卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果及對免疫相關(guān)指標(biāo)的影響

劉振華　蔡聯(lián)明　何華生

【摘要】 目的：分析晚期結(jié)直腸癌患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療效果及對免疫相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：將贛州市腫瘤醫(yī)院2020年3月-2022年3月收治的50例晚期直腸癌患者用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=25，給mFOLFOX6方案治療）、分析組（n=25，給予mFOLFOX6方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療），比較兩組總有效率、免疫相關(guān)指標(biāo)[輔助型T細(xì)胞1（Th1）、輔助型T細(xì)胞2（Th2）]、血清腫瘤標(biāo)記物[糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）]水平及不良反應(yīng)。結(jié)果：分析組疾病控制率（84.00%）高于對照組（52.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；分析組治療后3 d Th1、Th1/Th2均低于對照組，Th2高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；分析組治療后3 d的CA19-9、CEA、CA242 水平均低于對照組（P<0.05）；治療期間分析組手足皮膚反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎腹瀉、肝功能異常、腹瀉的發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：較單純mFOLFOX6方案，聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌能有效提高疾病控制率，減輕免疫抑制，降低腫瘤標(biāo)記物水平，安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 晚期結(jié)直腸癌 mFOLFOX6方案 卡瑞利珠單抗 腫瘤標(biāo)記物

Effect of Camrelizumab Combined with mFOLFOX6 Regimen in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer and Its Influence on Immune Related Indicators/LIU Zhenhua， CAI Lianming， HE Huasheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the therapeutic effect of Camrelizumab combined with mFOLFOX6 regimen and the influence of immune related indicators in patients with advanced colorectal cancer. Method： A total of 50 patients with advanced colorectal cancer admitted to Ganzhou Cancer Hospital from March 2020 to March 2022 were randomly divided into the control group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen） and the analysis group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen combined with Camrelizumab）， the total effective rate， immune related indicators （Th1， Th2）， serum tumor markers （CA19-9， CA242， CEA） and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The disease control rate in the analysis group （84.00%） was higher than that in the control group （52.00%） （P<0.05）. Three days after treatment， Th1 and Th1/Th2 in the analysis group were lower than those in the control group， and Th2 was higher than that in the control group （P<0.05）. Three days after treatment. the levels of CA19-9， CEA and CA242 in the analysis group after treatment were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences between the analysis group and the control group in the incidence of hand and foot skin reaction， peripheral neuritis and diarrhea， abnormal liver function and diarrhea during treatment （P>0.05）.Conclusion： Compared with the mFOLFOX6 regimen alone， the combination of Camrelizumab in the treatment of advanced colorectal cancer can effectively improve the disease control rate， reduce immunosuppression， and reduce the level of tumor markers. It is safe and reliable， and is worth popularizing.

[Key words] Advanced colorectal cancer mFOLFOX6 regimen Camrelizumab Tumor markers

First-author's address： Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.002

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤類型，其發(fā)病率、病死率在世界各國中均處于較高水平，給人們的身心健康造成嚴(yán)重危害[1]。本病發(fā)病較為隱蔽，有報道指出，初治晚期患者占所有患者的20%～25%，且在初次診斷時約有15%的患者已出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移情況[2]。mFOLFOX6方案是治療晚期直腸癌的常用化療方案，其治療效果已得到大量臨床工作者的肯定，但仍具有較大的改善空間，臨床可考慮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高整體的治療效果[3-4]。近年來，免疫治療在多種癌癥的治療中嶄露頭角，效果確切，成為新的研究熱點。為此，本文選取晚期結(jié)直腸癌患者給予mFOLFOX6方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，并分析其治療效果，以期為臨床后續(xù)的治療提供些許參考，現(xiàn)將研究具體內(nèi)容分享如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取贛州市腫瘤醫(yī)院2020年3月-

2022年3月診治的50例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]2017版《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中晚期直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過病理學(xué)診斷確診；（2）有基本語言溝通能力；（3）無化療禁忌證，肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾?。唬?）不配合本次研究；（3）精神疾病或認(rèn)知障礙；（4）預(yù)估生存期不足6個月。用隨機(jī)數(shù)字表法分為分析組和對照組，各25例。研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 對照組：給予標(biāo)準(zhǔn)mFOLFOX6方案進(jìn)行干預(yù)，具體為：第一天，給予注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133094，規(guī)格：50 mg）50 mg/m2靜脈滴注，滴注時間2～4 h；第一天，注射用亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044159，規(guī)格：25 mg）400 mg/m2靜脈滴注，滴注時間2～4 h；第一天，注射用氟尿嘧啶[生產(chǎn)廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050465，規(guī)格：0.125 g]40 mg/m2靜脈推注，同時于首日起給予1.2 g/m2持續(xù)靜脈泵注，連續(xù)給藥46 h。14 d為1個治療周期，治療4個周期。

分析組：在對照組原有的基礎(chǔ)上加用注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）靜脈注射治療，200 mg/次，每2周1次。治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）病疾控制率。治療后，以楊學(xué)寧的《實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIS》作為參考依據(jù)，對兩組的治療效果進(jìn)行評價，具體分為完全緩解（病灶完全消失，且維持時間>1個月）、部分緩解（接受治療后病灶最大直徑縮小幅度>30%，且保持時間>1個月）、疾病穩(wěn)定（接受治療后病灶最大直徑縮小幅度≤30%，或直徑擴(kuò)大<20%）、疾病進(jìn)展（接受治療后病灶最大直徑擴(kuò)大≥20%或出現(xiàn)新的病灶）[6]，其中病疾控制=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。（2）免疫相關(guān)指標(biāo)。主要包括輔助型T細(xì)胞1（Th1）、輔助型T細(xì)胞2（Th2）、Th1/Th2。治療前、治療后3 d，清晨8點取空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用貝克曼庫爾特生產(chǎn)的CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測上述指標(biāo)水平。（3）血清腫瘤標(biāo)記物。主要包括糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）水平。治療前、治療后3 d，清晨8點取空腹靜脈血3 mL，充分離心后，用采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo)水平。（4）不良反應(yīng)。詳細(xì)記錄患者治療期間的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要包括手足皮膚反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、腹瀉、肝功能異常、乏力的發(fā)生率，并且根據(jù)其嚴(yán)重程度分成0～4級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將SPSS 27.0統(tǒng)計工具作為研究數(shù)據(jù)的處理工具，將疾病控制率、不良反應(yīng)等計數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗；血清腫瘤標(biāo)記物水平、免疫相關(guān)指標(biāo)用（x±s）表示，行t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 分析組25例，男15例，女10例；年齡最大79歲，最小48歲，平均（55.65±4.27）歲；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移8例，其他轉(zhuǎn)移5例。對照組25例，男14例，女11例；年齡最大78歲，最小47歲，平均（56.71±3.35）歲；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移7例，其他轉(zhuǎn)移4例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組疾病控制率對比 分析組疾病控制率（84.00%）高于對照組（52.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.882，P=0.016），見表1。

2.3 兩組免疫相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組免疫相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 d，分析組Th1、Th1/Th2均低于對照組，Th2高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 d，分析組CA19-9、CEA、CA242均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 分析組手足皮膚反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、腹瀉、肝功能異常、乏力的發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

有報道指出，結(jié)直腸癌的發(fā)病與患者日常飲食、生活作息習(xí)慣等具有密切相關(guān)性，且發(fā)病率有逐年遞增之勢[7-8]。結(jié)直腸癌是臨床中常見的癌癥之一，其死亡率在所有的癌癥中位居第五位，給人們的生命安全造成嚴(yán)重的威脅[9]。由于本病早期發(fā)病并無明顯不適，就診時患者大多進(jìn)展至中晚期，已喪失手術(shù)指征，治療多以化療為主。mFOLFOX6方案是治療本病的常用化療方案之一，其主要由5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣等藥物共同組成。其中奧沙利鉑是第三代的鉑類藥物；5-氟尿嘧啶屬于抗代謝藥，是臨床中常用的化療藥物，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌等多種腫瘤具有抑制作用；亞葉酸鈣主要用作葉酸拮抗劑的解毒劑，三者聯(lián)合使用不僅能降低化療藥物對人體正常組織細(xì)胞的毒副作用，還可以提升腫瘤的治療效果，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者總生存期、無進(jìn)展生存期[10-11]。

免疫治療是新興的抗腫瘤治療方法，由于每個細(xì)胞有其特有分子標(biāo)記與基因表達(dá)特征，在機(jī)體自我保護(hù)過程中，免疫系統(tǒng)能有效識別、殺死腫瘤細(xì)胞。但在實際腫瘤微環(huán)境過程中，由于T細(xì)胞所產(chǎn)生程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）與腫瘤細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）相結(jié)合，改變T淋巴細(xì)胞分化，導(dǎo)致T細(xì)胞失去細(xì)胞毒活性，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫的殺傷，得以繼續(xù)生長[12-13]。為此，以PD-1/PD-L1作為免疫檢查點的阻滯劑逐漸受到更多研究學(xué)者的關(guān)注?？ㄈ鹄閷儆赑D-1抑制劑中的一種，其進(jìn)入人體后可以與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，阻斷PD1/PD-L1免疫逃逸通路，激活T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。本次研究結(jié)果顯示，分析組的疾病控制率高于對照組（P<0.05），提示與mFOLFOX6方案相比，聯(lián)合卡瑞利珠單抗使用可有效提高結(jié)直腸癌患者的總有效率，這與程傳耀等[14]的研究具有相似性。Th在免疫反應(yīng)中具有重要作用，根據(jù)其主要功能的不同可以分為Th1、Th2。其中Th1可分泌IFN-γ與IL-2，激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)T細(xì)胞增殖，進(jìn)而提高免疫殺傷力；Th2主要分泌IL-4、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子，通過IL-10、IL-13介導(dǎo)巨噬細(xì)胞去活化。當(dāng)Th1/Th2失衡時，可引起自身免疫病、腫瘤等多種疾病。研究結(jié)果，分析組Th1、Th1/Th2低于對照組，Th2高于對照組（P<0.05），提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案能有效抑制Th1/Th2免疫失衡，改善患者免疫應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力。

本研究將血清CEA、CA242、CA19-9納入評價指標(biāo)，其中CEA主要存在于患者的病灶組織中，通常情況下，患者的病情好轉(zhuǎn)時，其血清的CEA水平降低，進(jìn)展時升高，定期對患者CEA進(jìn)行檢測對療效判定具有一定的指導(dǎo)作用[15-16]。CA242屬于唾液酸化的鞘糖脂類抗原，CA242在膽囊癌、結(jié)直腸癌及常見的消化道癌診斷中具有較高的靈敏度、特異性[17-18]。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類抗原腫瘤標(biāo)記物，主要集中在人體的腸、胰腺等上皮組織中，對癌細(xì)胞的敏感度較高，是存在于血液循環(huán)的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原[19-20]。研究結(jié)果表3顯示，分析組治療后3 d的CEA、CA242、CA19-9水平均低于對照組，說明分析組的治療方案對腫瘤的進(jìn)展具有較好的抑制作用，進(jìn)而使患者的血清CEA、CA242、CA19-9水平出現(xiàn)下降。本次研究主要的不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、腹瀉、肝功能異常、乏力，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異，且兩組患者不良反應(yīng)均為1、2級，經(jīng)對癥處理后，均明顯緩解，提示mFOLFOX6方案與卡瑞利珠單抗二者聯(lián)合使用并不會額外增加患者的不良反應(yīng)。最后，此次研究所納入的樣本數(shù)量較少，沒有對患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評價，具有一定的局限性，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，晚期結(jié)直腸癌患者接受mFOLFOX6方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療能有效提高疾病控制率，減輕免疫抑制，降低腫瘤相關(guān)標(biāo)記物水平，且安全可靠，值得在臨床中加以推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]汪鑫，連建安，馬紅梅，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融與手術(shù)切除治療結(jié)直腸癌單發(fā)肝轉(zhuǎn)移的療效比較[J].中國醫(yī)刊，2020，55（12）：1355-1357.

[2]李圣平，尚超，胡建平.UGT1A1基因多態(tài)性聯(lián)合外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測對結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值探討[J].中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志，2021，4（2）：144-149.

[3]邱繼剛，朱巍瑩，沈達(dá)明，等.腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的回顧性研究[J].中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志，2021，4（3）：205-210.

[4]鐘麗萍，李丹，朱麗珍，等.西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后列線圖預(yù)測模型研究[J].中華胃腸外科雜志，2020，23（7）：701-708.

[5]中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會.中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中國實用外科雜志，2018，38（10）：1089-1103.

[6]楊學(xué)寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIS[J].循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）：85-90.

[7]李淑孌，王天宇，喻偉，等.結(jié)直腸癌發(fā)生惡性腎盂積水的臨床特征及預(yù)后[J].中華腫瘤雜志，2021，43（12）：1269-1274.

[8]張玉麗，范銳，隋華.腸道微生態(tài)調(diào)控下的Th17/Treg細(xì)胞失衡及其在結(jié)直腸癌中的作用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2022，30（9）：1684-1689.

[9]梁驍，寶瑩娜，趙建國.直腸癌新輔助放化療療效及圍手術(shù)期并發(fā)癥的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2021，19（2）：118-123.

[10]陳方.XELOX方案與mFOLFOX6方案一線治療結(jié)直腸癌的臨床效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2022，60（13）：75-78.

[11]沈健，何山，卜君，等.貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療治療同時性不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌的療效觀察[J].結(jié)直腸肛門外科，2021，27（2）：141-144.

[12]李穗華，胡楚璇，范翠苗，等.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（33）：136-138，142.

[13]李澤倫，鐘曉剛.PD1/PDL1信號通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué)，2020，42（14）：1897-1899.

[14]程傳耀，解智慧，柴慧芳，等.mFOLFOX6方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗對微衛(wèi)星不穩(wěn)定直腸癌患者免疫功能的影響[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2021，34（5）：410-413.

[15]王君君，林媚媚.直腸癌檢測CRP/PAB、FAR、PLR、CEA的臨床意義[J].浙江創(chuàng)傷外科，2021，26（6）：1046-1047.

[16]張小燕，侯曉春.參芪扶正注射液聯(lián)合XELOX化療對老年結(jié)直腸癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、CEA、CA125和CA724及生存質(zhì)量的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2021，41（23）：5201-5203.

[17]鐘勱文，何惠平，許浩生.CEA、CA199、CA724及CA242對結(jié)直腸癌的診斷價值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2022，24（1）：6-9.

[18]王奇龍，陳南征，呂鐵升.血清CEA、CA19-9、CA242對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的評估價值[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2020，32（6）：29-33.

[19]黃喜文，郭維，丘惠珍，等.晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血清CEA、CA-242水平的變化及臨床意義[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2019（6）：773-776.

[20]李娜，楊芳，王大慶，等.安羅替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑后線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].分子診斷與治療雜志，2022，14（5）：874-878.

（收稿日期：2022-10-31） （本文編輯：何玉勤）