5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合液氮冷凍治療男性復(fù)發(fā)性肛周尖銳濕疣的療效

李娜,馬蕾,任娜,安榮真,李媛,胡海友

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科,山東 濱州 256600)

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)引發(fā)的良性病變,以低危HPV6、HPV11為主要感染亞型,臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜疣狀增生,男女均可患病,其中男性尖銳濕疣以肛周及外生殖器為主要受累部位[1-3]。尖銳濕疣具有高傳染性、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),性傳播是其主要傳播途徑,與感染者密切接觸也可導(dǎo)致間接感染[4]。男性尖銳濕疣以肛周及外生殖器為主要受累部位[5]。尖銳濕疣的治療難點(diǎn)就在于其高復(fù)發(fā)率,尖銳濕疣復(fù)發(fā)定義尚無(wú)統(tǒng)一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),通常以3～6個(gè)月內(nèi)是否有新生疣產(chǎn)生為主要判斷依據(jù)。藥物治療、物理治療及免疫療法是尖銳濕疣主要治療手段,其中免疫療法因副作用較大不推薦使用。液氮冷凍是常用的皮膚病治療方法,以液氮噴涂等方式將液態(tài)氮直接作用患處,通過(guò)低溫滅殺病灶組織細(xì)胞以達(dá)到治療目的[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn),液氮冷凍治療痛感較強(qiáng),且治療后復(fù)發(fā)率較高。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy,ALA-PDT)是以ALA為光敏劑結(jié)合特定波長(zhǎng)光源與氧產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行治療的新興治療方法,該方法能夠有效滅殺異常增生細(xì)胞且對(duì)正常細(xì)胞傷害較小[8]。目前,ALA-PDT、液氮冷凍單獨(dú)或與其他方式聯(lián)合用于治療尖銳濕疣已有報(bào)道,但二者聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究較少,特別是用于治療男性復(fù)發(fā)性肛周尖銳濕疣尚未見(jiàn)報(bào)道。基于此,本研究在液氮冷凍的基礎(chǔ)上聯(lián)合ALA-PDT,從皮膚受損面積、性功能、復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況等方面評(píng)估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2022年6月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的86例男性復(fù)發(fā)性肛周尖銳濕疣患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查確診為尖銳濕疣,復(fù)發(fā)次數(shù)≥2次;(2)男性,皮損位于肛周及肛門齒狀線外;(3)臨床資料完整;(4)患者自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他性傳播疾病患者;(2)合并免疫系統(tǒng)疾病患者;(3)合并惡性腫瘤患者;(4)1周內(nèi)應(yīng)用激素、抗生素或免疫抑制劑患者;(5)光過(guò)敏、ALA過(guò)敏患者;(6)合并其他感染或龜頭炎等炎癥性疾病患者。按照患者接受治療方案不同,將86例患者分為對(duì)照組(n=43)與觀察組(n=43)。對(duì)照組給予液氮冷凍治療;觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合ALA-PDT治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)皮損部位進(jìn)行常規(guī)清潔消毒后,采用新鮮配制的20% ALA(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)溶液浸濕薄棉片,對(duì)患者皮損及周圍2 cm處進(jìn)行濕敷,塑料薄膜封包3 h,采用LED-IA光動(dòng)力治療儀(武漢亞格光電技術(shù)有限公司)對(duì)皮損區(qū)域進(jìn)行照射,光斑直徑2.0 cm,單個(gè)光斑照射時(shí)間20 min、能量密度120 J/cm2。治療過(guò)程中若患者發(fā)生明顯疼痛可適當(dāng)降低輸出功率并相應(yīng)延長(zhǎng)照光時(shí)間。ALA-PDT治療后采用棉簽蘸取液氮對(duì)肉眼可見(jiàn)的疣體進(jìn)行壓迫,至皮損與其周圍2 mm處皮膚完全結(jié)冰形成白霜后將棉簽移除,直至皮損緩慢解凍,以上述過(guò)程為1個(gè)凍融周期,每個(gè)皮損處進(jìn)行3個(gè)凍融周期。每周治療1次,兩組均治療4周,于治療后1、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)收集并比較兩組年齡、病程、疣體數(shù)量、疣體直徑等一般資料。(2)測(cè)定并比較兩組治療前后皮膚受損面積,采用透明的不規(guī)則損傷面積測(cè)量尺測(cè)定,以1 mm2為最小測(cè)量面積。(3)治療后6個(gè)月,參照《中國(guó)尖銳濕疣臨床診療指南(2021完整版)》[9]評(píng)估兩組治療效果,治愈指患處疣體全部消失;顯效指皮損面積縮小>60%;有效指皮損面積縮小20%～59%;無(wú)效指尚未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(4)分別于治療后1、3、6個(gè)月采用國(guó)際勃起功能障礙指數(shù)(International index of erectile function,IIEF-5)評(píng)估患者性功能,該量表包含5個(gè)條目,每個(gè)條目0～5分,分?jǐn)?shù)范圍0～25分,分?jǐn)?shù)越高表示性功能越好,≤21分為存在勃起功能障礙。(5)分別于治療后1、3、6個(gè)月,評(píng)估兩組復(fù)發(fā)情況,復(fù)發(fā)指在治療范圍內(nèi)和疣體周圍2 cm內(nèi)出現(xiàn)新疣體。(6)記錄并比較兩組中重度疼痛、排便疼痛、瘙癢、水腫及大便出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較

兩組年齡、病程、疣體數(shù)量等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后皮膚受損面積比較

治療前,兩組皮膚受損面積比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組皮膚受損面積均較治療前縮小,且觀察組小于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后皮膚受損面積比較

2.3 兩組患者臨床療效比較

治療后6個(gè)月,觀察組有效率高于對(duì)照組(88.37%vs.69.77%,P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療前后性功能比較

治療前,兩組IIEF評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后1、3、6個(gè)月,觀察組IIEF評(píng)分均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后IIEF評(píng)分比較分)

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較

治療后1、3、6個(gè)月,觀察組復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

男性尖銳濕疣多發(fā)生于肛周部位多存在隱藏疣體清除不易,加之男性因煙、酒、熬夜等原因?qū)е旅庖吣芰ο陆抵率辜怃J濕疣反復(fù)發(fā)作,復(fù)發(fā)性高,治療難度大[10]。ALA-PDT與液氮冷凍作為尖銳濕疣的常見(jiàn)治療方式,在臨床中廣泛應(yīng)用并取得了一定治療效果[11-13]。Yin等[14]指出,ALA-PDT用于治療兒童尖銳濕疣效果顯著。趙一棟等[15]對(duì)79例復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者進(jìn)行分組治療后,發(fā)現(xiàn)在CO2激光治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合ALA-PDT有利于提升治療效果、降低復(fù)發(fā)率。趙峰等[16]以120名女性尖銳濕疣患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)在肌內(nèi)注射卡介苗多糖核酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合液氮冷凍療法可進(jìn)一步提升治療效果、降低炎癥因子水平。張翠等[17]提出,對(duì)尖銳濕疣患者進(jìn)行患處液氮冷凍后再進(jìn)行CO2激光治療的療效及復(fù)發(fā)率均優(yōu)于單獨(dú)行CO2激光治療。上述研究均證實(shí)了兩種治療方式單獨(dú)用于治療尖銳濕疣的療效,但二者結(jié)合研究較少,特別是目前二者聯(lián)合用于男性復(fù)發(fā)性肛周尖銳濕疣的療效及安全性仍有待探討。

本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后皮膚受損面積小于對(duì)照組,治療有效率高于對(duì)照組,IIEF-5評(píng)分高于對(duì)照組,復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組,提示ALA-PDT聯(lián)合液氮冷凍治療有利于促進(jìn)患者皮膚愈合及性功能恢復(fù),提升治療效果并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),這是由于液氮治療主要通過(guò)-196 ℃低溫對(duì)細(xì)胞進(jìn)行殺傷,其作用機(jī)理包括以下幾方面[18-19]:(1)細(xì)胞內(nèi)水分在凍融過(guò)程中形成冰晶刺破細(xì)胞膜,引起細(xì)胞凋亡;(2)細(xì)胞電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致細(xì)胞中毒死亡;(3)血液流速降低,血管收縮形成血栓導(dǎo)致組織壞死;(4)脂蛋白復(fù)合物變性破壞細(xì)胞膜。但值得指出的是,液氮冷凍治療后患者復(fù)發(fā)率較高[7]。為此本研究將其與ALA-PDT相結(jié)合,ALA是卟啉前體,其在細(xì)胞內(nèi)生成原卟啉Ⅸ物質(zhì),正常細(xì)胞內(nèi)原卟啉在亞鐵螯合酶的作用下轉(zhuǎn)化為血紅素,在進(jìn)行ALA-PDT過(guò)程中病灶組織會(huì)在封包過(guò)程中大量吸收ALA,由于異常增生細(xì)胞內(nèi)鐵螯合酶活性下降且亞鐵螯合酶含量不足,原卟啉Ⅸ無(wú)法生成血紅素,使病灶細(xì)胞內(nèi)原卟啉Ⅸ含量大幅增高,而原卟啉Ⅸ是一種強(qiáng)光敏物質(zhì),此時(shí)通過(guò)相應(yīng)波長(zhǎng)光照使原卟啉Ⅸ吸收光能由基態(tài)轉(zhuǎn)換為激發(fā)態(tài),并在此過(guò)程中生成大量活性氧自由基物質(zhì)及單態(tài)氧破壞相應(yīng)細(xì)胞組織,引起細(xì)胞死亡,且由于原卟啉Ⅸ物質(zhì)在亞臨床感染及潛伏感染的病灶組織內(nèi)會(huì)發(fā)生大量聚集,故ALA-PDT能夠降低其復(fù)發(fā)率[20-21]。羅杰夫等[22]以尖銳濕疣患兒為研究對(duì)象,證實(shí)ALA-PDT聯(lián)合液氮冷凍療效顯著,與本研究結(jié)果一致。丁徐安等[23]以復(fù)發(fā)性尖銳濕疣患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)ALA-PDT聯(lián)合液氮冷凍治療后患者復(fù)發(fā)率明顯降低,并與Kim等[24]均認(rèn)為治療部位HPV病毒載量高與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。此外,本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示二者聯(lián)合未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),是一種安全可行的治療方式。

綜上,相較于單獨(dú)行液氮冷凍治療,ALA-PDT聯(lián)合液氮冷凍有利于促進(jìn)男性復(fù)發(fā)性肛周尖銳濕疣患者患處皮膚愈合及性功能恢復(fù)、降低其復(fù)發(fā)率,臨床療效更優(yōu)且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),值得在臨床中推廣應(yīng)用。