃、當(dāng)歸、土茯苓、甘草、雞血藤、白鮮皮、麥冬、丹參、牡丹皮、川芎。由此可知治療銀屑病血燥證的中藥多以清熱涼血、補(bǔ)血滋陰、活血化瘀藥物為主。大量現(xiàn)代藥理學(xué)亦證實(shí)了上述中藥具有治療銀屑病的作用,雞血藤可活血補(bǔ)血,具有抗氧化、細(xì)胞凋亡、血液及血管生成、免疫調(diào)節(jié)等作用,從而起到治療銀屑病作用[8]。白鮮皮可清熱燥濕,其主要成分白鮮皮多糖具有抗氧化和免疫抑制作用,是理想的抗銀屑病的重要物質(zhì)[9]。土茯苓可解毒除濕,其有效成分之一為槲皮素,具有抗氧化、清除自由基等作用,PTGS2、PTGS1等可能是其治療銀屑病的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)[10]。牡丹皮可清熱涼血化瘀,其起到治療銀屑病的作用可能與丹皮酚下調(diào)腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素10等細(xì)胞因子相關(guān)[11]。丹參可活血祛瘀、涼血清心,可能是通過抑制YAP的表達(dá)從而治療銀屑病[12]。當(dāng)歸為血中之圣藥,其主要成分當(dāng)歸多糖通過抑制K17,從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[13]。生地黃、麥冬兩藥相須,金水相生,共湊養(yǎng)陰生津、涼血潤燥之效。川芎為血中之氣藥,既可行氣開郁,又可活血化瘀,引藥上達(dá)病所。銀屑病血熱內(nèi)蘊(yùn),煎灼津液,而化燥,或血瘀日久,阻礙津液運(yùn)行,則生血燥,無論血熱、血瘀對津液含量或運(yùn)行均有影響,均可能形成血燥。因此治療銀屑病血燥證,應(yīng)以滋陰養(yǎng)血為主,同時(shí)酌以清熱涼血、活血化瘀之品。

3.3 高頻藥物功效分析

根據(jù)藥物功效歸類統(tǒng)計(jì),出現(xiàn)頻次最多的為清熱藥;其中生地黃、牡丹皮、玄參、紫草清熱涼血,多用于銀屑病因熱入血絡(luò),燔灼肌膚,日久不愈,津液不足,肌膚失養(yǎng),而生血燥者[14];金銀花、土茯苓、白花蛇舌草清熱解毒,多適用于銀屑病因熱伏營血,熱毒熾盛,煎灼津液,而成血燥者。其次為補(bǔ)虛藥,主要以補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥為主,虛亦可導(dǎo)致血燥,主要有血虛致燥和陰虛致燥兩種[15]。其一,當(dāng)歸、何首烏、白芍用于銀屑病因血虛脈絡(luò)空虛,風(fēng)燥之邪乘虛侵襲,內(nèi)外合邪,虛風(fēng)生燥者,以養(yǎng)血潤燥。其二,麥冬、熟地黃,用于銀屑病臟腑陰虛,津液虧虛,而生內(nèi)熱,火熱化燥者,以養(yǎng)陰潤燥?；钛鏊幨褂妙l次位居第三,雞血藤、丹參、川芎、紅花活血化瘀,適用于銀屑病因瘀血內(nèi)停,氣機(jī)受阻,水津不布而致血燥者,燥與瘀病理相互影響[16],瘀血得散,燥證自除。解表藥在銀屑病血燥證的治療中亦有重要地位,防風(fēng)、荊芥祛風(fēng)解表,常用于銀屑病因風(fēng)邪入侵,久居腠理,耗血傷津,虛風(fēng)化燥者[17]。由此可見血熱、血瘀、血虛、陰虛、風(fēng)邪等亦可導(dǎo)致銀屑病血燥,因此在治療銀屑病血燥證的過程中,仍需繼續(xù)進(jìn)行分型論治,有涼血潤燥、養(yǎng)血潤燥、補(bǔ)陰潤燥、活血潤燥、祛風(fēng)潤燥之不同。

3.4 高頻藥物藥性藥味歸經(jīng)分析

根據(jù)對藥物四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,四氣以寒性、溫性藥物為主;五味以甘、苦、辛為主;歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、脾胃經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)為主?？唷⒑疄a心火、肝火之亢,用于銀屑病因心火熾盛,煎灼血液,化燥生風(fēng)者[18],或因肝郁化火, 肝火犯肺, 灼傷肺陰, 陰津不足者[19],瀉火只是手段,存陰才是目的[20],多治以涼血潤燥。葉天士常以甘寒養(yǎng)陰,甘寒可清燥潤肺、滋補(bǔ)腎精、甘寒護(hù)胃[21],銀屑病燥邪襲肺,則肺氣失宣,津液不行,不能濡養(yǎng)臟腑、肌膚[22];或胃陰傷致津液匱乏,陰虛化燥[23];或因腎陰不足而至燥[24],治療多以甘寒潤之。甘、溫建中,調(diào)補(bǔ)脾胃,以資化源[25],銀屑病因脾胃功能失常,氣血無以運(yùn)化,而血虛化燥者[26],常治以養(yǎng)血潤燥。銀屑病病程長,久病生瘀,蓄積不解,生風(fēng)化燥者[27],常以辛溫為用[28],以活血潤燥為法。由此可知銀屑病血燥證雖成因不同,然均以“潤”治之,血熱者配合涼血之品,陰虛者配合養(yǎng)陰之品,血瘀者配合活血之品,血虛者配合養(yǎng)血之品。銀屑病血燥證雖均與“血”相關(guān),然不離肝、心、腎、肺、脾胃等臟腑,從心論治當(dāng)清心涼血,從肝論治當(dāng)清瀉肝火、涼血解毒,從脾論治當(dāng)健脾養(yǎng)血,從腎論治當(dāng)補(bǔ)腎護(hù)陰。

3.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)分析

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則共得到包含生地黃、當(dāng)歸、紫草、雞血藤等18味藥物在內(nèi)的19組關(guān)聯(lián)規(guī)則。由表4可知,支持度較高的分別是生地黃、土茯苓,生地黃、雞血藤,當(dāng)歸、麥冬,當(dāng)歸、何首烏等,這些核心藥對主要是清熱涼血、涼血活血、補(bǔ)血養(yǎng)陰、養(yǎng)血潤燥的不同組合。通過關(guān)聯(lián)結(jié)果的可視化分析,生地黃、當(dāng)歸、土茯苓、雞血藤的相互連接最強(qiáng)。關(guān)聯(lián)藥物生地、紫草、赤芍、丹參、雞血藤是趙炳南教授所創(chuàng)白庀一號方的重要組成部分,全方起到清熱涼血活血作用,與趙炳南教授所認(rèn)為的銀屑病血燥證多由血熱日久,陰血被耗,氣血失和,化燥生風(fēng)的觀點(diǎn)相一致[29]。生地黃、赤芍、牡丹皮為王玉璽教授常用藥對,諸藥相伍,可清血分熱毒,散血中瘀滯[30]。由此可知,血熱、血瘀是銀屑病血燥證的形成過程中的重要影響因素,血熱煎灼津液,血瘀阻礙氣血津液運(yùn)行,兩者均可導(dǎo)致血燥,故在潤燥時(shí),應(yīng)兼顧涼血、活血之法,使津液輸布正常、運(yùn)化有源,則燥證自除,正所謂“留得一分津液,便有一分生機(jī)?！?/p>

3.6 系統(tǒng)聚類統(tǒng)計(jì)分析

第一組聚類方:生地黃—土茯苓—雞血藤—麥冬—丹參—玄參,共奏涼血滋陰潤燥之功,雞血藤養(yǎng)血活血,丹參活血祛瘀,土茯苓解毒除濕,生地黃、玄參、麥冬均有滋陰功效,此方適用于銀屑病陰虛血燥者,以皮損淡紅或暗紅,瘙癢不甚,舌紅少苔為常見臨床表現(xiàn)。第二組聚類方:牡丹皮—赤芍—紫草—白花蛇舌草—甘草—白鮮皮,體現(xiàn)了清熱涼血、解毒止癢的組方原則,適用于銀屑病血熱血燥者,以病情反復(fù),鱗屑干燥,但基底鮮紅,并有新發(fā)皮疹,口干咽燥、舌胖嫩色紅赤、苔薄或少為主要表現(xiàn)。第三組聚類方:防風(fēng)—刺蒺藜—當(dāng)歸—何首烏—白芍—川芎—熟地黃,為當(dāng)歸飲子化載而來,全方養(yǎng)血活血、祛風(fēng)止癢,養(yǎng)血潤燥,方中熟地黃、川芎、白芍、當(dāng)歸實(shí)為四物湯,四物湯有養(yǎng)血調(diào)血之功,治風(fēng)先治血,治療因先養(yǎng)肝血,四物湯是養(yǎng)肝血的基礎(chǔ)方,同時(shí)配伍刺蒺藜、防風(fēng)以祛內(nèi)外風(fēng)邪[31],何首烏補(bǔ)肝腎、益精血,此方適用于銀屑病血虛風(fēng)燥者,此型患者往往體質(zhì)虛弱,面色無華,皮損干燥,鱗屑較多,新發(fā)皮損較少,舌質(zhì)較紅,脈多沉細(xì)。

3.7 總結(jié)

本文通過搜集近20年中醫(yī)藥治療銀屑病血燥證的相關(guān)文獻(xiàn),采用數(shù)據(jù)挖掘模塊中頻次分析、藥物功效分析、四氣五味分析、歸經(jīng)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析的方法,發(fā)現(xiàn)血熱、血瘀、血虛、陰虛、風(fēng)邪均可致燥,有血熱血燥、血瘀血燥、陰虛血燥等不同,此與以往研究觀點(diǎn)一致[32]。因此在遣方用藥時(shí),應(yīng)以“潤”為大法,滋陰養(yǎng)血、潤燥止癢,兼顧涼血、活血、補(bǔ)血、養(yǎng)陰、祛風(fēng)等治法。銀屑病血燥證的治療,根據(jù)銀屑病血燥證常用清熱藥(清熱涼血藥、清熱解毒藥)、補(bǔ)虛藥(補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥),不難推出血熱煎灼津液及陰血內(nèi)傷是血燥證形成的重要因素,因此血燥的成因不同,其治法側(cè)重、藥物加減亦有不同。但亦存在不足之處,首先,數(shù)據(jù)的樣本量有限,難以提供大樣本數(shù)據(jù)支持;其次,本研究僅針對高頻藥物進(jìn)行分析,對低頻藥物的價(jià)值,仍需回歸臨床進(jìn)行個(gè)體化的挖掘。最后,通過數(shù)據(jù)發(fā)掘等方法對銀屑病血燥證的藥物規(guī)律分析,僅是提供基本治療思路及參照,在一定程度上可以解決部分臨床問題,但并非中醫(yī)特色,靈活、精細(xì)辨證才是中醫(yī)學(xué)的根本。同時(shí),目前缺少血熱血燥、血瘀血燥、陰虛血燥等分型的核心、具體的癥候描述,而這對于進(jìn)一步規(guī)范診療銀屑病血燥證亦是有必要的,可作為日后的研究重點(diǎn)及方向。