早卵泡期長方案與拮抗劑方案對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性及臨床妊娠的影響

夏婷婷，曾克非

（井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科1，婦產(chǎn)科2，江西 吉安 343000）

子宮內(nèi)膜容受性（endometrial receptivity）是子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，優(yōu)質(zhì)的子宮內(nèi)膜容受性才能使胚胎實現(xiàn)著床和妊娠[1]。目前，臨床可通過三維能量多普勒超聲子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分評估子宮容受性。體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）控制性促排卵方案有長方案、短方案、拮抗劑方案等，不同控制性促排卵方案的用藥方法、治療效果、安全性等方面均存在差異[2，3]。如何依據(jù)患者個體差異，科學(xué)合理選擇安全、經(jīng)濟(jì)的有效促排卵方案是臨床當(dāng)前研究的重點問題之一。目前，關(guān)于早卵泡期長方案、拮抗劑方案對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性及臨床妊娠影響的研究尚未完全清楚，且已有研究存在差異[4]。本研究結(jié)合我院診治的140 例不孕癥患者臨床資料，觀察早卵泡期長方案與拮抗劑方案對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022 年1 月-3 月在井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院診治的140 例不孕癥患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為早卵泡期長方案組（70 例）和拮抗劑組（70 例）。早卵泡期長方案組年齡21～38 歲，平均年齡（26.19±2.34）歲；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均體重指數(shù)（21.43±2.09）kg/m2。拮抗劑組年齡20～38 歲，平均年齡（26.70±2.26）歲；體重指數(shù)19～24 kg/m2，平均體重指數(shù)（22.01±1.86）kg/m2。兩組年齡、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究可行。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤38 歲；②月經(jīng)周期正常，體重指數(shù)18～24 kg/m2；③基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）水平＜10 IU/ml[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢反應(yīng)不良[竇卵泡計數(shù)（AFC）]＜7 個或抗苗勒管激素（AMH）＜1.1 ng/ml[6]；②合并高催乳素血癥、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水和子宮解剖學(xué)異常、甲狀腺疾病者[7]。

1.3 方法

1.3.1 早卵泡期長方案組 在月經(jīng)周期第2 天或第3天給予全劑量（3.75 mg）醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090299，規(guī)格：3.75 mg）實施垂體降調(diào)節(jié)。降調(diào)節(jié)后28～40 d，根據(jù)抗苗勒氏管激素（AMH）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量（AFC）、卵泡大小、年齡、體重指數(shù)等數(shù)據(jù)，給予Gn[果瑞士默克雪蘭諾公司，批準(zhǔn)文號S20030021，規(guī)格：5.5 mg（75 IU）/支]促排卵治療10～12 d，根據(jù)經(jīng)陰道超聲檢查及血清E2、LH、P 水平調(diào)整Gn 用量。直徑16 mm 以上卵泡數(shù)≥3 個或直徑17 mm/18 mm 以上卵泡數(shù)≥2 個，給予注射用絨促性素（HCG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020674，規(guī)格：1000 UI）5000～10000 IU扳機(jī)后36～38 h 取卵。取卵后給予黃體酮（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020534，規(guī)格：1 ml∶10 mg）80 mg/d 肌肉注射至移植日。移植前日進(jìn)行三維能量多普勒超聲（奧地利GE 公司的VolusonE10）評分，取卵術(shù)后第3 天即移植當(dāng)日，排除取消移植指征后，查看胚胎情況，進(jìn)行優(yōu)胚移植，距宮底0.5～1.0 cm 推注射器注入胚胎。移植后進(jìn)行黃體支持，給予黃體酮40 mg/d 肌肉注射，同時給予地屈孕酮 [Abbott Biologicals B.V.（荷蘭），國藥準(zhǔn)字H20170221，規(guī)格：10 mg]口服，2 次/d，10 mg/次，尿妊娠試驗陽性者，則繼續(xù)應(yīng)用黃體支持至ET 后4～6周，行早期B 超確定宮內(nèi)妊娠后，可考慮逐步減量至孕10～12 周停止黃體支持移植術(shù)后第14 天抽血檢查患者血清人絨毛膜促性腺激素β-HCG 值，在移植后第30 天陰道超聲檢查妊娠[8]。

2.3 兩組子宮動脈血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜容積比較早卵泡期長方案組RI、PI、S/D 均小于拮抗劑組，子宮內(nèi)膜容積大于拮抗劑組（P＜0.05），見表3。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床檢測指標(biāo)（Gn 天數(shù)、Gn 總量、HCG 日E2水平、子宮內(nèi)膜厚度）、子宮動脈血流參數(shù)（RI、PI、S/D）、子宮內(nèi)膜容積、子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型、子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分、優(yōu)胚（優(yōu)胚的定義為：2PN 來源，Day3 細(xì)胞數(shù)6～9 個，碎片數(shù)≤20%）率、妊娠（陰道超聲檢查見到宮內(nèi)卵黃囊[9]）率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟，計量資料用（）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4.1 子宮內(nèi)膜蠕動波分型[10]正向波：指運動方向由宮 頸至宮底的蠕動波；負(fù)向波：指運動方向由宮底至宮頸的蠕動波；靜止波：內(nèi)膜處于“靜止”狀態(tài)；雙向波：宮底、宮頸部的內(nèi)膜同時開始收縮。

1.4.3 子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分[12]包括子宮內(nèi)膜厚度（＜7 cm 為0 分，7～8.9 cm 為2 分，9～14 cm 為4分）、內(nèi)膜類型（C 型為0 分，B 型2 分，A 型3 分）、內(nèi)膜容積（≤1 V/cm3為0 分，1.1～2.0 V/cm3為1 分，＞2 V/cm3為2 分）、蠕動頻率（≥4 為0 分，2.1～3.9 為1 分，0～2為2 分）、蠕動方向（負(fù)向波0 分，正向波/局部波1分，雙向波/靜止為2 分）、血流分型（Ⅰ型為1 分，Ⅱ型為2 分，Ⅲ型為3 分）、血流數(shù)（≤3 為0 分，4～5為1 分，6～7 為2 分，8～9 為3 分，≥10 為4 分）、PI（血流反向或缺失/＞1.0 為0 分，≤1 為1 分）、RI（血流反向或缺失/＞0.6 為0 分，≤0.6 為1 分）?！?3 分以下時建議取消移植；14～17 分考慮移植，移植之前應(yīng)與患者及家屬充分溝通，在患者知情同意情況下給予移植；超聲內(nèi)膜容受性得分18～22 分給予移植。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型比較兩組子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

1.4.2 子宮內(nèi)膜分型[11]A 型（三線型或多層子宮內(nèi)膜）：表現(xiàn)為外層、中層強(qiáng)回聲和內(nèi)層低回聲，宮腔中線回聲明顯，HCG 日內(nèi)膜三線型妊娠率高。B 型（弱三線型）：表現(xiàn)為內(nèi)膜呈均勻的相對高回聲，內(nèi)膜分層結(jié)構(gòu)不清，宮腔中線回聲不明顯，但內(nèi)膜與肌層分界清晰；C 型：內(nèi)膜呈均質(zhì)強(qiáng)回聲，無宮腔中線回聲。

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 早卵泡期長方案組Gn 天數(shù)、Gn 總量均大于拮抗劑組，HCG 日E2小于拮抗劑組，子宮內(nèi)膜厚度大于拮抗劑組（P＜0.05），見表1。

《甄嬛傳》展現(xiàn)的是后宮女人們你死我活的爭斗。一入后宮深似海，“金閨花柳”的小姐們立馬操練十八般兵器，施展三十六計，斗法七十二變，只為獲得圣寵。若有圣寵就有一切榮華富貴，若無圣寵那甚至連整個家族的身家性命都難保全。后宮女人的斗爭，其奇葩形式令人瞠目，慘烈程度令人發(fā)指。

2 結(jié)果

高潮一整下午都在看追悼帖子，心情一直處于極度壓抑狀態(tài)，此刻聽對方自報出了家門，流浪歌手的歌聲一下子在他頭腦里轟然響起，仿佛震得耳根子發(fā)痛。高潮終于控制不住自己的情緒，失態(tài)了。

傳統(tǒng)氣象觀測由于相關(guān)業(yè)務(wù)人員對農(nóng)業(yè)知識了解不足而使得氣象觀測的內(nèi)容缺乏針對性。要實現(xiàn)地面氣象觀測工作在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)中應(yīng)用效果的提高，就要加強(qiáng)同農(nóng)業(yè)部門的聯(lián)系。利用農(nóng)業(yè)部門的人才有時同相關(guān)氣象業(yè)務(wù)相結(jié)合，建立起一整套針對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的氣象信息服務(wù)平臺。同時在進(jìn)行觀測過程中要依據(jù)當(dāng)前農(nóng)作物生長可能受到影響的氣象內(nèi)容進(jìn)行有針對性的氣象觀測。氣象部門應(yīng)該同農(nóng)業(yè)部門加強(qiáng)溝通，了解農(nóng)業(yè)部門的實際需求，使得在進(jìn)行地面氣象觀測過程中有的放矢，提高應(yīng)用效果，保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較（）

表1 兩組臨床指標(biāo)比較（）

本次調(diào)查主要采用路線調(diào)查與典型調(diào)查相結(jié)合的方法。路線調(diào)查主要在保護(hù)區(qū)不同植被型、不同海拔梯度、不同生境類別選擇適宜的路線進(jìn)行調(diào)查，如海拔千米以上的有大吳地至桂和、桂和至馬家坪、羅地至青石坑、馬家坪至建魁嶺的小路，海拔千米以下的有下車至龍龜、龍龜至坪水、青婆渡-林斜等林間小道；典型調(diào)查選擇了太平僚、大斜、桂和、池家山等原生性風(fēng)水林。此外對23個珍稀植物監(jiān)測點樣方內(nèi)所有植物種類、區(qū)域內(nèi)房前屋后綠化盆栽植物以及一些特殊生境等進(jìn)行調(diào)查。在此基礎(chǔ)上查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，把近年發(fā)現(xiàn)的新種、在保護(hù)區(qū)的新分布、新記錄種整理錄入。

表2 兩組子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型比較[n（%）]

1.3.2 拮抗劑組 在月經(jīng)周期第2 天或第3 天根據(jù)抗苗勒氏管激素（AMH）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)量（AFC）、卵泡大小、年齡、體重指數(shù)等數(shù)據(jù)，給予Gn 促排卵治療8～10 d，根據(jù)經(jīng)陰道超聲檢查及血清E2、LH、P 水平調(diào)整Gn 用量。拮抗劑添加標(biāo)準(zhǔn)，采用靈活方案，即E2≥300 pg/ml 并且卵泡≥12 mm 或卵泡≥14/15 mm。兩組患者均在取卵術(shù)后第2 天，即鮮胚移植前日，進(jìn)行經(jīng)陰道三維能量多普勒超聲檢查評估子宮內(nèi)膜容受性，并進(jìn)行子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分卵子采集、體外受精、胚胎移植同早卵泡期長方案組。

表3 兩組子宮動脈血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜容積比較（）

表3 兩組子宮動脈血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜容積比較（）

2.4 兩組子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分、優(yōu)胚率、臨床妊娠率比較 早卵泡期長方案組均高于拮抗劑組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分、優(yōu)胚率、臨床妊娠率比較[，n（%）]

表4 兩組子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分、優(yōu)胚率、臨床妊娠率比較[，n（%）]

3 討論

目前，臨床上使用較多的促排卵方案有拮抗劑方案，應(yīng)用Gn 拮抗劑的優(yōu)勢在于無需過度抑制垂體和卵巢，可以有效縮短卵巢刺激時間，且注射次數(shù)較少[13，14]。但是隨著臨床不斷地研究，早卵泡期長方案臨床應(yīng)用報道逐漸增多，療效顯著，適用范圍逐漸擴(kuò)大；同時也未因為Gn 的大劑量地使用和延長降調(diào)節(jié)時間而增加卵巢低反應(yīng)的幾率[15]。相反，卵泡期降調(diào)在獲得優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞及改善子宮內(nèi)膜容受性上更具優(yōu)勢。但是目前臨床關(guān)于早卵泡期長方案和拮抗劑方案的隨機(jī)對照研究報道存在差異，并且控制性超促排卵對著床產(chǎn)生的影響仍然存在爭議，具體的應(yīng)用優(yōu)劣勢還需要臨床不斷探究證實[16]。

本研究結(jié)果顯示，早卵泡期長方案組Gn 天數(shù)、Gn 總量均大于拮抗劑組，HCG 日E2小于拮抗劑組，子宮內(nèi)膜厚度大于拮抗劑組（P＜0.05），表明早卵泡期長方案Gn 時間長，總量相對較大，與拮抗劑方案比較，需要進(jìn)行降調(diào)節(jié)，一定程度上可增加患者治療次數(shù)，從而影響治療依從性。但是早卵泡期長方案，HCG 日E2水平低于拮抗劑組，從而導(dǎo)致血清中的E2濃度峰值的降低和更多的生理卵泡選擇。同時子宮內(nèi)膜厚度大于拮抗劑組，可促進(jìn)著床。分析認(rèn)為，低血清E2水平會減少刺激引起的其他激素改變，從而減小對子宮內(nèi)膜不利影響，進(jìn)一步促進(jìn)著床，提高臨床妊娠率[17]。同時研究結(jié)果顯示，早卵泡期長方案組RI、PI、S/D 均小于對照組，子宮內(nèi)膜容積均大于拮抗劑組（P＜0.05），提示早卵泡期長方案可顯著改善子宮內(nèi)膜血供和容積，進(jìn)一步改善子宮內(nèi)膜容受性，為臨床著床提供條件，該結(jié)論與朱莉等[18]的研究結(jié)果相似。因為，Gn 劑量的增加，會延長垂體功能恢復(fù)時間。而長時間低性腺激素水平狀態(tài)下，有利于卵巢殘余竇卵泡的清除、抑制甚至清除炎性內(nèi)膜的增生，使Gn 刺激日卵泡的募集更加同步，從而使子宮RI、PI、S/D 減小，子宮內(nèi)膜灌注良好，子宮內(nèi)膜容積增大，進(jìn)一步使內(nèi)膜容受性更佳，從而為成功妊娠提供有利條件[19]。早卵泡期長方案組子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示早卵泡期長方案與拮抗劑方案對不孕癥患者子宮內(nèi)膜蠕動波分型、子宮內(nèi)膜分型影響基本一致，無顯著差異。此外，早卵泡期長方案組子宮內(nèi)膜超聲多模態(tài)評分、優(yōu)胚率、妊娠率均高于拮抗劑組（P＜0.05），可能為早卵泡期長方案可使卵泡充分休息，實現(xiàn)卵泡發(fā)育同步化，促進(jìn)子宮良好的內(nèi)環(huán)境，使卵泡充分生長[20]，同時內(nèi)膜容受性更好，更利于鮮胚移植，進(jìn)一步使最終的妊娠結(jié)局更優(yōu)。

作為吸力錨還可以應(yīng)用在浮式風(fēng)機(jī)平臺的錨泊系統(tǒng)，例如：2017年7月挪威國家石油公司英國建成世界上第一個海上浮式風(fēng)電場Hywind Scotland Pilot Park，由5臺6 MW風(fēng)機(jī)組成，每個風(fēng)機(jī)采用三個吸力基礎(chǔ)提供錨泊力，如圖4所示。

綜上所述，與拮抗劑方案對比，早卵泡期長方案對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性及臨床妊娠具有更優(yōu)的影響，可提高子宮內(nèi)膜容受性、臨床妊娠率、優(yōu)胚率，增厚子宮內(nèi)膜厚度，改善RI、PI、S/D 以及子宮內(nèi)膜容積，具有重要的臨床應(yīng)用價值。