抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體對皮肌炎合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病預(yù)后的影響

程路 徐艷 周俊 于哲 范然 臧銀善

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種自身免疫性疾病,病變累及橫紋肌,并有特殊皮損表現(xiàn),常常合并間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)[1]。肌炎特異性抗體 (myositis-specific autoantibodie,MSA) 是診斷DM的特殊標(biāo)志物,這些抗體與DM的臨床表現(xiàn)密切相關(guān),如癥狀、并發(fā)癥、對治療的反應(yīng)性和預(yù)后[2]。ILD被認(rèn)為是DM患者的常見并發(fā)癥,可發(fā)展為快速進(jìn)展性肺間質(zhì)病變(rapidly progressive interstitial lung disease,RPILD)并危及生命[3]。抗MDA5抗體是MSA中的一種,與皮肌炎相關(guān)快速進(jìn)展性肺間質(zhì)病變 (DM-RPILD) 密切相關(guān),其存活率較差,90天的生存率僅66.7%[4],需要早期診斷和積極治療以改善不良預(yù)后。Gono 等[5]研究表明抗MDA5抗體可以預(yù)測DM-RPILD患者的疾病嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過回顧性分析352例皮肌炎患者的臨床資料,并統(tǒng)計(jì)死亡情況,評估抗MDA5抗體的臨床價(jià)值,并通過測定抗MDA5抗體滴度,預(yù)測DM患者并發(fā)致命性RPILD的風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后。

資料與方法

一、研究資料

回顧性分析2014年12月至2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)多家附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科組成的炎性肌病及結(jié)締組織病(CTD)相關(guān)間質(zhì)性肺病(ILD)專病聯(lián)盟所收集的352例皮肌炎患者的臨床資料,其中抗MDA5抗體陽性組249例,抗MDA5抗體陰性組103例,上述患者均滿足1975年Bohan、Peter提出的皮肌炎分類標(biāo)準(zhǔn)[6],ILD的主要診斷依據(jù)為胸部高分辨率CT(HRCT)顯示肺間質(zhì)病變,所有患者均行MSA檢測。

二、方法

收集患者的一般資料包括性別、年齡、病程、體征如皮疹、肌力、Gottron征和向陽疹、實(shí)驗(yàn)室檢查包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SF)、抗核抗體(ANA)、抗MDA5抗體、抗Ro52抗體、抗合成酶(ARS)抗體以及HRCT檢查等,隨訪生存情況。各聯(lián)盟肌炎抗體譜均送至歐蒙公司,由抗肌炎抗體譜IgG檢測試劑盒通過免疫印跡試驗(yàn)檢測,抗MDA5抗體陽性滴度分別用低滴度(+)、中滴度(++)和高滴度(+++)表示。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-SR-265)。該文章撰寫及署名經(jīng)聯(lián)盟及各附屬醫(yī)院同意。

依據(jù)美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)的特發(fā)性肺纖維化國際共識(shí)[7],符合下列情況之一:①患者入組時(shí),出現(xiàn)明確的Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭;②患者入組時(shí),胸部CT提示肺間質(zhì)病變面積超過全肺的一半以上;③病程中,患者1月內(nèi),呼吸困難/咳嗽癥狀進(jìn)行性加重,生活質(zhì)量進(jìn)行性降低;④病程中,患者1月內(nèi),肺功能進(jìn)行性下降,用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低≥10%或肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)降低≥15%+FVC降低。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、抗MDA5抗體陽性組與抗MDA5抗體陰性組臨床特點(diǎn)比較

本研究共納入352例DM患者,其中男93例,女259例,男女比例為1:2.7。抗MDA5抗體陽性組患者共249例,平均年齡(53.1±12.4)歲,其中男性70例(28.1%)、女性179例(71.9%);抗MDA5抗體陰性組患者共103例,平均年齡(50.3±16.3)歲,其中男性23例(22.3%)、女性80例(77.7%),兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)?？筂DA5抗體陽性組患者發(fā)病到診斷時(shí)間為2.0(1.0,5.0)個(gè)月,而抗MDA5抗體陰性組患者為6.0(2.0,26.0)個(gè)月,兩組時(shí)間比較差距有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。截至統(tǒng)計(jì)時(shí)間共發(fā)生死亡62例。

352例DM患者中,超過50%以上患者合并Gottron征和向陽疹,抗MDA5抗體陽性組與抗MDA5抗體陰性組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？筂DA5抗體陽性組技工手、關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)較抗MDA5抗體陰性組患者更常見,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)?？筂DA5抗體陰性組患者肌無力癥狀更明顯,占比89.3%,與抗MDA5抗體陽性組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)?？筂DA5抗體陽性組患者100%合并ILD,其中RPILD占比35.7%(89/249),而抗MDA5抗體陰性組中49.5%(51/103)的患者合并ILD,其中RPILD占比僅為19.4%(20/103),兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果(見表1)。

表1 抗MDA5抗體陽性組和抗MDA5抗體陰性組臨床特點(diǎn)比較

二、抗MDA5抗體陽性組與抗MDA5抗體陰性組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

抗MDA5抗體陽性組與抗MDA5抗體陰性組相比,兩組在AST、LDH、CK、ESR、SF水平上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),而在ALT、CRP水平和ANA陽性率上兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與抗MDA5抗體陰性組相比,抗MDA5抗體陽性組抗Ro52抗體陽性率明顯升高為63.9%(159/249),而抗ARS抗體陽性率僅為6.0%(15/249),低于抗MDA5抗體陰性組的15.5%(16/103),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果(見表2)。

三、抗MDA5抗體滴度與RPILD發(fā)生率的相關(guān)性

抗MDA5抗體陽性組皮肌炎患者中,抗MDA5抗體中、高滴度組的RPILD的發(fā)生率明顯高于低滴度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.713,P=0.002)。并且抗MDA5抗體滴度與RPILD發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.180,P=0.003)。以是否出現(xiàn)RPILD為因變量,采用校正單因素分析篩選出來的抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的危險(xiǎn)因素(性別、年齡、病程、SF、抗Ro52抗體)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示,抗MDA5抗體中滴度組患者發(fā)生RPILD的風(fēng)險(xiǎn)是抗MDA5抗體低滴度組患者的3.768倍[OR(95%CI)=3.768 (1.790,7.936),P<0.001],而抗MDA5抗體高滴度組患者發(fā)生RPILD的風(fēng)險(xiǎn)是抗MDA5抗體低滴度組患者4.765倍[OR(95%CI)=4.765(1.883,12.058),P<0.001]。結(jié)果(見表3,4)。

四、抗MDA5抗體滴度與死亡率的相關(guān)性

抗MDA5抗體陽性組皮肌炎患者中,隨著抗MDA5抗體滴度的升高,抗MDA5抗體陽性組患者的死亡率也逐漸升高,由抗MDA5抗體低滴度組的11.0%上升到抗MDA5抗體高滴度組的32.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.773,P=0.001),且抗MDA5抗體滴度與死亡率呈正相關(guān)(r=0.207,P=0.001)?？筂DA5抗體陽性組患者共死亡60例,校正了單因素分析篩選出來的危險(xiǎn)因素(性別、年齡、病程、CK、SF、抗Ro52抗體)后采用多因素Logistic回歸分析顯示,抗MDA5抗體高滴度組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是抗MDA5抗體低滴度組患者的3.878倍[OR(95%CI)=3.878 (1.706,8.815),P=0.001],而抗MDA5抗體中滴度組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與抗MDA5抗體低滴度組相比無明顯差異[OR(95%CI)=2.257(0.818,6.227),P>0.05]。結(jié)果(見表5,6)。

表2 抗MDA5抗體陽性組和抗MDA5抗體陰性組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 抗MDA5抗體滴度與RPILD發(fā)生率的相關(guān)性分析

表4 抗MDA5抗體滴度與RPILD的Logistic分析

表5 抗MDA5抗體滴度與死亡率的相關(guān)性分析

表6 抗MDA5抗體滴度與死亡的Logistic分析

五、不同抗MDA5抗體滴度的DM-RPILD生存曲線

Kaplan-Meier分析顯示抗MDA5抗體高滴度組的DM-RPILD患者生存時(shí)間比抗MDA5低滴度組或中滴度組的DM-RPILD患者更短,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.276)。結(jié)果(見圖1)。

討 論

抗MDA5抗體,也稱為抗CADM-140抗體,可識(shí)別細(xì)胞溶質(zhì)中的RNA,參與先天免疫,并誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生[8],在皮肌炎患者中的陽性率為7%～27%。鑒于抗MDA5抗體對病毒先天免疫防御中的關(guān)鍵作用,有學(xué)者提出假說:抗MDA5抗體的產(chǎn)生是病毒感染過程中的一種附帶現(xiàn)象,即病毒感染皮膚及肺泡細(xì)胞,誘導(dǎo)DM和RPILD的發(fā)生[9]?？筂DA5抗體陽性DM患者常以皮疹、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等非特異性改變?yōu)槭装l(fā)癥狀,如合并RPILD,病情進(jìn)展迅速,死亡率高[10]。臨床醫(yī)師需提高對該病的認(rèn)知,總結(jié)規(guī)律,早期干預(yù)。

圖1 不同抗MDA5抗體滴度的DM-RPILD生存曲線

現(xiàn)有資料表明,抗MDA5抗體陽性可能提示與RPILD、低CK、高鐵蛋白血癥和高死亡率相關(guān)[11]。Koga等[12]還總結(jié)了抗MDA5抗體陽性DM患者一些新的臨床特征,例如高發(fā)生率的手掌丘疹、皮膚潰瘍和縱隔氣腫等。但是,目前關(guān)于亞洲人種中抗MDA5抗體陽性皮肌炎的大數(shù)據(jù)研究較少。通過本專病聯(lián)盟所收集的數(shù)據(jù)分析,我們發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽性組患者技工手、關(guān)節(jié)炎及RPILD的發(fā)生率較抗MDA5抗體陰性組患者更高,而肌力下降表現(xiàn)不明顯。此外,兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示抗MDA5抗體陽性與高鐵蛋白血癥和低CK水平相關(guān),與既往研究相符合。由于抗MDA5抗體陽性的DM患者的血清鐵蛋白及血清IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子水平顯著升高[13],猜測單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度活化引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能在抗MDA5抗體陽性DM患者的病理生理中發(fā)揮重要作用[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平可以作為抗MDA5抗體陽性DM患者重要的預(yù)后因素,高于1600 ng/mL的血清鐵蛋白水平提示存活率由83%下降至29%。一項(xiàng)關(guān)于抗MDA5抗體陽性的DM-RPILD回顧性研究分析中,死亡組患者的血清鐵蛋白水平明顯高于存活組[16]。據(jù)報(bào)道,在尸檢抗MDA5抗體陽性DM病例中,CD68陽性細(xì)胞浸潤到肺泡以及肝臟和骨髓中,CD68陽性細(xì)胞中重鏈鐵蛋白染色呈陽性[17]。此外,與對免疫抑制治療反應(yīng)良好的患者相比,對藥物反應(yīng)欠佳的抗MDA5抗體陽性病例中,細(xì)胞因子顯著升高[18],提示抗MDA5抗體陽性及高鐵蛋白血癥與DM患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。

Shirakashi等[19]的多變量Cox回歸模型中,抗MDA5抗體陽性與死亡率獨(dú)立相關(guān),抗MDA5抗體陽性DM患者的死亡大部分均歸因于RPILD所導(dǎo)致的呼吸衰竭,而DM-RPILD患者的生存時(shí)間顯著縮短,預(yù)后極差,6個(gè)月死亡率超過 50%[20],而且?guī)缀跛锌筂DA5抗體陽性DM-RPILD患者的死亡都發(fā)生在前6個(gè)月內(nèi)。在本研究中,抗MDA5抗體陽性組100%合并ILD,35.7%合并RPILD,24.1%的患者發(fā)生死亡,抗MDA5抗體陰性組中RPILD占比僅為19.4%,死亡為1.9%,而且抗MDA5抗體陰性組患者死亡隨訪時(shí)間均大于12個(gè)月。Meta分析顯示[21],抗MDA5抗體是成年DM患者RPILD而非ILD的篩查指標(biāo)?？筂DA5抗體陽性的成年DM患者發(fā)生RPILD的風(fēng)險(xiǎn)更高,而抗MDA5抗體陽性的青少年DM患者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)更高。首都兒科研究所[22]也發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽性的幼年皮肌炎患者更易合并ILD。此外,該Meta分析提示DM-RPILD患者中,亞洲人群抗MDA5抗體陽性較歐洲人群更常見。在亞洲隊(duì)列研究中,39%～100%的抗MDA5抗體陽性患者合并RPILD,且對常規(guī)免疫抑制治療無效,死亡率達(dá)30%～100%。但是在北美隊(duì)列中,抗MDA5抗體與DM-RPILD的相關(guān)性尚不明確,Fiorentino[23]等在美國皮膚科門診追蹤10名抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者,最終只有22%的患者確診為RPILD。據(jù)報(bào)道抗MDA5抗體陽性DM患者合并致命性RPILD主要發(fā)生在病程的前6個(gè)月內(nèi),而且ILD復(fù)發(fā)性惡化的病例很少,許多緩解病例在超過5年的隨訪后停止免疫抑制治療,病情仍有所緩解。鑒于短期結(jié)果似乎決定了總體生存率,DM-RPILD的早期診斷和及時(shí)治療具有重要意義。

國內(nèi)現(xiàn)有的關(guān)于抗MDA5抗體陽性DM患者中抗體滴度與疾病預(yù)后相關(guān)性的資料尚不充分。國外有研究表明[24]通過ELISA測量抗MDA5抗體能預(yù)測DM并發(fā)致命性RPILD患者的風(fēng)險(xiǎn),且活動(dòng)期高滴度的抗MDA5抗體可在病情臨床緩解后轉(zhuǎn)陰?？筂DA5抗體滴度可能會(huì)隨著病情的緩解而轉(zhuǎn)變,提示抗體滴度與疾病活動(dòng)和嚴(yán)重程度相關(guān)。本專病聯(lián)盟所收集的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體滴度與DM患者RPILD的發(fā)生率呈正相關(guān),Logistic回歸分析提示抗MDA5抗體滴度與死亡率具有獨(dú)立相關(guān)性,且隨著抗體滴度逐漸升高,死亡率逐漸增加,高滴度的血清抗MDA5抗體死亡風(fēng)險(xiǎn)較低滴度明顯升高,提示可能通過測定抗MDA5抗體滴度預(yù)測DM并發(fā)RPILD的風(fēng)險(xiǎn)及評估生存率。然而,本研究也存在一些不足之處。首先,部分患者隨訪時(shí)間較短,難以評估遠(yuǎn)期抗MDA5抗體對DM-RPILD及死亡的影響;其次,在回歸分析中,未納入患者免疫抑制劑及生物制劑等治療作為校正評估,結(jié)果存在一定偏倚;第三,本隊(duì)列為多中心研究,可能存在部分資料收集不全面的問題,有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,開展多中心隨機(jī)對照研究。

綜上所述,抗MDA5抗體有增加患者技工手、關(guān)節(jié)炎和RPILD發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn),抗體滴度對皮肌炎的預(yù)后具有重要的影響,隨著抗MDA5抗體滴度升高,RPILD的發(fā)生率及死亡率逐漸增加。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)高度重視抗MDA5抗體陽性皮肌炎的診治,早期識(shí)別并積極干預(yù)有助于疾病的緩解,以提高患者生存率。