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    雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫過程中玻璃體的狀態(tài)變化及其對療效影響

    2023-06-20 07:36:30王碩劉暢賈雯朱愷王凱李曉俊顧永昊
    安徽醫(yī)藥 2023年7期
    關(guān)鍵詞:雷珠局限玻璃體

    王碩,劉暢,賈雯,朱愷,王凱,李曉俊,顧永昊

    視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlu?sion,BRVO)是一種常見的導致視功能障礙的視網(wǎng)膜血管病變,繼發(fā)的黃斑水腫(macular edema,ME)可持續(xù)存在[1-3],大多數(shù)病人的視力喪失和生活質(zhì)量的下降都與黃斑水腫有關(guān)[4-5]。研究證明血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在BRVO-ME 中起重要的調(diào)控作用,玻璃體腔注射抗VEGF 藥物已成為臨床治療BRVO-ME 的一線治療方案[6,7]。

    玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment,PVD)是指后部玻璃體皮質(zhì)與視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的脫離,一般可分為:無玻璃體后脫離,部分性玻璃體后脫離,完全性玻璃體后脫離等[8]。而在PVD 的發(fā)展變化過程中,上述分期并非逐級進展,臨床中對PVD規(guī)范化診療及隨訪的重視程度相對有限[9-10]。病人玻璃體狀態(tài)可影響多種眼底疾病的預后,如:年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD),視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO),糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)以及糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular ede?ma,DME)等[11-18]。有研究表明,RVO 患眼出現(xiàn)玻璃體與中心凹處粘連的頻率更高,這種粘連可能促使RVO-ME的發(fā)生,表明玻璃體狀態(tài)(包括無玻璃體后脫離、部分性玻璃體后脫離、完全性玻璃體后脫離等在內(nèi)的不同分類)可能在RVO-ME 的發(fā)病機制中發(fā)揮一定作用[19-20],但是玻璃體狀態(tài)對BRVO-ME 抗VEGF 治療效果的影響尚未見報道。本研究觀察不同玻璃體狀態(tài)的BRVO-ME 病人對3 次雷珠單抗治療的效果,以及治療過程中玻璃體的動態(tài)變化情況,分析基線玻璃體狀態(tài)在BRVO 病人抗VEGF 治療中的可能影響,為該病的臨床治療和預后提供幫助。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料通過回顧性研究,連續(xù)收集2021年2—6 月于中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院眼科接受雷珠單抗治療的BRVO-ME 病人68 例68 眼,根據(jù)納入和排除標準,最終35 例35 眼納入本研究,其中男15例,女20例,年齡范圍32~77歲。納入標準:①年齡>18 歲; ②以2019 年歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會的《視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南》為診斷標準[21],通過眼底檢查、FFA 或光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)和光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查,診斷為由BRVO引起的黃斑水腫。排除標準:①屈光間質(zhì)渾濁影響OCT 檢查;②就診前接受過玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物或激素等治療;③曾行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù);④其他原因?qū)е碌狞S斑水腫的病人;⑤眼部手術(shù)史、外傷史;⑥存在黃斑前膜的病人;⑦存在嚴重的控制不良的糖尿病、腎臟疾病等全身疾??;⑧未能完成初始至3 針治療或未能完成隨訪病人。所有研究對象均經(jīng)至少2位醫(yī)生篩查后確認入組。病人或其近親屬知情同意,本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

    1.2 方法

    1.2.1常規(guī)檢查 受試者均行眼科常規(guī)檢查,包括:最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BC?VA),裂隙燈檢查眼前節(jié),間接檢眼鏡檢查眼底,非接觸眼壓計測量眼壓等。

    1.2.2眼超聲檢查 天津邁達醫(yī)學科技有限公司眼科A/B 型超聲診斷儀(型號ODM-2100S),超聲頻率10 MHz,檢查玻璃體視網(wǎng)膜情況。檢查時囑病人呈仰臥位,眼瞼涂耦合劑后對病人進行多個切面的掃描,在掃描時調(diào)整增益,觀察玻璃體腔內(nèi)出現(xiàn)的高回聲光帶,并囑病人轉(zhuǎn)動眼球,判斷條狀光帶的活動度和后運動情況。

    1.2.3光學相干斷層掃描檢查 采用RTVue XR AvantiOCT 機(美國Optovue),使用Raster 檢查模式,囑病人注視視標,將黃斑區(qū)置于中心進行掃描,掃描深度>3 mm,掃描寬度>10 mm。每次掃描時間不少于3 s,同時通過改變圖像對比度和亮度來增強玻璃體后皮質(zhì)的可視化。

    1.2.4病人玻璃體狀態(tài)的評估 參照Moon 等[22]和Geck等[23]報道的方法,綜合使用間接眼底鏡,B超及OCT 相結(jié)合的檢查對玻璃體狀態(tài)進行評估,本研究中,病人的基線玻璃體狀態(tài)可分為無PVD,部分PVD,完全PVD。其中部分PVD 可根據(jù)玻璃體黃斑粘連(VMA)的長度分為部分PVD 伴黃斑廣泛粘連和部分PVD伴黃斑局限粘連。見圖1。

    圖1 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)病人玻璃體視網(wǎng)膜B超及OCT檢查圖像:A為無玻璃體后脫離(PVD)組;B為局限玻璃體黃斑粘連(VMA)組;C為廣泛VMA組;D為完全PVD組

    首先,使用間接眼底鏡在充分散瞳的情況下對玻璃體視網(wǎng)膜界面進行觀察,若觀察到完全性的玻璃體坍塌或者玻璃體后出現(xiàn)的Weiss 環(huán)則認為該眼存在完全PVD。

    在B超的動態(tài)掃描中若在玻璃體內(nèi)觀察到連續(xù)的條帶狀回聲,且不與后極部球壁相連,則認為發(fā)生完全性PVD,若未觀察到帶狀條帶可診斷為無PVD,若玻璃體內(nèi)的連續(xù)條帶狀回聲有一點以上與后極部球壁相連,活動度和后運動試驗均為陽性者診斷為部分PVD[24]。

    根據(jù)OCT 檢查結(jié)果[25],選擇玻璃體黃斑粘連最長的層面進行測量,將部分PVD 病人分為兩組:①局限性VMA:玻璃體黃斑粘連部分≤1 500 μm;②廣泛性VMA:玻璃體黃斑粘連部分>1 500 μm[26]。

    每例病人的資料由2名檢查者對PVD狀態(tài)進行評估,若評估結(jié)果不一致時2 名檢查者則對病人圖像重查及重新評估,并達成一致。

    1.2.5 治療方法所有病人及近親屬均被告知手術(shù)相關(guān)風險并簽署玻璃體腔注藥術(shù)的手術(shù)知情同意書,按照歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會對于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療指南建議進行雷珠單抗玻璃體腔注射(ra?nibizumab)治療,每月1次,連續(xù)3月。治療前1天使用左氧氟沙星滴眼液滴患眼,每2 小時1 次,術(shù)中用安爾碘消毒結(jié)膜囊,并囑病人平躺于手術(shù)臺,行常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)消毒鋪巾,用配套注射器抽取藥物,在顳下方距角膜緣3~4 mm 處垂直進針,確認針頭位于玻璃體腔內(nèi)后緩慢推入雷珠單抗約0.5 mg,退針后壓迫進針部片刻,指測眼壓,將典必殊眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi),無菌紗布包眼,手術(shù)全程在無菌手術(shù)室由同一高年資主治醫(yī)師完成,術(shù)后左氧氟沙星滴眼液每日4次連續(xù)滴眼至少3 d,密切觀察術(shù)眼情況。

    1.3 術(shù)后隨訪病人完成初始連續(xù)3 月、每月1 針治療,病人于每次注射后1月復查玻璃體狀態(tài),復診時行視力,眼壓,裂隙燈,眼底情況,黃斑部OCT和B超檢查,病人隨訪至少4月。

    1.4 評價指標觀察在行雷珠單抗治療玻璃體狀態(tài)的改變,并記錄每次注射后的BCVA 和黃斑中心凹厚度(central macular thickness,CMT),CMT 為OCT 機在Retina Map 模式下自動測量給出的中心凹1 mm2平均厚度,BCVA 采用國際標準化視力表,換算為最小分辨角對數(shù)(logaeithm of the minimum an?gle of resolution,LogMAR)。

    1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。本研究中病人按照基線玻璃體狀態(tài)分為四組,無PVD 組、局限VMA 組(即部分PVD 伴局限VMA 組)、廣泛VMA 組(即部分PVD 伴廣泛VMA 組)、完全PVD 組。統(tǒng)計資料符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示,使用單因素方差分析組間差異,兩兩比較使用LSD-t進行分析;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(第25、第75 百分位數(shù)),即M(P25,P75)表示,采用非參數(shù)檢驗的Kruskal-WallisH檢驗分析組間差異,兩兩比較使用Mann-WhitneyU方法和Bonferroni 校正進行分析;同組病人在不同治療時間與未治療時的比較使用Wilcoxon 符號秩檢驗;對照定性資料使用χ2檢驗,不滿足檢驗條件時使用Fisher 確切概率法,比較病人治療前后在隨訪時的差異,P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 病人基線情況本組35 只眼中,按基線玻璃體狀態(tài)分為四組,分別為無PVD,局限VMA,廣泛VMA,完全PVD。如表1 所示,除眼軸外,各組病人的各項基線參數(shù)均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    表1 雷珠單抗治療的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)病人35例35眼一般資料比較

    2.2 各組病人抗VEGF治療前后BCVA及CMT的情況各組病人的BCVA 在治療1次、2次、3次后的BCVA 與治療前相比都有明顯改善(P<0.05),基線玻璃體狀態(tài)不同的各組病人之間在注藥1次后,2次后,3 次后的BCVA 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

    表2 雷珠單抗治療的BRVO-ME病人35例35眼治療前后的BCVA/[LogMar,M(P25,P75)]

    各組病人的CMT 在治療1 次后,2 次后,3 次后與治療前相比均有明顯差異(P<0.05)。注藥1 次后,局限VMA 組的CMT[452.00(433.50,591.50)μm]與無PVD 組[336.00(311.00,361.00)μm,P=0.016]、廣泛VMA組[335.00(251.00,357.00)μm,P=0.028]相比較明顯較大。第2 次注藥后,局限VMA組的CMT[358.00(330.50,504.00)μm]與無PVD 組[259.00(235.00,291.00)μm,P=0.021]、廣泛VMA組[237.00(233.00,278.00)μm,P=0.036]相比較仍然明顯較大。而注藥3次后各組間的CMT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

    表3 雷珠單抗治療的BRVO-ME病人35例35眼抗VEGF治療的CMT/[μm,M(P25,P75)]

    2.3 抗VEGF治療過程中病人玻璃體狀態(tài)變化在35 只眼中,四組玻璃體狀態(tài)變化差異無統(tǒng)計學意義(P=0.086),第2次治療后,四組玻璃體狀態(tài)變化仍差異無統(tǒng)計學意義(P=0.057),第3次治療后,玻璃體狀態(tài)整體向后脫離方向發(fā)展,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。見表4。

    表4 雷珠單抗治療的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(BRVO-ME)病人35例35眼治療前后玻璃體狀態(tài)變化/例

    3 討論

    玻璃體狀態(tài)與黃斑裂孔、視網(wǎng)膜脫離等疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[27-29],也有研究表明其可能影響AMD、DR、DME 病人玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的療效[13-16]。目前關(guān)于基線玻璃體狀態(tài)對RVO-ME 病人抗VEGF 治療的影響尚未見報道,本研究即是對不同玻璃體狀態(tài)BRVO-ME 病人在初始3 針雷珠單抗治療過程中的療效進行觀察,同時也觀察其玻璃體狀態(tài)的改變。

    本研究結(jié)果表明,所有入組病人經(jīng)過初始3 針治療后BCVA 均有顯著改善,且不同基線玻璃體狀態(tài)的四組病人間BCVA 無顯著性差異,說明基線時BRVO-ME 病人玻璃體狀態(tài)對治療后視力無明顯影響。Singh 等[12]對52 例不同玻璃體黃斑黏附狀態(tài)的RVO-ME病人進行抗VEGF治療,隨訪6個月的結(jié)果表明RVO 病人玻璃體黃斑黏附狀態(tài)與抗VEGF 治療結(jié)果之間無聯(lián)系,這與我們的研究結(jié)果一致。說明基線玻璃體狀態(tài)對該類病人抗VEGF 治療的預后無明顯影響。

    本研究中,基線不同玻璃體狀態(tài)的RVO-ME 病人經(jīng)過初始3 針的雷珠單抗治療,CMT 都獲得明顯下降;而局限VMA 的病人與無PVD 組及廣泛VMA組病人相比,在治療1 次及2 次后CMT 均明顯較大,而在治療3 次后則差異無統(tǒng)計學意義,說明存在局限VMA 病人的黃斑水腫在早期更加難以消退。李石磊等[30]研究表明BRVO 病人行抗VEGF 治療觀察6 月后,沒有VMA 的病人比存在VMA 病人的CMT降低更多。我們認為存在局限VMA 病人會由于玻璃體機械牽拉減少視網(wǎng)膜內(nèi)的組織壓力,使得血管和組織之間的壓力差增加,從而促進水腫形成,此外玻璃體后皮質(zhì)作為支架,可能使VEGF 等細胞因子更難消除,這也不利于早期黃斑水腫的消退[31],在經(jīng)過3針治療后病人玻璃體整體向后脫離方向發(fā)展后,對CMT即無影響。

    本研究中,各組病人在第1 次治療及第2 次后玻璃體狀態(tài)無顯著變化,但第3 次治療后玻璃體狀態(tài)發(fā)生明顯改變,基線為無PVD 的17 眼中有9 眼變?yōu)閺V泛VMA(53%),基線為廣泛VMA 的7 眼中有3眼變?yōu)榫窒轛MA,4 眼變?yōu)橥耆玃VD,基線為局限VMA 的5 眼中有4 眼變?yōu)橥耆玃VD(80%),這表明持續(xù)的抗VEGF 治療會使玻璃體狀態(tài)向著后脫離方向發(fā)展。Stalmans 等[32]在一項VMA 病人的多中心隨機雙盲研究顯示,接受安慰劑注射(0.10 mL)的病人中,也發(fā)現(xiàn)有10.1%的眼在手術(shù)后28 d VMA 消失,提示除注射藥物本身外,玻璃體腔注射的機械作用可能也可能通過改變玻璃體內(nèi)的牽張力,誘發(fā)玻璃體狀態(tài)改變。

    未治療時,完全PVD 病人在基線水平的眼軸較其余各組更長,與眼軸增長對玻璃體生化結(jié)構(gòu)的影響有關(guān),即長眼軸病人更易出現(xiàn)PVD[33-35],但是本研究中這些并不影響病人的預后。

    本研究也存在一些不足:首先,樣本量有限,可能對結(jié)果造成一定的偏倚,對視盤邊緣持續(xù)性玻璃體粘連(vitreopapillary adhesion,VPA)等其他類型的病人由于病例數(shù)太少未能納入;其次,未納入黃斑前膜和黃斑玻璃體牽拉病人,已有研究表明這些病人由于炎性因子更易在黃斑區(qū)積聚,同時由于玻璃體后皮質(zhì)的持續(xù)牽拉作用以及前膜在切線方向的收縮,會導致黃斑水腫加重[36-38],影響抗VEGF 治療的效果[39];第三,不同藥物和不同注射量可能對PVD 有影響,受條件所限,我們未能觀察到其他藥物的影響;最后,受研究時間所限,本組病人隨訪時間為4個月,未能觀察更長時間的影響。

    綜上所述,本研究結(jié)果表明不同玻璃體狀態(tài)的BRVO-ME 病人,在經(jīng)過初始三針雷珠單抗治療之后均能獲得明顯的視力獲益和水腫消退。局限VMA 可能在治療初期影響水腫消退,但在經(jīng)過3 針后即無明顯差異。同時,經(jīng)過3針后,病人玻璃體狀態(tài)整體向后脫離方向發(fā)展。

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