黃連解毒湯在不同肛腸疾病中臨床應用概況

牟玲 李淑霞 吳毅 孫鑫

【摘 要】

黃連解毒湯是清熱解毒方中的代表方，在臨床各系統(tǒng)疾病中應用廣泛。文章從現(xiàn)代藥理作用出發(fā)簡述黃連解毒湯在不同肛腸疾病中的應用，以及調(diào)節(jié)腸道菌群、抗菌消炎、抗腫瘤機制等實驗研究的相關進展，以期為黃連解毒湯在不同肛腸疾病的臨床治療上提供新思路。

【關鍵詞】

黃連解毒湯；肛腸疾?。慌R床應用；綜述

【中圖分類號】R289.5?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）05-0042-06

General Situation of Clinical Application of Huanglian Jiedu Decoction in Different Anorectal Diseases

MOU Ling1 LI Shuxia2* WU Yi1 SUN Xin1

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；

2.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

Abstract：

Huanglian Jiedu Decoction is a representative formula in Qingrejiedu formula，which is widely used in clinical diseases of various systems. This paper briefly describes the application of Huanglian Jiedu Decoction in different anorectal diseases from the perspective of modern pharmacological effects，as well as the relevant progress of experimental research on regulating intestinal flora， antibacterial and anti-inflammatory，and anti-tumor mechanisms，in order to provide a clinical application of Huanglian Jiedu Decoction in different anorectal diseases. New ideas for treatment.

Keywords：

Huanglian Jiedu Decoction；Anorectal Disease；Clinical Application；Review

肛腸疾病作為臨床常見多發(fā)病，其癥狀表現(xiàn)繁多且雜，受我國地區(qū)生活環(huán)境及居民生活習慣等因素的影響，肛腸疾病的發(fā)病率和構成比也逐漸發(fā)生改變。調(diào)查［1-2］顯示，我國成年人肛腸疾病患病率達50.1%，對其生活產(chǎn)生了不可忽視的影響。

黃連解毒湯出自晉·葛洪《肘后備急方》，其卷二中載：“治傷寒時氣溫病方第十三……又方，黃連三兩，黃柏、黃芩各二兩，梔子十四枚，水六升，煎取二升，分再服。治煩嘔不得眠。”但未予名。其上四味藥物，均屬苦寒之品，主瀉三焦之火，共構清熱解毒之古方。歷代醫(yī)家不拘泥于此，充分發(fā)揮其作用，將其運用于各科不同的疾病，拓寬了黃連解毒湯的臨床應用范圍?，F(xiàn)代研究［3-6］認為黃連解毒湯具有抗菌消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腸道菌群、保護及修復胃腸黏膜等作用。通過以“肛腸疾病”“肛周膿腫”“肛周濕疹”“肛周瘙癢”“肛竇炎”“便秘”“痔瘡”“潰瘍性結腸炎”“腸道腫瘤”“黃連解毒湯”“藥理作用”“臨床觀察”等為關鍵詞在PubMed、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫進行檢索，查詢近十年關于黃連解毒湯的方論、現(xiàn)代藥理研究及治療肛腸疾病臨床運用的相關文獻，并整理分析，綜述如下，以期為今后的臨床應用及進一步研究開發(fā)提供參考。

1 肛周膿腫

肛周膿腫，中醫(yī)病名“肛癰”，是一種軟組織或周圍間隙的急性或慢性化膿性感染，可見膿性分泌物聚集。早在《靈樞·癰疽》中提到：“發(fā)于，名曰銳疽，其狀赤尖大，急治之，不治三十日死矣。”所謂銳疽，即為肛癰。而以“癰”字命名最早見于《外科精要》。究其病因，中醫(yī)認為以“濕熱”為主，如過食肥甘、酒辛發(fā)物等致濕熱內(nèi)生；或肛門破損染毒，又感染濕熱毒邪；或因虛，濕熱乘入?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，肛周膿腫的主要致病菌為金葡萄球菌、大腸埃希菌、鏈球菌、綠膿桿菌等，且多以混合菌的形式出現(xiàn)。黃連解毒湯主要抗菌消炎成分為生物堿類、黃芩素類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類［7-9］。目前，國內(nèi)外治療肛周膿腫首推切開引流術［10-12］。然而，肛門區(qū)特殊的解剖解構易造成術后傷口污染，提高了切口感染率，影響手術治療效果，這迫切需要安全有效、并發(fā)癥少、患者接受度高的治療方法。張燕［13］發(fā)現(xiàn)手術聯(lián)合黃連解毒湯及艾灸治療重癥肛周膿腫較單純手術治療效果明顯，聯(lián)合治療術后3 d體溫、血液感染指標方面均優(yōu)于手術組。譚偉等［14］觀察黃連解毒湯聯(lián)合阿奇霉素對肛周膿腫術后恢復的療效發(fā)現(xiàn)，47例黃連解毒湯聯(lián)合阿奇霉素治療患者體溫優(yōu)于對照組，血清ET、TNF-α水平及不良反應發(fā)生率均低于對照組。季成春等［15］將30例重癥肛周膿腫手術患者給予常規(guī)治療聯(lián)合口服黃連解毒湯，結果顯示聯(lián)合治療組術后切口紅腫程度、血清ET、TNF-α水平顯著低于對照組，證明配合使用黃連解毒湯可有效抑制炎癥反應，促進毒素吸收，降低術后感染率，縮短病程，且黃連解毒湯的高有效率與高安全性值得更廣泛應用于肛腸疾病臨床治療。

2 肛周濕疹

肛周濕疹是由多因素引起的非感染性的局部炎癥性皮膚病，中醫(yī)學屬“肛門濕瘍”“繡球風”“浸淫瘡”等范圍?！动兛菩牡眉ぞ硐隆け嬷T瘍總論》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心。諸濕腫滿，皆屬于脾。心主血，脾主肉，血熱而肉濕，濕熱相合，浸淫不休，潰敗肌膚，而諸瘡生矣?！薄锻饪普凇吩疲骸把L瘡，乃風熱、濕熱、血熱三者交感而生?！本科洳∫蚨嗯c風、濕、熱相關。目前西醫(yī)病因病理尚不明確，認為是多種因素在某種作用下引起的相互性遲發(fā)型變態(tài)反應。目前，肛周濕疹的治療目的以改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量為主；西醫(yī)治療常用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗組胺藥、免疫抑制劑、生物制劑等藥物，這些藥物早期可取得較為理想的效果，但長期外用易造成藥物依賴，停藥后會出現(xiàn)皮膚色素改變、萎縮、刺痛等不良反應，甚至導致疾病復發(fā)而加重病情［16-18］。因此，需尋求一種更有效、不良反應小的替代方法來治療此病。付銀鋒［19］觀察180例濕熱型肛周濕疹患者，給予西藥聯(lián)合消風散合黃連解毒湯，治療后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組血清（IFN-γ、IL-4）水平、生活質(zhì)量評分均高于對照組，這與段小平［20］的研究結果相符。但目前就黃連解毒湯治療肛周濕疹的研究較少，該藥治療肛周濕疹的作用機制尚未明確，仍需進一步深入探討。

3 肛周瘙癢

肛周瘙癢癥屬中醫(yī)“風瘙癢”“癢風”“肛癢風”“谷道癢”等范疇。目前，瘙癢癥的確切發(fā)病機制仍不清楚，涉及因素復雜。相關研究［21-22］表明，除組胺外，多種介質(zhì)和信號通路都參與了瘙癢的發(fā)病機制。中醫(yī)認為風邪是其關鍵病因，其次為濕、熱、虛等；黃連解毒湯可分型論治，隨證加減，或偏清熱解毒，或偏除濕止癢。宋海禎等［23］對60例肛周瘙癢患者采用黃連解毒湯加味進行熏洗，經(jīng)過兩周治療后，總有效率遠高于對照組（91.67%＞63.33%）。從整體和辨證治療的角度出發(fā)，中醫(yī)對肛周瘙癢無論是治療效果還是治療方式都具有明顯特色，這也為進一步研究黃連解毒湯治療肛周瘙癢提供了新角度。

4 肛竇炎

肛竇炎又稱肛隱窩炎，是一種發(fā)生在齒狀線附近的潛在性感染，80%以上的肛門直腸病變由該病誘發(fā)?！夺t(yī)學入門》中云“自內(nèi)傷得者曰臟毒，積久乃來”，故其中醫(yī)病名屬“臟毒”范疇［24］。該病多由飲食失節(jié)、飲食不潔、喜食肥甘厚膩及辛辣刺激之品，或蟲積、熱毒不散，或大便燥結，損及肛管，晦濁污物下及大腸肛門，致濕毒熱結；或因素體虛弱，濕熱之邪乘虛而下，蘊久而成。眾多研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯是通過多通路多靶點降低血清中炎癥因子水平實現(xiàn)抗炎作用。徐偉等［27］通過對治療組81例急性肛竇炎患者用加味黃連解毒湯灌胃配以抗菌素治療，1周后治療組有效率高于對照組（96.2%＞87.5%）。由此可知加味黃連解毒湯能有效治療肛竇炎，若經(jīng)中西醫(yī)結合治療，可提高理想效果。

5 便秘

便秘作為一種常見的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為糞便干結，大便次數(shù)少，大便困難等，且女性多于男性?，F(xiàn)代醫(yī)學治療便秘主要以口服藥物為主，但無論使用哪類藥物，長期使用易使人體產(chǎn)生依賴性，引起不良反應。近年來，便秘的治療逐漸轉向以調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境為新的出發(fā)點。相關研究［28-29］顯示，菌群紊亂是影響便秘發(fā)生發(fā)展的重要原因。中醫(yī)治療疾病主張“五臟協(xié)調(diào)，天人合一”，這與微生態(tài)中的平衡論高度相似，同時中藥通過腸道菌群發(fā)揮作用的機制已被廣泛認識。Du H等［30］研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量、不同用藥時間的黃連解毒湯對腸道菌群的豐度、種類都有著不同程度的影響。周訓永等［31］在研究中發(fā)現(xiàn)中高劑量黃連解毒湯可降低乳酸桿菌豐度，低劑量的黃連解毒湯具有保持腸道菌群平衡的作用，結合于阿莉等［32］的研究結果表明黃連解毒湯對便秘有一定的治療效果。

6 痔

痔作為常見的肛腸外科疾病，居于肛腸疾病發(fā)病率之首，主要臨床表現(xiàn)為便血、脫出、腫痛，嚴重的可危及生命［33-34］。痔瘡病因復雜，《內(nèi)經(jīng)》首次記載：“因而飽食，經(jīng)脈橫解，腸辟為痔。”《外科正宗·痔瘡論》提到：“夫癢者，乃素積濕熱，炙縛，或因久坐而血脈不行?！敝嗅t(yī)理論認為由于患者筋脈弛張、脈絡受損，氣血運行不暢，或濕熱下注，致瘀血內(nèi)生，脈絡阻滯而成痔。從古至今，歷代醫(yī)家重視對其病因病機的祛除，因此，中醫(yī)多以清熱利濕、消腫止痛、祛瘀通絡為治療原則［35］。顧菁華等［36］對50只大鼠進行隨機分組，空白組、模型組、陽性組及黃連解毒湯高、低劑量組，除空白組外其余4組均予以99.0%醋酸溶液進行7 d的急性痔瘡大鼠造模，并觀察大鼠的肛周組織病理形態(tài)變化及病理評分改變，評估免疫功能及細胞炎癥因子反應，在造模成功后陽性組給予美沙拉嗪灌胃（10 mL/kg），高、低劑量黃連解毒湯組分別予黃連解毒湯10 mL/kg、2.5 mL/kg灌胃，連續(xù)7 d。結果顯示陽性組和黃連解毒湯組肛周組織光澤度明顯改善，顏色較前變淺，充血腫脹程度明顯緩解，病變程度減輕，病變范圍縮小，分泌物量減少，其它癥狀也輕于模型組（P<0.05）。證明黃連解毒湯能降低痔瘡患者炎癥因子指標，在改善組織形態(tài)、潰瘍面積，提高免疫功能等方面療效肯定。

7 潰瘍性結腸炎

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種局限于黏膜及黏膜下層的腸道炎癥。UC的發(fā)病機制尚不明確，炎癥反應是公認的致病因素，目前臨床治療主要以減輕炎癥反應、促進腸道黏膜修復、保護腸道黏膜屏障為目的［37-41］。中醫(yī)認為UC歸屬“久痢”“腸澼”“泄瀉”“下利”等范疇。本病患者因其所處分期不同而具有不同的臨床表現(xiàn)，且病程長、易復發(fā)，因此“久痢”更能準確的描述本病。眾多醫(yī)家認為，此病多由先天稟賦不足、外感濕熱之邪、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、臟腑虛衰等致腸道傳導失司，糟粕停滯，氣滯血瘀，積久成熱或釀生濕熱，熱盛肉腐而成［42-45］。單藥研究發(fā)現(xiàn)，黃連成分中的黃連素、小檗堿能降低結腸組織中Toll樣受體2的表達與IL-9等炎癥因子水平，達到修復腸黏膜的作用［46-47］；而黃芩中黃芩苷可調(diào)節(jié)PI4K/AKT信號通路，使腸道免疫得以平衡并緩解炎癥反應［48］；黃柏素作為黃柏的主要成分，它可以增加腸道有益菌群豐度和有益菌含量，促進腸道自我恢復，同時黃柏素能通過調(diào)節(jié)AMPK-mTOR信號通路促進自噬，減少腸道損傷［49］；梔子中的化學成分梔子苷能夠通過抑制NF-κB通路和NLRP3炎性小體降低炎性反應，減輕腸黏膜損傷［50］。在成方研究中，崔曉娟等［51］通過動物實驗觀察黃連解毒湯對UC的抗炎作用，篩查入血成分以及入血成分的作用靶點，結果顯示黃柏內(nèi)酯、巴馬汀和小檗堿等入血成分通過作用于CASP3，MMP9等靶點，進而調(diào)控IL-17，TNF等信號通路，最終降低結腸組織IL-1β，IL-6和TNF-α水平發(fā)揮抗炎作用。靳瑾等［52］將20例UC患者予西藥聯(lián)合黃連解毒湯治療30 d，治療完成后，分析大便樣本中菌群變化，結果顯示治療后患者腸道菌群多樣性明顯改變。其中門水平方面，厚壁菌門豐度上調(diào)，變形菌門豐度下調(diào)；屬水平方面，豐富度增加的是Veillonella、ClostridiumXIVa、Blautia、Proteus、Flavonifractor，減少的是Actinobacillus、Escherichia/Shigella。說明黃連解毒湯可改善UC患者的腸道菌群失調(diào)癥狀，起到有效治療UC的作用。

8 腸道腫瘤

肛腸腫瘤按部位可分為小腸、結腸、直腸、肛管，按腫瘤性質(zhì)又可分為良性、惡性，特別是惡性腫瘤對患者的身心和家庭均產(chǎn)生了不可忽視的影響。中醫(yī)認為，腸道腫瘤屬“癥積”“血瘤”“鎖肛痔”“腸瘤”“腸蕈”等范疇，病理因素主以風毒、火（熱）毒、痰毒、瘀毒、濕（濁）毒、寒毒等為主，同時腫瘤自身也會產(chǎn)生熱毒，這就需清熱解毒之法以治之［53-56］。另有相關研究［57-60］證實，酸性微環(huán)境與腫瘤細胞的生長轉移有著密切關系，它是腫瘤細胞在缺氧和有氧糖酵解代謝時產(chǎn)生乳酸與缺氧所致的HIF-1激活相關酶催化CO2變成碳酸在胞內(nèi)聚集，迫使腫瘤細胞上調(diào)膜離子交換體以調(diào)節(jié)形成適應腫瘤生長轉移的胞內(nèi)堿性和胞外酸性的微環(huán)境。張翔云等［61］研究中醫(yī)藥對乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤微環(huán)境PH值的影響時，得出黃連解毒湯組中的乳腺癌腫瘤組織PH值與單純荷瘤組中的乳腺癌腫瘤組織PH值相比升高。馬克強等［62］對50例腫瘤切除術后患者行黃連解毒湯聯(lián)合療法，得出聯(lián)合治療后血清學腫瘤標志物癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原199表達水平皆低于單純化療組；同時聯(lián)合治療組的臨床有效率、疾病控制率與1年內(nèi)的生存率均高于單純化療組；聯(lián)合治療組外周血單個核細胞P170糖蛋白的表達率低于單純化療組（t=10.368，P<0.05）。但因缺乏詳細準確的黃連解毒湯治療腸道腫瘤的有效案例，僅是依據(jù)黃連解毒湯具有抗腫瘤作用與其他相關癌腫治療研究來進行推測，故臨床治療腸道腫瘤還需進一步研究驗證，為患者提供新的治療方向，減輕患者痛苦甚至延長壽命。

9 總結與展望

黃連解毒湯得名于《外臺秘要》，能使諸經(jīng)火毒受挫，三焦邪熱共清，無論外用、內(nèi)服均收效甚佳，同時在臨床各疾病中得到廣泛應用且療效肯定。有文獻［30，63］報道，不同劑量的黃連解毒湯對不同肛腸疾病有著雙向調(diào)節(jié)作用，中、高劑量的黃連解毒湯有類似抗生素作用，低劑量的黃連解毒湯可調(diào)節(jié)腸道菌群，說明黃連解毒湯對肛腸疾病具有廣泛的應用性。同時，黃連解毒湯可通過多通路共同調(diào)節(jié)抗炎作用，如IL-17、TNF、TLR4及最新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)粒細胞免疫等［25］。

但是也存在一些問題：①黃連解毒湯在肛腸外科疾病方面的實驗研究缺乏，難以明確其具體作用機制；②從辨證論治與黃連解毒湯的雙向調(diào)節(jié)作用考慮，不同證型難以做到準確的辨證用藥與劑量調(diào)整，不利臨床推廣；③臨床試驗患者存在主觀評價，研究質(zhì)量參差不齊。因此應加大實驗探索，系統(tǒng)進行黃連解毒湯的作用機制研究，以便更好地服務臨床。

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（收稿日期：2020-07-02 編輯：劉 斌）