青春期男性乳房發(fā)育的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張夢(mèng)帆，麻玉成，何美云，琚瑋，2

青春期男性乳房發(fā)育癥（pubertal gynecomastia，PG）定義為男性乳腺、導(dǎo)管和包括脂肪在內(nèi)的基質(zhì)成分的良性增生［1］，大約20%~70%的青春期男孩中有不同程度的男性乳房發(fā)育，典型的發(fā)病年齡范圍為13~14 歲，或Tanner 3 或4 期，其中約20%~70%屬于生理性［2］，主要是由乳房組織內(nèi)雌二醇與睪酮比值失衡引起［3］。表現(xiàn)為乳房的單側(cè)或雙側(cè)無(wú)痛或壓痛性腫脹，檢查發(fā)現(xiàn)腺體≥2 cm，乳腺導(dǎo)管上皮增生、周?chē)[和炎癥、乳暈下脂肪增多等［4］。生理性PG 具有自限性，通常在2 年內(nèi)自行消退。但是，仍有約10%的病人會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性乳房發(fā)育，這可能是一個(gè)潛在的內(nèi)分泌相關(guān)生殖系統(tǒng)疾病及遺傳基因病的重要體征［5］。另外，PG 發(fā)生在病人機(jī)體感知和自我認(rèn)知非常重要的時(shí)期，因此容易引起各種社會(huì)心理問(wèn)題［6］。除此之外，PG 病人長(zhǎng)期暴露于性類固醇環(huán)境中，這增加了病人罹患心血管、內(nèi)分泌及生殖系統(tǒng)等疾病的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)［7］。因此，明確PG 的病因及發(fā)病機(jī)制，對(duì)PG 的鑒別診療以及疾病預(yù)防具有重要的現(xiàn)實(shí)應(yīng)用意義。故本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外的PG 病因及發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雄激素缺乏相關(guān)性PG

1.1 睪丸合成和作用不足

1.1.1先天性曲精管發(fā)育不全綜合征 先天性曲精管發(fā)育不全綜合又稱為Klinefelter 綜合征，是一種最常見(jiàn)的以性腺功能減退為特征的男性先天性染色體疾病之一，以男性乳房發(fā)育癥（gynecomastia，GYN），小睪丸，無(wú)精癥等為臨床表現(xiàn)，約38%的青春期Klinefelter 綜合征病人僅表現(xiàn)為GYN［8］。Kline?felter 綜合征病人的睪丸激素分泌少，伴高促性腺激素性性腺功能減退，這可能參與形成PG 的發(fā)病機(jī)制。已知研究發(fā)現(xiàn)，Klinefelter綜合征的發(fā)生與成年男性代謝異常、心理障礙以及男性乳腺癌相關(guān)［9］。Klinefelter 綜合征病人的早期診斷及治療能較大程度改善其生活質(zhì)量，并預(yù)防雄激素缺乏產(chǎn)生的不良后果。目前，睪酮替代治療（TRT）作為Klinefelter 綜合征病人改善男性性腺功能減退的一線治療方案［10］。但是，Klinefelter綜合征病人的乳腺發(fā)育通常不會(huì)因TRT 而消退。近期，有研究指出，雌激素受體拮抗劑他莫昔芬可明顯縮小由Klinefelter 綜合征引起乳腺腺體，并提出若病人心理負(fù)擔(dān)過(guò)重，可考慮青春期后進(jìn)行乳房整形術(shù)［11］。然而，對(duì)于Kline?felter綜合征引起的GYN機(jī)制，現(xiàn)有的研究還沒(méi)有給出明確的解釋，但對(duì)于該病的GYN 這一癥狀的高發(fā)率，仍可以作為一種預(yù)警進(jìn)行篩查排除。

1.1.2特發(fā)性促性腺激素減低性性腺功能減退癥（IHH） IHH 是較常見(jiàn)先天性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為性腺不發(fā)育或發(fā)育不良，GYN，可伴有嗅覺(jué)缺失或減退等其他癥狀，最常見(jiàn)的類型卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）［12］。多數(shù)KS男性病人因隱睪或陰莖短小首診，但是，約20%的男性則是因乳腺發(fā)育而就醫(yī)。臨床若出現(xiàn)青春期性腺發(fā)育延遲、骨齡落后2 年以上，性激素水平低下，睪丸體積<4 mL 可考慮此病。目前，該病的主要治療方案包括TRT、促性腺激素治療和GnRH 脈沖治療［13］。KS 作為低促性腺激素型性腺功能減退癥，其性激素水平普遍低下，這可能與GYN 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

1.1.3高泌乳素血癥（hyperprolactinaemia，HPRL）HPRL 是由多種因素引起的泌乳素持續(xù)升高，進(jìn)而導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-go?nadal，HPG）軸功能紊亂的綜合征，常見(jiàn)的病因有藥物誘導(dǎo)性、甲狀腺功能低下和垂體腫瘤［14］等。男性發(fā)病主要表現(xiàn)為性功能障礙、男性不育、GYN 等，發(fā)病機(jī)制可能是由于泌乳素干擾HPG 軸，出現(xiàn)繼發(fā)性性腺功能減退而引起雌激素與雄激素比值失衡所致。除此之外，一些慢性系統(tǒng)性疾病引起的繼發(fā)性高泌乳素，也可能導(dǎo)致GYN。例如原發(fā)性甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、慢性肝病等。

1.2 雄激素抵抗或合成缺陷

1.2.1部分激素不敏感綜合征（partial androgen in?sensitivity syndrome，PAIS） PAIS 是一種由雄激素受體基因的亞型突變引起的X-連鎖的隱性遺傳病，患病率約為1∶20 000［15］。臨床中，持續(xù)性男性乳房發(fā)育、男性化不足結(jié)合顯著提高的雌激素水平常提示PAIS 的篩查，AR 基因檢測(cè)可進(jìn)行確診。PAIS 與遺傳男性的廣泛表型譜相關(guān)，臨床表現(xiàn)為男性不同程度的尿道下裂、隱睪癥、無(wú)精子癥和PG。其中，最常見(jiàn)的特征是PG，致病的可能機(jī)制是下丘腦AR功能障礙，損害睪酮對(duì)HPG 軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致LH 水平升高，并刺激睪酮芳香化酶過(guò)度活性化［16］。已知，TRT 和他莫昔芬藥物可以明確改善PAIS 所致男性乳房發(fā)育，但均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。然而，對(duì)于乳房發(fā)育持續(xù)3 年以上，乳腺組織為纖維型的病人，乳房整形術(shù)則是更為合理的一種治療方案［17］。

1.2.2先天性腎上腺皮質(zhì)增生（congenital adrenal?hy-perplasia，CAH） CAH 是指腎上腺皮質(zhì)醇的合成途徑中必需酶的遺傳性缺陷所致的一組疾病。CAH 中17α-羥化酶、3β-類固醇脫氫酶和膽固醇碳鏈酶雄激素合成障礙常表現(xiàn)為男性女性化，其中就包括GYN［18］。既往也有以PG 為發(fā)病特點(diǎn)的非經(jīng)典（NC）21-羥化酶缺乏癥（21-OH-D）的報(bào)告，但是在進(jìn)行糖皮質(zhì)激素替代治療后乳房完全消退。除此之外，1 例以PG 為唯一異常征象的17a-羥化酶/17，20-裂合酶缺乏癥也被報(bào)告過(guò)［5］。以上均是在青春期前后發(fā)病，以GYN 為主要癥狀或唯一癥狀。所以，PG 病人的臨床篩查中有必要將CAH 列入其中。

1.2.3肯尼迪氏癥（spinal and bulbar muscular atro?phy，SBMA） SBMA 又稱X-連鎖隱性遺傳脊髓延髓肌萎縮癥，是雄激素受體基因三核苷酸重復(fù)序列增多導(dǎo)致的一種神經(jīng)肌肉疾病 。臨床表現(xiàn)以延髓肌及四肢近端受累為主，可出現(xiàn)GYN、性功能減退、不育等內(nèi)分泌與代謝異常［19］。既往報(bào)道［20］，SBMA 病人男性乳房發(fā)育的發(fā)生率為7%，病人常因男性乳房發(fā)育、性功能減退等表現(xiàn)首診于內(nèi)科，故臨床中Kennedy 病可作為GYN 的鑒別診斷之一。法國(guó)SB?MA 診療共識(shí)［21］中也倡導(dǎo)，對(duì)于以GYN、性功能減退等不典型癥狀為主訴就診的病人，需完善有關(guān)神經(jīng)肌肉情況及家族史的病例采集，必要時(shí)可以做基因測(cè)序等檢查，提高診斷率。

1.3 其他疾病其他不常見(jiàn)的疾病因素還包括病毒性睪丸炎（腮腺炎，水痘）、外傷等，以及營(yíng)養(yǎng)素缺乏（鋅缺乏），均是因雄激素合成不足而誘導(dǎo)男性乳房發(fā)育的發(fā)生。

2 高雌激素相關(guān)性PG

2.1 雌激素生成增加既往報(bào)道，睪丸腫瘤是年輕人中最常見(jiàn)的腫瘤，常以GYN 為首診，發(fā)病機(jī)制：睪丸腫瘤直接分泌雌激素，并刺激雄激素芳香化酶過(guò)表達(dá)，從而造成GYN。另外，腎上腺腫瘤、Sertoli-Leydig 細(xì)胞瘤等都可以產(chǎn)生大量的雌激素，導(dǎo)致乳腺組織增生發(fā)育。

2.2 芳香化酶過(guò)度表達(dá)

2.2.1芳香酶過(guò)量綜合征（aromatase excess syn?drome，AEXS） AEXS 是一種隱源基因組重組引起的罕見(jiàn)疾病，常在青春期前后發(fā)病，男性主要表現(xiàn)為乳房發(fā)育和男性化不足，可能機(jī)制是CYP19A1基因重排導(dǎo)致芳香化酶的活性增加［22］，轉(zhuǎn)化過(guò)量雌激素，參與了GYN。有學(xué)者研究，阿那曲唑可以通過(guò)抑制芳香化酶的活性減少雄激素的轉(zhuǎn)化，有效治療由AEXS 引起的GYN［23］，這對(duì)高雌激素引起的GYN提供一定的治療借鑒意義。

2.2.2肥胖 既往研究已經(jīng)證實(shí)，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）是GYN 的重要誘發(fā)因素之一，PG 在高BMI 的青少年男性中更為常見(jiàn)（約64%），且BMI 與乳房直徑和GYN 患病率呈正相關(guān)［24］。乳房脂肪組織中芳香化酶復(fù)合物的活性隨著B(niǎo)MI 上升而增加。另外，人體瘦素水平的增加及其受體的多態(tài)性也參與到GYN 的發(fā)病機(jī)制。因此，對(duì)于肥胖所致的GYN 以及持續(xù)性男性乳房發(fā)育，盡管減肥并不能糾正乳腺發(fā)育，但高BMI 會(huì)使病情復(fù)雜化，并且增加乳房整形術(shù)的并發(fā)癥［25］。所以，鼓勵(lì)肥胖GYN 病人減脂減重仍是值得提倡的，并可以作為GYN治療的手段之一。

2.3 外源性雌激素

2.3.1環(huán)境雌激素（environmental estrogen，EEs）EEs包括人工合成的工業(yè)化學(xué)物質(zhì)、植物雌激素等，具有雌激素樣活性或拮抗雄激素的效應(yīng)，廣泛存在于食品包裝材料以及各種洗護(hù)用品中，推測(cè)其在PG的影響機(jī)制是通過(guò)調(diào)控雌激素受體影響激素水平而誘發(fā)GYN。另外，我們?nèi)粘＝佑|的香豆甾醇、大豆產(chǎn)品、啤酒花、薰衣草油和茶樹(shù)油等植物雌激素，若長(zhǎng)期大量使用，也可以產(chǎn)生擬雌激素樣和抗雄激素活性作用，可能出現(xiàn)短暫性GYN［26］。其他，如中草藥中也有一些具有雌激素樣作用的藥物，同樣能發(fā)揮弱雌激素效應(yīng)，譬如補(bǔ)骨脂、葛根、杜仲、女貞子等［27］。這種環(huán)境雌激素的變化也是目前特發(fā)性PG發(fā)生率增加的重要原因。

2.3.2合成代謝類固醇（anabolic steroids，AAS）濫用 AAS 經(jīng)常在運(yùn)動(dòng)員、娛樂(lè)性運(yùn)動(dòng)和健美中被用于增肌，而GYN 是AAS濫用的一個(gè)非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)［28］，常見(jiàn)的AAS 藥物有生長(zhǎng)激素（human growth hormone，GH）、睪酮素和HCG。GH誘發(fā)男性乳腺發(fā)育的機(jī)制可能是通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子1刺激乳腺組織生長(zhǎng)。睪酮素則是通過(guò)超量使用引起雌二醇和睪酮水平增加，刺激乳腺組織的增生，而HCG 是另一種常見(jiàn)的可以誘發(fā)GYN 的濫用藥物。臨床發(fā)現(xiàn)他莫昔芬、芳香化酶抑制劑可以用于預(yù)防或治療濫用AAS 所致的PG 及其他癥狀，加速合成類固醇代謝，促進(jìn)性腺功能的恢復(fù)［29］。

2.4 局部雌激素受體增加

2.4.1維生素D 缺乏 維生素D（vitamin D，VD）可以通過(guò)維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，在乳腺導(dǎo)管形態(tài)發(fā)育中起重要作用。VD 和雌激素在乳腺組織中相互調(diào)節(jié)彼此的信號(hào)通路。雌激素是主要的增殖激素，而VD 通過(guò)抑制雌激素引起的導(dǎo)管增殖和分化而參與負(fù)調(diào)節(jié)。一項(xiàng)對(duì)PG 病人VD 水平研究［30］發(fā)現(xiàn)，約66%PG病人發(fā)現(xiàn)VD缺乏，且與對(duì)照組相比PG 病人VD 水平明顯下降，文中推測(cè)其致病機(jī)制可能與維生素D信號(hào)通路、VD代謝或乳腺組織內(nèi)維生素D 儲(chǔ)存的失調(diào)有關(guān)。因此，對(duì)于不明原因的GYN，可以首先進(jìn)行微量元素缺乏的排除及預(yù)防性治療，這并無(wú)弊端。

2.4.2創(chuàng)傷 創(chuàng)傷可能是GYN 的原因之一［31］，以往的報(bào)告中更多與校園暴力相關(guān)，可能機(jī)制是外界的刺激及擠壓，使乳腺組織產(chǎn)生大量IL-6，而IL-6可增加乳腺組織中芳香化酶的活性，引起男性乳腺的增大［32］。

2.5 其他因素

2.5.1藥物誘導(dǎo) 大約25%的GYN 病例歸因于藥物治療，其作用機(jī)制包括抑制睪酮合成或作用、增加雌激素水平等［33］。已知的藥物包括抗雄激素和雌激素藥物，其中包括胃腸道藥、化療藥物、精神活性藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等［34］。近期，越來(lái)越多致GYN 的藥物被報(bào)道，1 例美洛昔康致GYN 的病例被報(bào)告［35］，美洛昔康是一種非甾體類抗炎藥，具有COX-2 抑制作用，文章分析其導(dǎo)致GYN 機(jī)制可能與前列腺素的減少有關(guān)。他汀類藥物致男性乳腺發(fā)育的病例也在近期被報(bào)告，并分析其作用機(jī)制是通過(guò)抑制腎上腺和性腺類固醇的合成，破壞乳房組織中雌二醇與睪酮比值，從而導(dǎo)致GYN 的發(fā)生［36］。鹽酸哌甲酯是治療注意缺陷多動(dòng)障礙的一線藥物，GYN是MPH治療過(guò)程中一種罕見(jiàn)的副作用，有學(xué)者研究并分析其機(jī)制可能為雄激素效應(yīng)降低誘導(dǎo)所致［37］。除此之外，異煙肼作為一種抗結(jié)核類藥物，首次被發(fā)現(xiàn)其致GYN 的副作用，其通過(guò)增加類固醇激素的反應(yīng)調(diào)節(jié)，引起雌激素水平上升［38］。對(duì)于性腺發(fā)育不良病人，克羅米芬和TST 治療也可以出現(xiàn)GYN 的不良反應(yīng)。越來(lái)越多的致GYN 藥物被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，如何降低藥物的不良作用，以及盡快明確致GYN 的機(jī)制，是我們接下來(lái)要為之探究和努力的。見(jiàn)表1。

表1 青春期男性乳房發(fā)育的治療藥物

2.5.2酗酒和吸食大麻 酗酒與吸食大麻是目前國(guó)際青少年最為常見(jiàn)的社會(huì)問(wèn)題［39］。酒精可以引起性激素結(jié)合球蛋白升高，導(dǎo)致睪酮降低，而長(zhǎng)期酗酒可以損壞人體HPG 軸功能，這些機(jī)制的共同作用下，導(dǎo)致雌二醇與睪酮比值增加，出現(xiàn)GYN。另外，大麻濫用也與GYN 有關(guān)，大麻本身的主要活性成分與雌二醇作用協(xié)同，并可以誘發(fā)HPRL 和性腺功能減退，最終導(dǎo)致GYN［40］。

2.5.3特發(fā)性PG 迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少20 種病癥和30 多類藥物與PG 有關(guān)。然而，我們對(duì)PG 的病因認(rèn)知仍然有限，多達(dá)一半的病例尚未發(fā)現(xiàn)明確的病因。

3 GYN相關(guān)實(shí)驗(yàn)機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激假說(shuō)Yüce等［41］通過(guò)對(duì)20例GYN的病人進(jìn)行動(dòng)態(tài)硫醇/二硫化物穩(wěn)態(tài)（TDH）研究發(fā)現(xiàn)，與健康的男性少年相比，前者的硫醇/二硫酰亞胺穩(wěn)態(tài)受損，而這有利于氧化應(yīng)激的激活。我們可以認(rèn)為氧化狀態(tài)的改變可能是導(dǎo)致GYN 的發(fā)病機(jī)制之一，TDH 抗氧化保護(hù)激活，損壞了睪丸間質(zhì)細(xì)胞，破壞TT 的合成。另一項(xiàng)研究也證實(shí)睪丸氧化應(yīng)激的增加可能降低睪酮水平，并發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于氧化應(yīng)激環(huán)境會(huì)導(dǎo)致雌激素受體表達(dá)喪失［42］。但是，上述假說(shuō)對(duì)氧化應(yīng)激在GYN 發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的理解仍需要進(jìn)一步探索。

3.2 雌激素受體表達(dá)雌激素是多種靶組織生長(zhǎng)、分化和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其大部分生物活性是通過(guò)ERα 和ERβ 兩種不同的雌激素受體（ER）介導(dǎo)的，ERα 主要在乳腺細(xì)胞及雌性生殖組織細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程中起主要作用。在人體乳腺細(xì)胞中，ERα、ERβ均有表達(dá)。早期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，乳腺導(dǎo)管細(xì)胞和上皮細(xì)胞中檢測(cè)到ER 局部過(guò)表達(dá)，佐證了GYN 乳腺中ER 介導(dǎo)雌激素對(duì)乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞促增殖效應(yīng)。Kasielska 等［43］證實(shí)了該理論，并發(fā)現(xiàn)PG 病人的高手指比（2D∶4D）可能與ER 陽(yáng)性表達(dá)正相關(guān)這值得我們思考，高2D∶4D 與高雌激素相關(guān)，那么，是否可以將高2D∶4D 作為PG 病人抗雌激素治療的指征之一？

3.3 PTEN-PI3K/PKB 信號(hào)通路蛋白酪氨酸磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是常見(jiàn)的腫瘤抑制基因，具有誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞局部黏附、遷移、血管形成等作用。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN 在GYN 乳腺中的表達(dá)明顯降低，并因此促進(jìn)男性乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的增殖［44］。所以，我們可以認(rèn)為PTEN 在GYN 中表達(dá)的降低很可能是GYN 發(fā)生的機(jī)制之一。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B PI3K/PKB）介導(dǎo)的信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。已知正常女性乳腺中存在PTEN-PI3K/PKB 信號(hào)通路，ERa能激活P13K。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇通過(guò)ERa介導(dǎo)明顯促進(jìn)男性乳腺上皮細(xì)胞增殖，可能機(jī)制考慮是激活了P13K/PKB 信號(hào)通路：GYN 乳腺中表達(dá)下調(diào)的PTEN 促進(jìn)PKB 的相對(duì)增加，導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞的過(guò)度增殖；上調(diào)的PKB 又增加ERa 對(duì)雌二醇的敏感性，最終導(dǎo)致乳腺的過(guò)度增殖［45］。然而，繼該學(xué)者的言論之后，尚無(wú)人證實(shí)此通路與PG 的發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性的研究。

4 總結(jié)

綜上所述，PG 是一種常見(jiàn)的自限性疾病，由多種因素導(dǎo)致雌激素與雄激素比例短暫失衡所致，少數(shù)可以持續(xù)到成人，可能是潛在嚴(yán)重內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)疾病的征兆，嚴(yán)重影響青少年男性的心理和生殖健康。盡管目前關(guān)于PG 病因和發(fā)病機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展，但是相關(guān)實(shí)驗(yàn)機(jī)制較少有人涉獵，理論依據(jù)有待完善，這給PG 病人的早期篩查和診斷帶來(lái)一定難度，PG病因及發(fā)病機(jī)制仍需要我們進(jìn)一步地研究和證實(shí)。