特發(fā)性膜性腎病臨床病理特點(diǎn)及纖維蛋白原的臨床意義

常美瑩,潘知玉,趙明明,石秀杰,張昱

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院 腎病科,北京 100091)

膜性腎病是引起腎病綜合征的最主要病因,其中病因未明的膜性腎病稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephrology,IMN),IMN是成人腎病綜合征的常見原因［1-3］。最近研究顯示膜性腎病的發(fā)病率逐漸升高,其在原發(fā)性腎小球疾病中所占比例有升高趨勢(shì)［4］,且發(fā)病人群逐漸年輕化,給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［5-7］。目前IMN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。腎小球上皮細(xì)胞上原位抗原與循環(huán)抗體形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球上皮下,并激活補(bǔ)體系統(tǒng)是引起其病理病變的較為公認(rèn)的主要機(jī)制［8］。目前尚無(wú)公認(rèn)滿意的治療方案,高?；颊咧饕揽刻瞧べ|(zhì)激素和免疫抑制劑緩解病情,但藥物相關(guān)的不良反應(yīng)可能對(duì)患者造成進(jìn)一步損害。本研究根據(jù)慢性腎臟病分期對(duì)IMN的臨床及病理特點(diǎn)進(jìn)行了分析,旨在提高對(duì)IMN的認(rèn)識(shí),為臨床的診斷和治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年6月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科并經(jīng)腎活檢診斷為IMN患者共71例,并已排除了乙型肝炎病毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、血管炎等繼發(fā)因素所致者。納入患者均具有完整的臨床資料,包括實(shí)驗(yàn)室檢查和病理資料。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):2022XLA088-1)。

1.2 研究方法

記錄患者一般情況,包括姓名、性別、年齡。收集患者的臨床資料,包括首發(fā)癥狀、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、病理資料、治療措施等。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括患者發(fā)病時(shí)的24 h尿蛋白定量(24h U-TP)、血清總蛋白(total protein,TP)、人血清白蛋白(albumin,ALB)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(creatinine,Scr)、總膽固醇(total cholesterol,TCH)、甘油三酯(triglyceride,TG)。病理資料參考第4版《腎活檢病理學(xué)》［9］標(biāo)準(zhǔn),將 IMN 的病理分型分為 5 期(Ⅰ～Ⅴ期)。光鏡重點(diǎn)觀察腎小球基底膜增厚和系膜細(xì)胞增生情況,有無(wú)腎小球球性或節(jié)段硬化,有無(wú)腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及小動(dòng)脈管壁增厚情況。免疫病理學(xué)檢查主要觀察腎組織中免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig),包括IgG、IgA、IgM;補(bǔ)體(complement,C),包括C3、C4、C1q;以及纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)等沉積情況。

參照2021年KDIGO指南［10］,對(duì)慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)進(jìn)行分期。CKD 1期:腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)≥90 mL/(min·1.73 m2);CKD 2期:GFR 60～89 mL/(min·1.73 m2);CKD 3a期:GFR 45～59 mL/(min·1.73 m2);CKD 3b期:GFR 30～44 mL/(min·1.73 m2);CKD 4期:GFR 15～29 mL/(min·1.73 m2);CKD 5期:GFR<15 mL/(min·1.73 m2)。其中成人(簡(jiǎn)化MDRD公式)估算GFR［mL/(min·1.73 m2)］=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203(女性×0.742),Scr單位mg/dL。按照CKD分期將71例患者進(jìn)行分期,其中CKD 1期30例(42.25%),CKD 2期30例(42.25%),CKD 3～5期11例(15.50%)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

71例患者中,46例(64.79%)以“水腫”作為首發(fā)癥狀,18例(25.35%)以“尿檢異?！被?“自覺(jué)小便泡沫增多”為首發(fā)癥狀而就診,其余7例(9.86%)以“腰痛”“乏力”為首發(fā)癥狀。本研究71例患者中,男性患者44例,女性患者27例,男女比例1.63∶1。發(fā)病于各年齡階段,平均(46.39±14.91)歲。與CKD 1期組相比,CKD 2期和CKD 3～5期組患者的年齡較高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但CKD 2期和CKD 3～5期組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。性別、鏡下血尿及合并高血壓、糖尿病、高尿酸血癥的情況,3組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among three groups of patients n(%)

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CKD 3～5期組患者的尿素氮水平明顯高于CKD 1、2期組的患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。24 h U-TP、TP、ALB、BUN、血尿酸、TCH、TG水平,3組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory indicators among three groups of patients

2.3 病理資料比較

2.3.1 病理分期及光鏡病理指標(biāo)比較

在病理分期方面,部分患者的腎穿刺病理分期描述為Ⅰ～Ⅱ、Ⅱ～Ⅲ期者,分別按Ⅱ和Ⅲ期進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)。3組患者的病理分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CKD 2期和CKD 3～5期患者的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)比例明顯高于CKD 1期組(P<0.05),而其他指標(biāo)3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

2.3.2 免疫熒光指標(biāo)比較

與CKD 1期相比,CKD 2期和CKD 3～5期組的Fib沉積比例更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4沉積,3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表3 3組患者病理分期及光鏡病理指標(biāo)比較Table 3 Comparison of pathological stage and pathological index under light microscope among three groups of patients n(%)

表4 3組患者免疫熒光指標(biāo)比較Table 4 Comparison of immunofluorescence among three groups of patients n(%)

3 討論

膜性腎病作為成人腎病綜合征最主要的病因之一,有著不同的病因和結(jié)局［11］。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年每10萬(wàn)人中就有1.2人被確診,男女比約為2∶1［12］。近年來(lái),其發(fā)病率在逐漸上升。IMN中,約1/3的患者可自發(fā)緩解,1/3的患者在10年內(nèi)會(huì)發(fā)展成終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD),其余患者發(fā)展為非進(jìn)行性慢性腎臟病。而通過(guò)適當(dāng)?shù)募膊」芾?只有10%或更少的人會(huì)在隨后的10年發(fā)展為ESRD［13］。不同臨床或病理特點(diǎn)的患者,其預(yù)后也相差較大。

71例患者中,64.79%患者以水腫為首發(fā)癥狀就診,與郭亞玲等［14］報(bào)道的95%患者以水腫為初發(fā)就診原因相比,比例有所下降,考慮與體檢普及和公眾對(duì)健康的意識(shí)提高有關(guān)。

本研究中,CKD 2期及CKD 3～5期患者的高血壓、高尿酸患病率均高于CKD 1期,與既往報(bào)道基本一致［15-16］,然而本研究中高血壓和高尿酸血癥的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能與樣本量不夠大有關(guān),有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3組患者均表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥,但3組24 h U-TP、TP、ALB、TCH及TG水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有研究報(bào)道,隨著估算GFR的逐漸下降,患者的24 h U-TP逐漸上升［17］,本研究中,CKD分期高的患者24 h U-TP定量較高,但組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中CKD 2期及CKD 3～5期的腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的比例明顯高于CKD 1期患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與前述研究結(jié)果相同［16,18-19］。

Fib是一種相對(duì)分子量為340 000的可溶性糖蛋白,是由肝臟合成并分泌的具有凝血功能的糖蛋白,Fib在包括血栓形成、炎癥、組織損傷和動(dòng)脈粥樣硬化形成在內(nèi)的多種病理生理過(guò)程中起重要作用［20］。血漿纖維蛋白原來(lái)源于血液,其結(jié)果受多個(gè)器官組織的影響,而腎小球內(nèi)Fib沉積則可以更好地用于解釋腎小球疾病。陳香美等［21］的研究表明:腎小球內(nèi)凝血和纖維蛋白原相關(guān)抗原沉積可能在腎小球硬化發(fā)生機(jī)制中起著重要的作用,研究采用7/8腎切除大鼠模型,對(duì)腎小球內(nèi)纖維蛋白原相關(guān)抗原、纖維連接蛋白等進(jìn)行分析,結(jié)果顯示纖維蛋白原相關(guān)抗原沉積與纖維連接蛋白分布強(qiáng)度、系膜硬化程度和纖維素樣滲出顯著正相關(guān)(r=0.755,0.787,0.706,P<0.01)。一項(xiàng)針對(duì)過(guò)敏性紫癜性腎炎腎小球內(nèi)Fib沉積的研究結(jié)果顯示,有腎臟Fib沉積的患兒,尤其Fib沉積嚴(yán)重的患兒免疫功能紊亂,炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)更嚴(yán)重,腎功能損害也更嚴(yán)重［22］。腎病綜合征患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加,與IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化等原發(fā)性腎病綜合征相比,IMN的栓塞風(fēng)險(xiǎn)更高［23］。有文獻(xiàn)指出,血漿Fig水平是IMN 患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其在評(píng)估IMN預(yù)后中發(fā)揮重要作用［24-25］,目前尚無(wú)研究對(duì)IMN患者的腎小球Fib沉積進(jìn)行相關(guān)性分析。本研究發(fā)現(xiàn)CKD 2期和CKD 3～5期組的腎小球Fib沉積比例更高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見,IMN患者的高凝狀態(tài)不只體現(xiàn)在血液循環(huán),患者的腎穿病理也提示腎組織的高 Fib沉積,尤其是CKD 2～5期的患者。腎臟Fig可以充當(dāng)多種細(xì)胞表面受體的促纖維化配體,已被確認(rèn)Fig可以通過(guò)觸發(fā)原位成纖維細(xì)胞增殖促進(jìn)腎纖維化,是關(guān)鍵的纖維化發(fā)展調(diào)節(jié)因子［26-27］。這也開拓了臨床診療思路,在實(shí)踐中應(yīng)該強(qiáng)化抗凝力度,對(duì)于腎穿病理提示Fib沉積的患者,有必要將抗凝貫穿整個(gè)治療過(guò)程,越早的抗凝治療可能會(huì)通過(guò)抗腎臟纖維化的機(jī)制而有利于緩解疾病。

綜上所述,本研究以IMN為切入點(diǎn),回顧性總結(jié)、分析了71 例IMN 患者的臨床和病理資料,患者的年齡、尿素氮水平、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及腎小球Fib沉積可能是腎功能進(jìn)展及腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,尤其應(yīng)該重視Fib在其中的預(yù)后和治療價(jià)值。上述結(jié)論可為臨床醫(yī)師在確定治療方案時(shí)提供一定幫助,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及腎穿刺病理,制定合理的治療計(jì)劃,給予更加針對(duì)性的治療,從而延緩腎臟病進(jìn)展,改善患者預(yù)后。今后研究將對(duì)患者開展長(zhǎng)期的隨訪,以觀察腎小球Fib沉積與IMN患者預(yù)后的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)聲明

常美瑩:數(shù)據(jù)收集、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)分析及撰寫論文;潘知玉,趙明明,石秀杰:數(shù)據(jù)收集;張昱:提出研究思路和框架,修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在利益沖突。