鉤藤散防治腦卒中研究進展

李若菲,吳明華

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210029)

腦卒中(Cerebral stroke or stroke)又稱中風(fēng),是一種急性腦血管疾病,2017年該病成為全球第三大致殘原因(以傷殘調(diào)整生命年DALYs衡量)和第二大死因[1]。同時全球卒中風(fēng)險研究表明,我國人群的腦卒中終生風(fēng)險為全球最高(39.3%),相當于約每5個人中就有2個人在25歲后的一生中會發(fā)生腦卒中[2]。我國2020年頒發(fā)的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020)年》指出腦卒中已成為中國人群的第一大死因[3,4]。我國腦卒中的總患病率大約為5.1%,合并腦卒中的患病率2000-2005年為5.2%、2006-2011年為4.7%、2012-2017年為5.4%[5]。2019年我國新發(fā)腦卒中病例為394萬例,卒中發(fā)病率較1990年增加86.0%;但是年齡標準化發(fā)病率,2019年相較1990年下降了9.3%[6]。據(jù)國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會(CSPPC)估計,2020年我國腦卒中患者人數(shù)為1 788萬[4]。腦卒中具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高死亡率的特點,也是中國所有慢性病中傷殘損失最高的疾病。再加上我國人口占世界總?cè)丝诘奈宸种?每年都會產(chǎn)生大量的新病例,給社會經(jīng)濟造成沉重負擔(dān)。因此,有效防控腦卒中對實現(xiàn)健康中國及減少我國因病致貧人群的戰(zhàn)略目標具有重大意義。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn),國家衛(wèi)健委腦卒中防治工程委員會積極推動了中國腦卒中防控工作[7]?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范(2021年版)》為腦卒中的預(yù)防、診療、護理康復(fù)提出了詳細的指導(dǎo)規(guī)范[8]。腦卒中屬于中醫(yī)中風(fēng)的范疇,除了西醫(yī)外,中醫(yī)藥作為我國具有悠久歷史傳統(tǒng)和獨特理論及技術(shù)方法的醫(yī)藥學(xué)體系,在腦卒中的治療中療效顯著,已得到廣泛的認同和應(yīng)用。中醫(yī)的治療方式多種多樣,如湯劑、中成藥、針灸療法、穴位注射、穴位定向透藥等[9]。有研究表明,小續(xù)命湯、醒腦靜、清開靈、三七總皂甙、疏血通五種中藥聯(lián)合常規(guī)藥物干預(yù)治療腦卒中,具有較高的安全性和有效性[10]。

鉤藤散出自宋代《普濟本事方》,由鉤藤、陳皮、半夏、麥門冬、茯苓、茯神、人參、菊花、防風(fēng),炙甘草、生石膏十一味中藥組成,具有平肝熄風(fēng)、清熱化痰、益氣養(yǎng)陰、降逆止嘔之功效,主治肝厥頭暈、痰濕中阻、肝陽上亢,臨床上可用于因痰熱內(nèi)擾、肝風(fēng)內(nèi)動導(dǎo)致的頭暈、中風(fēng)、失眠、癲癇、麻木、驚風(fēng)等病癥[11]。鉤藤散常用于老年癡呆癥的治療,具有良好的療效[12-14],但未見其在腦卒中治療方面的詳細報道。本研究通過綜述該方在腦卒中治療方面的實驗研究、臨床應(yīng)用,及可能機理的研究進展,旨在為鉤藤散防治腦卒中的臨床應(yīng)用,以及進一步合理開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 預(yù)防易卒中自發(fā)性高血壓實驗研究

易卒中自發(fā)性高血壓大鼠(SHR-SP,Stroke-prone spontaneously hypertensive rat)是一種高血壓合并腦卒中的實驗?zāi)Ｐ?其發(fā)生嚴重的腦、心、腎損傷,大部分模型(約80%)最終死于腦卒中。SHIMADA等[15]將鉤藤散用水回流提取,提取液經(jīng)冰凍干燥得到鉤藤散水提物,將鉤藤散水提取物溶于沸水,選取8周的雄性SHR-SP大鼠給藥,給藥濃度分別是0.1%(150mg/kg/d)或0.3%(450mg/kg/d),對照組僅給予飲用水,每天觀察大鼠,記錄腦卒中伴隨的神經(jīng)和行為體征,如麻痹、抽搐、不自主運動、跳躍、攻擊性和跪倒等,直至死亡,結(jié)果顯示給藥濃度為0.1%和0.3%的鉤藤散組的收縮壓和舒張壓在12周齡時低于對照組,但無統(tǒng)計學(xué)差異;12周齡后,大鼠陸續(xù)死亡,死亡后的大鼠未統(tǒng)計分析相關(guān)參數(shù);超過12周齡后,大鼠開始出現(xiàn)腦卒中相關(guān)的神經(jīng)損害癥狀和行為體征;對照組首次出現(xiàn)以上某一種神經(jīng)和行為體征的平均年齡為(102.8±5.3)天,而0.1%和0.3%鉤藤散組的平均年齡則分別為(122.6±10.8)天和(159.6±19.1)天,0.3%組與對照組的平均年齡相比有統(tǒng)計學(xué)差異,此組神經(jīng)損害癥狀和行為體征的累積百分比也得到顯著抑制;與對照組相比,0.1%和0.3%鉤藤散組的平均存活時間分別為(122.1±7.9)天、(159.8±6.1)天和(176.8±22.7)天,0.3%鉤藤散組存活時間顯著長于對照組;另外,與對照組相比,0.1%和0.3%鉤藤散組的存活率均顯著提高。

值得關(guān)注的是將鉤藤散沸水提取物、組成鉤藤散的各藥材的粉末混合物添加于飼料中(折合成相同劑量),給藥于負載1% NaCl水溶液的SHR-SP大鼠[16],結(jié)果顯示對照組在實驗開始后6周觀察到首例死亡病例,11周后全部死亡,生存時間(65.4±14.5)天。熱水提取物給藥組從第9周開始觀察到死亡,22周后全部死亡,存在延長生存期的趨勢,生存時間(95.0±41.9)天。在粉末給藥組中,即使對照組所有大鼠已死亡,也未出現(xiàn)腦卒中病例,生存時間(150.8±55.9)天,P<0.05。這些數(shù)據(jù)表明直接使用未加熱的藥材粉末組成的鉤藤散對腦卒中的生存期延長有顯著效果,同時隨著提取物的制備,效果逐漸減弱。以上結(jié)果證實鉤藤散能夠防止腦卒中的發(fā)生,還能延長SHR-SP大鼠的壽命。

2 改善易卒中自發(fā)性高血壓大鼠血壓并舒張血管

腦卒中通常是由腦組織血流動力學(xué)異常導(dǎo)致局部供氧及其他營養(yǎng)物質(zhì)不足所引發(fā)[17]。YANG等[18]研究鉤藤散對血流的改善作用,實驗同樣使用了SHR-SP大鼠,飲水給藥450 mg/kg/d鉤藤散8周,測量體質(zhì)量、血壓,結(jié)果表明與對照組相比,鉤藤散組的收縮壓和平均血壓顯著降低;雖然血液黏度未見改變,但是紅細胞變形能力增加;尤其是到8周試驗結(jié)束時,對照組的兩只大鼠出現(xiàn)肢體偏癱,腦組織解剖顯示存在血斑,鉤藤散組則沒有出現(xiàn)任何偏癱的跡象,大腦中也未見血斑。在這項研究中,作者認為鉤藤散對SHR-SP的腦血管損傷具有保護作用。SUGIMOTO等[19]的研究結(jié)果也支持了該結(jié)論,證實鉤藤散可增強腦血管舒張自動調(diào)節(jié),改善了腦血流量自動調(diào)節(jié)的下限。

另外TAMURA等[20]開展實驗,選用出生后5周的自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously hypertensive rats,SHR)和SHR-SP大鼠,每天口服給藥漢方制劑鉤藤散200mg/kg;同時測量血壓,用小動脈直徑與小靜脈直徑的比值評價視網(wǎng)膜小動脈的狹窄程度;給藥12周后,與未給藥組相比,鉤藤散組可抑制SHR和SHR-SP大鼠的血壓升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;治療組的視網(wǎng)膜血管直徑比也高于未治療組。實驗結(jié)果表明,鉤藤散具有預(yù)防血壓升高和視網(wǎng)膜小動脈狹窄的作用。

3 改善腦卒中患者的血管微循環(huán)和認知功能

GOTO等[21]將鉤藤散處方藥物加水600mL,煮沸40min,濃縮得到300mL水提液。選取15名無癥狀腦梗塞患者,每天口服3次水提液(300mL/d),持續(xù)4周,治療結(jié)束后測量血壓并通過視頻顯微系統(tǒng)觀察球結(jié)膜微循環(huán)。結(jié)果顯示,雖然未發(fā)現(xiàn)血壓有醫(yī)學(xué)意義的降低,但是鉤藤散使得球結(jié)膜微循環(huán)變量得到顯著增加,即平均血液流速從(327±28)μm/s增加到(390±36)μm/s,平均血流量從(1.11±0.09)× 105μm3/s增加到(1.52±0.14)×105μm3/s,平均血管內(nèi)徑從(21.0±0.8)μm增加到(22.4±0.7)μm。這些數(shù)據(jù)顯示鉤藤散能夠有效改善血管微循環(huán)。

YAMAGUCHI等[22-23]給予10名慢性腦卒中患者鉤藤散制劑,3次/d(日本津村制藥,7.5g/d)服用12周(服藥期間不進行其他治療),應(yīng)用P3 EPR(P3 event-related brain potential)評估鉤藤散的作用。結(jié)果顯示,經(jīng)過12周給藥可有醫(yī)學(xué)意義地提高患者簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental state examination,MMSE)和語言流利度的測試分數(shù);P3振幅擴大,其指標部位從中央部位轉(zhuǎn)移到額葉部位。這些數(shù)據(jù)均表明,鉤藤散可以改善與注意力和決策相關(guān)的電生理指標,提高輕度認知障礙腦卒中患者的神經(jīng)心理學(xué)測試分數(shù),改善腦卒中患者的認知功能。

4 改善易卒中癥狀的機理

5 結(jié)語

在老齡化日趨嚴重的今天,腦卒中作為全球致殘的主要原因之一,人們越來越關(guān)注使用天然藥物防治該病[24]。由于植物來源的天然藥物包括中藥及其處方具有多種有益作用,如抗氧化、抗炎等,具有較好防治腦卒中的潛力。本研究總結(jié)了鉤藤散在動物和臨床兩個層面對腦卒中的防治作用和可能的機理,顯示了其在腦卒中防治方面具有良好的應(yīng)用前景。但是,鉤藤散的臨床大量應(yīng)用還需要解決以下幾個問題:首先需要實施大樣本的臨床試驗,回答其真正的有效性問題;其次需要詳細的成分分析、質(zhì)量控制,明確鉤藤散的作用成分;第三還需要深入研究以解明其發(fā)揮作用的分子機制。鉤藤散在日本主要用于中年以后的慢性頭痛和重度頭痛,有報道顯示,鉤藤散對原發(fā)性高血壓和原發(fā)性高血脂患者(從未接受現(xiàn)代降壓藥物治療)具有較好效果[25]。在腦卒中發(fā)病率及致殘率日益增加的現(xiàn)代社會,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特長,將在腦卒中的防治中發(fā)揮更大作用。