合并假性巴特綜合征的囊性纖維化1例并中國病例文獻復習▲

魯曉靜 宋麗 史瑞鶴 王秀芳

鄭州大學第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,河南省鄭州市 450052

囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)是一種由CF跨膜傳導調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突變引起的一種罕見的侵犯多臟器的常染色體隱性單基因遺傳性疾病,臨床表現(xiàn)包括反復呼吸道感染、支氣管擴張、慢性進行性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全、發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、肝臟疾病、男性不育等。部分患者可出現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒、低鈉血癥、低氯血癥,其臨床表現(xiàn)類似巴特綜合征,而無腎小管病變,故稱為假性巴特綜合征(pseudo-Bartter syndrome,PBS)[1]。CF在高加索人群中高發(fā),發(fā)病率高達1/1 800[2],亞洲人種中該疾病少見,日本的CF發(fā)病率是1/350 000[3],我國尚無大樣本量的CF流行病學調(diào)查數(shù)據(jù),我國報告的合并PBS的CF患者病例更少。本文報告我院診斷的合并PBS的CF患兒1例,并對世界范圍內(nèi)報告的中國合并PBS的CF的病例進行文獻復習。

1 臨床資料

患兒,男,6月齡,以“咳嗽1周,加重2天”為主訴于2019年9月30日入住我院?；純鹤?月齡起出現(xiàn)反復咳嗽伴發(fā)熱、食欲差、精神差,因“支氣管肺炎”反復住院治療3次,每次住院查電解質(zhì)均提示低鈉、低鉀、低氯血癥。最近一次于外院住院查胸部CT提示右肺上葉和左肺下葉部分實變;血電解質(zhì):K+1.9 mmol/L、Na+126.1 mmol/L、Cl-60.3 mmol/L;血氣分析提示:pH 7.57、動脈血二氧化碳分壓51.6 mmHg、剩余堿21.8 mmol/L、HCO3-48.0 mmol/L、氧飽和度93.8%;24 h尿電解質(zhì):K+6.4 mmol/L、Na+2.4 mmol/L、Cl-4.5 mmol/L;淋巴細胞亞群分析和體液免疫正常,肝膽胰脾腎彩超提示雙腎實質(zhì)回聲稍強,分布欠均勻,余正常。經(jīng)抗感染、糾正電解質(zhì)后患兒病情好轉(zhuǎn),但易反復。發(fā)病以來,患兒食欲欠佳,生長發(fā)育可,父母非近親結(jié)婚,家族中無遺傳病史和類似病史。體格檢查:體溫36.8℃,脈搏120次/min,呼吸32次/min,體重7.5 kg,身長70 cm,神志清,精神可,咽充血,雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,其余查體未見明顯異常。

入我院后,實驗室檢查:血常規(guī):白細胞13.8×109/L、淋巴細胞比例48.8%、中性粒細胞比例43.6%、血紅蛋白124 g/L、血小板526×109/L、C反應蛋白11 mg/L;血電解質(zhì):K+3.7 mmol/L、Na+135.0 mmol/L、Cl-93.0 mmol/L;血清脂肪酶74 U/L,血清淀粉酶18 U/L;血氣分析:pH 7.50;尿、大便常規(guī)正常。支氣管鏡:支氣管黏膜輕度充血,有少量絮狀分泌物?；驒z測結(jié)果(圖1)提示患兒CFTR基因存在復合雜合變異,c.1210-3C>G剪接突變和c.1064C>G錯義突變?；純耗赣HCFTR基因存在c.1210-3C>G變異,父親CFTR基因存在c.1064C>G變異。未發(fā)現(xiàn)患兒與巴特綜合征相關(guān)的基因突變,為進一步明確診斷,檢測患兒汗液Cl-濃度,結(jié)果為103 mmol/L,從而明確診斷患兒為合并PBS的CF。

圖1 患兒和其父母的CFTR基因突變Sanger測序圖(剪接突變c.1210-3C>G來自母親,c.1064C>G錯義突變來自父親)

住院后予小劑量阿奇霉素5 mg/(kg·d),1周口服3 d停4 d;乙酰半胱氨酸+生理鹽水霧化,補充維生素A、D、E等,添加高熱量奶粉等營養(yǎng)支持治療。出院后定期隨訪(截至2022年1月),患兒2歲9個月,身高94 cm,體重13 kg,偶有咳嗽,未再出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。

本研究通過鄭州大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號:2021-WZ-020),患兒監(jiān)護人知情同意并簽署知情同意書。

2 文獻復習

以“囊性纖維化”“假性巴特綜合征”“中國人”為檢索詞,在中國知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)和萬方數(shù)據(jù)庫(https://www.wanfangdata.com.cn/)中進行檢索;以“cystic fibrosis” “pseudo-Bartter syndrome” “metabolic alkalosis” “Chinese/China”在PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)上進行檢索。共篩選1975年1月至2021年12月發(fā)表的12篇文獻[4-15],除掉重復病例,文獻報告的中國合并PBS的CF患者有27例,加上本例共28例,其中26例為近10年診斷。

28例患者中,男性15例、女性13例,發(fā)病年齡為20 d～36月齡,中位數(shù)為4月齡;診斷年齡為3月齡～156月齡,中位數(shù)為8.5月齡。多數(shù)患者有呼吸道和(或)消化道癥狀?；颊吲R床表現(xiàn)見表1?；颊吆粑乐邪l(fā)現(xiàn)的病原體主要為銅綠假單胞菌,占71.4%(20/28);其次為金黃色葡萄球菌,占50.0%(14/28);培養(yǎng)出其他細菌有流感嗜血桿菌(2例)、肺炎克雷伯桿菌(2例)、嗜麥芽窄食單胞菌(2例)、肺炎鏈球菌(2例)、大腸埃希菌(2例)、鮑曼不動桿菌(2例)、卡他莫拉菌(1例)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(1例)、洋蔥伯克霍爾德菌(1例)。所有患者化驗結(jié)果均提示低鈉、低氯、低鉀血癥;24例患者有血電解質(zhì)具體數(shù)值,Na+濃度平均值為124.9 mmol/L,Cl-濃度平均值為 75.5 mmol/L,K+濃度平均值為2.7 mmol/L;pH平均值為7.59。共19例患者進行了汗氯試驗,汗液Cl-濃度為73.0～143.7 mmol/L,平均值為114.9 mmol/L。

表1 合并PBS的CF患者的臨床表現(xiàn) (n=28)

所有患者均進行了CFTR基因檢測,其中6例患者為純合突變,其余均為復合雜合突變。共發(fā)現(xiàn)34種CFTR基因突變類型,c.2909G>A是最常見的突變類型,占32.4%(11/34);其次為c.1657C>T,占14.7%(5/34)。其中有15種新發(fā)基因突變類型,包括c.1373G>A、c.1526G>C、c. 3062C>T、c.1423delC、c.1210-3C>G、c.1064C>G、c.3964-7A>G、c.262_266delTTATA、c.3859delG、c.1733T>C、c.3068T>G、ΔE23(c.3718-?_3873+?del)、c.2236_2246delGAGGCGATACTinsAAAAATC、c.579+2insACAT、c.3635delT。見表2。

2 討 論

CF最早報告于1938年,目前全世界有近9萬例CF患者[16]。CFTR基因位于7號染色體長臂,編碼一種含有1 480個氨基酸的環(huán)磷酸腺苷依賴性氯離子跨膜糖蛋白。上下呼吸道、腸道、胰腺、膽管、汗腺等多個器官和組織均可以表達CFTR。在汗腺上皮細胞中,CFTR通道的功能是促進Cl-重吸收,CFTR異常可引起Cl-重吸收障礙,在任何導致患者出汗增多的情況下都會導致其氯化鈉的丟失加重,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),進一步導致患者出現(xiàn)低鉀血癥和代謝性堿中毒,臨床表現(xiàn)為PBS[17]。

國外文獻報告,CF患者中PBS的發(fā)病率為10%～16.5%[18-21],而目前我國報告的發(fā)病率為8.8%[22]。我國合并PBS的CF患者的首次發(fā)病年齡多數(shù)在1歲以內(nèi),中位年齡為4月齡,診斷年齡為8.5月齡,與國外報告的結(jié)果相似[23]。這與嬰兒主食母乳或配方奶含鈉量少,嬰兒易患呼吸道或消化道感染和代償能力差,嬰兒夏季時汗液丟失增多均相關(guān)[24]。

CF患者的首發(fā)癥狀可以是電解質(zhì)紊亂,而電解質(zhì)紊亂甚至可以是CF患者的唯一臨床表現(xiàn)[25-29]。Qiu等[9]報告的3例CF患者的首發(fā)癥狀為PBS,而呼吸道癥狀輕微,并沒有胰腺受累,給予早期干預治療后緩解,且隨訪過程中PBS沒有復發(fā)。本例患兒接受干預治療后,未再發(fā)生電解質(zhì)紊亂,呼吸道癥狀輕微,未再因呼吸道感染住院治療,營養(yǎng)狀況良好,提示早期診斷和早期干預治療的重要性。

根據(jù)CF突變數(shù)據(jù)庫(http://www.genet.sickkids.on.ca),在過去的三十年中,已發(fā)現(xiàn)2 000多種CFTR突變位點。c.2909G>A是我國CF患者最常見的突變類型,而目前其在高加索人群中未見報告[30]。而F508del(c.1521_1523delCTT)是高加索人群中最常見的CFTR突變類型,一般約占突變等位基因的70%。Yal?in等[19]的研究報告,土耳其合并PBS的CF患者中最常見的突變類型是F508del,而在本研究的文獻分析中我國僅1例患者出現(xiàn)F508del突變[13]。Eyuboglu等[21]的研究顯示,合并PBS的CF患者和無合并PBS的CF患者的基因突變類型差異無統(tǒng)計學意義。目前我國沒有關(guān)于合并PBS的CF患者和無合并PBS的CF患者的基因突變類型差異的相關(guān)研究。

總之,PBS是CF的臨床表型之一,臨床醫(yī)師需加深對CF的認識,尤其是對出汗增加和(或)其他原因引起電解質(zhì)紊亂的患兒,應及時行汗氯試驗,甚至基因檢測,明確診斷,以防漏診。