血清克拉拉細胞蛋白16及可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體聯(lián)合用于ARDS診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測臨床價值研究

劉珂，張艷國，侯素云，張文忠，楊峰，楊麗

（邯鄲市第一醫(yī)院 急診科，河北 邯鄲 056000 ）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥加強護理病房（ICU）常見危重癥類型之一，患者往往表現(xiàn)為頑固性低氧血癥，影像學(xué)可觀察到肺部彌漫性滲出或肺水腫，臨床死亡率超過30%［1］。如何準(zhǔn)確實現(xiàn)ARDS 早期診治以最大限度降低死亡風(fēng)險已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點問題。近年來多種血清學(xué)生物標(biāo)志物被用于ARDS 輔助診斷及預(yù)后評估，如克拉拉細胞蛋白16（CC16）、可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）等，但對于血清學(xué)生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用價值尚存在一定爭議［2-3］?；谝陨献C據(jù)，本次研究納入2018 年1 月至2021年5 月邯鄲市第一醫(yī)院ICU 收治ARDS 患者107 例和非ARDS 患者110 例，并根據(jù)ARDS 患者住院期間是否死亡分組，旨在探討血清CC16 及可溶性RAGE 聯(lián)合用于ARDS 診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次研究納入2018 年1 月至2021 年5 月邯鄲市第一醫(yī)院ICU 收治ARDS 患者107 例和非ARDS 患者110 例，并根據(jù)ARDS 患者住院期間是否死亡分組，其中死亡組40 例，存活組67 例。ARDS 診斷參考柏林標(biāo)準(zhǔn)（2012 年）［4］，年齡≥18 歲，進入ICU 治療，且臨床資料完整；同時排除ICU 住院時間≤24 h、惡性腫瘤、長期接受透析治療及妊娠期女性。研究設(shè)計符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

查閱住院病歷收集性別、年齡、身高、體重、機械通氣時間、ICU 停留時間、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、平均動脈壓（MAP）水平、血氣分析指標(biāo)水平、血清CC16 及可溶性RAGE 水平；記錄住院期間死亡情況；血清CC16 及可溶性RAGE 水平檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，入院后立即抽取靜脈血5 mL，3 000 g 離心15 min 取上清待測，試劑盒由上海申弘生物技術(shù)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)；正態(tài)性評估采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗；描繪受試者工作特征（ROC）曲線評價診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ARDS 組和非ARDS 組一般資料及生物標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

ARDS 組機械通氣時間、住院期間死亡率、血清CC16 及可溶性RAGE 水平分別為（16.01±3.65）d，37.38%（40/107），（45.84±9.35）mg/L，（2 785.35±310.22）pg/L，均高于存活組［（12.94±3.02）d，10.00%（11/110），（31.80±7.38）mg/L，（2 261.33±160.21）pg/L］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ARDS 組和非ARDS 組一般資料及生物標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

2.2 ARDS 住院期間死亡組和存活組一般資料及生物標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

ARDS 住院期間死亡組APACHEⅡ評分、血清CC16 及可溶性RAGE 水平分別為（24.09±3.43）分，（43.39±10.66）mg/L，（2 659.07±249.13）pg/L，均高于存活組［（19.82±2.74）分，（31.01±8.50）mg/L，（2 283.89±208.42）pg/L］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 ARDS 住院期間死亡組和存活組一般資料及生物標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

2.3 血清CC16 及可溶性RAGE 聯(lián)合用于ARDS診斷臨床效能ROC 曲線分析

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清CC16 聯(lián)合可溶性RAGE 用于ARDS 診斷臨床效能優(yōu)于兩者單用（P＜0.05）。見表3。

表3 血清CC16 及可溶性RAGE 聯(lián)合用于ARDS 診斷臨床效能ROC 曲線分析

2.4 血清CC16 及可溶性RAGE 聯(lián)合用于ARDS死亡風(fēng)險預(yù)測臨床效能ROC 曲線分析

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清CC16 聯(lián)合可溶性RAGE 用于ARDS 死亡風(fēng)險預(yù)測臨床效能優(yōu)于兩者單用（P＜0.05）。見表4。

表4 血清CC16 及可溶性RAGE 聯(lián)合用于ARDS 死亡風(fēng)險預(yù)測臨床效能ROC 曲線分析

3 討論

ARDS 發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)有研究認(rèn)為，包括炎癥損傷、肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性異常及凝血/纖溶系統(tǒng)異常均參與到疾病發(fā)生發(fā)展過程中［5］。有報道提示［6］，炎性細胞因子分泌亢進導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)是ARDS 病理生理改變過程中的關(guān)鍵促進因素，故理論上多種炎性因子可輔助用于ARDS 診斷及預(yù)后預(yù)測。已被證實與ARDS有關(guān)血清學(xué)生物標(biāo)志物已超過20 種，同時考慮到ARDS 發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜性，依靠單一血清學(xué)生物標(biāo)志物往往難以準(zhǔn)確診斷ARDS 及預(yù)測死亡風(fēng)險，越來越多學(xué)者開始關(guān)注生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測所具有的優(yōu)勢［7］。有學(xué)者聯(lián)合6 種生物標(biāo)志物用于ARDS 診斷，ROC 曲線分析后AUC 可達0.87，效能較單一指標(biāo)具有明顯優(yōu)勢，而這一觀點亦被后續(xù)研究進一步證實［8］。既往血清CC16 和可溶性RAGE 輔助診斷ARDS 報道已有發(fā)表，但缺少兩者聯(lián)合應(yīng)用研究［9］。

CC16 在人體內(nèi)主要由克拉拉細胞分泌，主要分泌部位為終末及呼吸性細支氣管上皮；目前認(rèn)為在缺氧及氣道損傷狀態(tài)下CC16 可釋放進入外周血導(dǎo)致水平顯著升高，可作為肺血屏障通透性關(guān)鍵監(jiān)測生物標(biāo)志物［10］。另有研究顯示［11-12］，CC16可通過調(diào)節(jié)炎癥細胞因子水平發(fā)揮高效抗炎和抗氧化作用；需要注意血清CC16 水平往往在ARDS確診前已出現(xiàn)顯著升高，故可作為ARDS 早期診斷參考指標(biāo)。此外ARDS 患者可見血清及肺泡灌洗液CC16 水平較健康人群顯著升高，同時隨其水平升高，肺外器官功能衰竭發(fā)生率及死亡率亦隨之增加［13-14］。

可溶性RAGE 在肺組織中呈高表達，多見于I 型肺泡上皮細胞基底側(cè)細胞膜；而在損傷狀態(tài)下可溶性RAGE 可釋放進入肺泡腔及血漿，故其水平異常升高可作為彌漫性肺泡損傷準(zhǔn)確輔助診斷標(biāo)志物；同時可溶性RAGE 亦是多種炎癥配體受體，往往在肺泡內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生時呈高表達［15-16］。有報道證實表明［17-18］，感染誘發(fā)ARDS 患者血清及肺泡灌洗液可溶性RAGE 水平往往顯著升高；另有報道認(rèn)為［19-20］，血清可溶性RAGE 水平可用于ARDS 早期診斷及嚴(yán)重程度評估，血清高可溶性RAGE 往往預(yù)示ARDS 患者高死亡風(fēng)險。

本次研究結(jié)果中，ARDS 組血清CC16 和可溶性RAGE 水平均顯著高于非ARDS 組，同時ARDS住院期間死亡組上述兩種血清學(xué)生物標(biāo)志物水平亦較存活組更高（P＜0.05）。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清CC16 輔助診斷ARDS 敏感度和特異度均優(yōu)于可溶性RAGE；而在住院期間死亡風(fēng)險預(yù)測方面則可溶性RAGE 敏感度及特異度更高。筆者認(rèn)為血清CC16 和可溶性RAGE 用于ARDS 診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測具有良好互補性，而聯(lián)合檢測亦證實血清CC16 聯(lián)合可溶性RAGE 用于ARDS 診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測臨床效能優(yōu)于兩者單用（P＜0.05），可為臨床疾病診治提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

綜上所述，血清CC16 及可溶性RAGE 均可輔助用于ARDS 診斷及死亡風(fēng)險預(yù)測，且兩者聯(lián)合效能更佳。