microRNA在骨關(guān)節(jié)炎中對關(guān)節(jié)軟骨的調(diào)控作用

王璽　王永成　王長海

【摘要】 廣泛查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)microRNA（miRNA）調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的文獻(xiàn)，并進(jìn)行總結(jié)分析，綜述miRNA在骨關(guān)節(jié)炎中對關(guān)節(jié)軟骨的調(diào)控作用。不同miRNA參與骨關(guān)節(jié)炎的不同水平階段，作用于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，或是干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬、影響軟骨衰老、參與軟骨形成，從而影響骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。通過對骨關(guān)節(jié)炎中相關(guān)miRNA對關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)制研究，可為治療或延緩骨關(guān)節(jié)炎提供新方法。

【關(guān)鍵詞】 microRNA 關(guān)節(jié)軟骨 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞自噬 骨關(guān)節(jié)炎

The Regulatory Effect of microRNA Regulation on Articular Cartilage in Osteoarthritis/WANG Xi， WANG Yongcheng， WANG Changhai. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -182

[Abstract] The domestic and foreign related literature on the regulation of articular chondrocytes by microRNA （miRNA） in recent years is extensively reviewed， summarized and analyzed， and the regulatory effect of miRNA on articular cartilage in osteoarthritis is reviewed. Different miRNAs are involved in different stages of osteoarthritis， acting on articular chondrocytes and cartilage extracellular matrix， or interfering with chondrocytes autophagy， affecting cartilage aging， and participating in cartilage formation， thus affecting the occurrence and development of osteoarthritis. Through the study of the mechanism of osteoarthritis related miRNA on articular cartilage， it can provide new methods for the treatment or delay of osteoarthritis.

[Key words] microRNA Articular cartilage Extracellular matrix Autophagy Osteoarthritis

First-author's address： Graduate School of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.042

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）減少為典型病理特征的常見臨床疾病。OA是一種嚴(yán)重的疾病，它會導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、疲勞、活動受限、睡眠障礙、抑郁和殘疾等大量、持續(xù)性的疾病，對人們的生活和社會經(jīng)濟(jì)的影響越來越大[1]。

關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)沒有神經(jīng)和血管，主要是由軟骨細(xì)胞和ECM組成，其主要作用是緩沖震蕩，減輕摩擦，從而避免關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)損傷的情況[2-3]。OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此OA病理生理機(jī)制的研究對早期診斷和有效治療OA是至關(guān)重要的。

microRNA（miRNA）是小的單鏈RNA，負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)，調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞發(fā)育和維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)。有實(shí)驗(yàn)研究，當(dāng)小鼠軟骨細(xì)胞中的所有miRNA缺失時，會導(dǎo)致小鼠骨骼生長缺陷，而特異性miRNA的缺失，例如miR-140，會導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨提前降解，從而更易發(fā)生OA[4]。不同的miRNA對軟骨細(xì)胞增殖和凋亡、ECM降解的調(diào)控作用不同。許多miRNA通過信號通路調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬和衰老，在動物模型中，調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨中的miRNA已被證明可以延緩OA進(jìn)展，通過調(diào)控miRNA介導(dǎo)的信號通路，將其轉(zhuǎn)化為一種新的治療策略具有重要意義。

1 miRNA對關(guān)節(jié)軟骨的調(diào)控作用

1.1 miRNA與軟骨細(xì)胞的增殖和凋亡 軟骨細(xì)胞的增殖和凋亡是生命體的基本現(xiàn)象，是維持體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量動態(tài)平衡的基本措施。而軟骨細(xì)胞的異常增殖和凋亡都會促進(jìn)OA的發(fā)生，通過查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，miRNA在軟骨細(xì)胞增殖和凋亡過程中扮演著重要角色。

研究發(fā)現(xiàn)，在人軟骨細(xì)胞中的miR-145、miR-127-5p過表達(dá)時，可以抑制軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡[5-6]。不同的是，miR-145調(diào)控腫瘤壞死因子-α（TNF-α）所誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞增殖與凋亡，而miR-127-5p則是通過骨橋蛋白（OPN）調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡。有研究表明，在體外研究模擬OA微環(huán)境，通過使用定量逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-qPCR）和蛋白質(zhì)印跡法檢測Wnt1誘導(dǎo)信號通路蛋白1（WISP1）和miR-128-3p在OA組織軟骨細(xì)胞中的表達(dá)，得出當(dāng)miR-128-3p下調(diào)WISP1在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)時，通過抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/核因子κ-輕鏈活化B細(xì)胞增強(qiáng)子（NF-κB）通路，抑制OA軟骨細(xì)胞的凋亡[7]。在人OA軟骨組織中的研究發(fā)現(xiàn)，miR-375過表達(dá)時，靶向活化半胱天冬酶-3（cleaved caspase-3）促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，并通過靶向B細(xì)胞C型凝集素樣分子（CLL）/B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL-2）減少軟骨細(xì)胞凋亡[8]。而在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中miR-15b直接結(jié)合這些細(xì)胞中的3'非編碼區(qū)（3'-UTR），以此抑制胰島素樣生長因子-1（IGF1）、IGF1受體和BCL-2的表達(dá)，即抑制miR-15b時，通過靶向IGF1和胰島素樣生長因子-1R（IGF1R）促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，并通過靶向BCL-2減少軟骨細(xì)胞凋亡[9]。miR-375和miR-15b都通過靶向BCL-2減少軟骨細(xì)胞凋亡。SD大鼠構(gòu)建OA細(xì)胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a通過delta樣蛋白1（DLL1）和調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路加速軟骨細(xì)胞死亡，促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展；而miR-31則通過靶向白介素-34（IL-34）可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥因子分泌[10-11]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射miR-34a拮抗劑可減少關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞死亡和軟骨損失。最新研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)OA軟骨細(xì)胞中miR-335-5p的表達(dá)時，可抑制OA軟骨細(xì)胞增殖，依靠靶向調(diào)控腫瘤壞死因子受體超家族1a（Tnfrsf1a）發(fā)揮作用[12]。通過大量miRNA對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的研究，我們可以發(fā)現(xiàn)這對治療OA具有重要意義。

通過對miRNA的上調(diào)或者下調(diào)，影響軟骨細(xì)胞增殖、凋亡的發(fā)展進(jìn)程。亦可以將這些miRNA看作協(xié)同的關(guān)系，共同參與軟骨細(xì)胞的增殖與凋亡，那么，探索單個miRNA或是多個miRNA與軟骨細(xì)胞增殖、凋亡之間的聯(lián)系，對延緩OA的發(fā)生發(fā)展具有深遠(yuǎn)意義。

1.2 miRNA與ECM 軟骨細(xì)胞的ECM為水解酶所降解，當(dāng)合成少于降解時，則會導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)OA。而參與降解的水解酶主要包括基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP-13），絲氨酸蛋白酶（serine proteases），組織蛋白酶B、D、K，黏多糖蛋白酶-5（ADAMTS-5）[13-14]。基質(zhì)金屬蛋白酶是一個蛋白酶家族，它廣泛分布于各種間充質(zhì)組織，由關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成和分泌，參與ECM的降解、胚胎發(fā)育、成骨和軟骨發(fā)育[15]。這些水解酶參與OA關(guān)節(jié)軟骨ECM的降解過程。

OA軟骨細(xì)胞中的miR-33b-3p與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）呈負(fù)相關(guān)，miR-33b-3p通過靶向DNMT3A調(diào)節(jié)軟骨ECM降解、細(xì)胞增殖和凋亡，miR-33b-3p過表達(dá)抑制軟骨ECM降解和細(xì)胞凋亡[16]。Zheng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，OA軟骨組織中miR-221-3p的表達(dá)下調(diào)，可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞中白介素-1β（IL-1β）誘導(dǎo)的ECM降解。近年來，Chen等[18]在OA小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中miR-27-3p或MMP-13功能喪失的過表達(dá)可以減輕IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過調(diào)控miR-27-3p影響MMP-13可能延緩OA的進(jìn)展。在小鼠的研究中，miR-140在軟骨中發(fā)揮保護(hù)作用，miR-140轉(zhuǎn)基因（TG）小鼠在炎癥模型中對軟骨基質(zhì)降解具有抗性，這表明miR-140的調(diào)節(jié)對OA治療中的藥物設(shè)計具有重要意義[3]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β/激活蛋白-1（AP-1）/miR-30a/整合素金屬蛋白酶-5（ADAMTS-5）通路促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞中的軟骨基質(zhì)降解，而miR-30a可作為維持軟骨穩(wěn)態(tài)和OA的潛在診斷和治療靶點(diǎn)[19]。在患者OA的軟骨組織中研究發(fā)現(xiàn)，miR-411呈現(xiàn)低表達(dá)，上調(diào)miR-411則可抑制MMP13的表達(dá)水平，從而延緩OA的發(fā)展進(jìn)程[20]。研究發(fā)現(xiàn)，收集患者截肢術(shù)后廢棄標(biāo)本，miR-335-5p能夠促進(jìn)MMP-13，對OA具有潛在的推動作用，表明miR-335-5p可能成為臨床治療OA的新靶點(diǎn)[21]。

通過分析研究miRNA對MMP-13等水解酶的調(diào)控作用，促使軟骨細(xì)胞的ECM合成大于降解，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，這對于早期預(yù)防和治療OA同樣具有重要意義。

1.3 miRNA與軟骨細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬是一種維持細(xì)胞正常功能的重要機(jī)制，是蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞器循環(huán)的一種途徑，首先單層、雙層或多層膜液泡包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需要降解的細(xì)胞器等組分成為自噬小體，隨后經(jīng)過胞內(nèi)運(yùn)輸與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體，降解所包裹的物質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞成分的更新。自噬是維持細(xì)胞和有機(jī)體穩(wěn)態(tài)的核心分子途徑，可以通過調(diào)節(jié)自噬途徑以達(dá)到預(yù)防或治療疾病的目的[22]。自噬選擇性地靶向功能失調(diào)的細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)微生物和致病蛋白，這些過程的缺陷可能導(dǎo)致疾病[23]。miRNA參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬過程，而自噬對保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨起到重要作用[24]。

在OA患者的軟骨組織中研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a-5p在OA患者的軟骨組織中顯著上調(diào)，miR-146a-5p的下調(diào)通過靶向NUMB促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬[25]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射miR-146a-5p拮抗劑還可逆轉(zhuǎn)miR-146a-5p對OA小鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡和自噬的影響。Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠構(gòu)建的OA模型中，軟骨細(xì)胞中miR-17-5p表達(dá)的降低主要通過抑制p62的表達(dá)來誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)OA的進(jìn)展。Song等[27]研究發(fā)現(xiàn)，人類生長抑制因子-5（GAS5）在OA患者中上調(diào)，并且這種上調(diào)的GAS5通過間接調(diào)節(jié)miR-21參與細(xì)胞自噬。Li等[28]研究發(fā)現(xiàn)，OA模型的軟骨組織中miR-375表達(dá)上調(diào)，miR-375靶向抗胸腺細(xì)胞球蛋白2B（ATG2B）并抑制其在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞自噬。在終末期膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和用于OA發(fā)展的大鼠前交叉韌帶橫斷（ACLT）模型中，研究發(fā)現(xiàn)，miR-128a誘導(dǎo)的抗胸腺細(xì)胞球蛋白12（ATG12）缺失抑制了軟骨細(xì)胞自噬，從而加劇了OA進(jìn)展[29]。中斷miR-128a信號傳導(dǎo)可減輕軟骨細(xì)胞功能障礙并延緩OA的進(jìn)展。

生命體的分解代謝過程離不開細(xì)胞自噬，自噬有助于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，對調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞具有突出作用，而miRNA可以通過調(diào)控自噬，影響OA的發(fā)展進(jìn)程，那么對于探索miRNA對軟骨細(xì)胞自噬的作用機(jī)制便是有實(shí)際意義的，為精準(zhǔn)預(yù)防和治療OA提供重要途徑。

1.4 miRNA與軟骨衰老 OA的發(fā)生與軟骨細(xì)胞的衰老是否有必然的聯(lián)系，miRNA能否調(diào)控軟骨細(xì)胞的衰老，盡管相關(guān)的研究較少，但總體一致認(rèn)為，軟骨細(xì)胞的衰老有著miRNA的干預(yù)。

關(guān)節(jié)軟骨中含有大量由核心蛋白結(jié)合糖胺聚糖而組成的硫酸化蛋白聚糖（proteoglycan，PG）[30]。國外研究表明，miR-204在OA軟骨中呈現(xiàn)為顯著上調(diào)的miRNA，miR-204過表達(dá)靶向蛋白多糖生物合成途徑，以此阻遏PG的合成代謝，促進(jìn)衰老相關(guān)表型因子p16蛋白的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑4a（p16 NK4a）的誘導(dǎo)、蛋白激酶抑制劑1a（Cdkn1a）和蛋白激酶抑制劑2a（Cdkn2a）的上調(diào)、核纖層蛋白b1（Lmnb1）的下調(diào)[31]。Liu等[32]在OA患者中研究發(fā)現(xiàn)，收集OA患者的軟骨組織和緊急外傷截肢患者的正常軟骨組織，得出結(jié)論，在OA患者中miR-204的表達(dá)水平相比較正常軟骨組織miR-204表達(dá)水平更高，造成軟骨細(xì)胞的損傷，miR-204或可成為延緩OA的新途徑。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞衰老的調(diào)控有miR-193b、miR-199a-3p的參與[33]。研究表明，在OA進(jìn)展過程中，miR-140水平下降，其表達(dá)水平下降可能與年齡相關(guān)性關(guān)節(jié)軟骨病變相關(guān)，進(jìn)而誘發(fā)OA[3]。收集患有和未患有OA患者中的關(guān)節(jié)軟骨，研究得出，miR-138-5p通過調(diào)控軟骨細(xì)胞中的白細(xì)胞介素1β，調(diào)節(jié)軟骨的發(fā)育和衰老[34]。

miRNA與軟骨衰老的關(guān)系，仍有繼續(xù)深入探索的必要，以目前的研究進(jìn)展，miRNA與軟骨衰老確實(shí)存在一定聯(lián)系。軟骨細(xì)胞的衰老可能會促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展[35]。

1.5 miRNA與軟骨形成 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）具有多向分化的潛能，可定向誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等[36]，而間充質(zhì)細(xì)胞增殖并聚集是軟骨形成的第一步[37]，miRNA參與調(diào)控軟骨形成過程。

Zhang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，體外模擬OA的情況下，miR-130b在BMSCs成軟骨分化過程中表達(dá)增加，而在OA軟骨細(xì)胞的表達(dá)顯著減少，miR-130b拮抗劑靶向SOX9誘導(dǎo)BMSCs的軟骨形成分化。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-92a-3p在軟骨形成的人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）中的表達(dá)升高，在OA軟骨中的表達(dá)明顯低于在正常軟骨中的表達(dá)，miR-92a-3p在hMSCs成軟骨分化中起重要作用[39]。在人OA組織樣本中的研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)miR-23b-3p可抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨形成[40]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-210-3p通過低氧誘導(dǎo)因子-3（HIF-3）及α信號通路促進(jìn)了大鼠BMSCs的軟骨形成分化并抑制了脂肪形成分化[41]，因此，miR-210-3p與BMSCs結(jié)合未來有望臨床應(yīng)用于軟骨再生。

調(diào)控miRNA在BMSCs中的表達(dá)水平，誘導(dǎo)軟骨形成，將之臨床應(yīng)用于軟骨再生，這代表一個極具前景的OA新治療靶點(diǎn)。

2 總結(jié)和展望

miRNA是一種內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA片段，屬于轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因，不同miRNA參與OA的不同水平階段，作用于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、軟骨ECM，或是干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬、影響軟骨衰老、參與軟骨形成，通過調(diào)控miRNA在OA中的表達(dá)水平，以此調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)，從而影響OA的發(fā)生發(fā)展。miRNA并不只是單一的調(diào)控某一種階段，一種miRNA在整個階段都有參與，且一個階段有著多種miRNA的共同參與。改變關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)的miRNA已成為OA生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的研究焦點(diǎn)[42]。目前臨床治療OA疾病的藥物主要是非甾體類抗炎藥[43]，但是其治療效果有待提高。通過對OA病理生理機(jī)制的研究，在OA的發(fā)展進(jìn)程中，大量不同的復(fù)雜機(jī)制都存在miRNA及其靶分子的蹤跡，提示miRNA具有重要作用。目前已有大量對miRNA在OA中對關(guān)節(jié)軟骨的作用機(jī)制的相關(guān)研究，但是其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。期待科研工作者在未來的研究中取得重大突破，為治療或延緩OA提供新手段和新方法。

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（收稿日期：2023-03-20） （本文編輯：張明瀾）