白內障術后視覺重建對大腦功能和結構的影響及其潛在分子機制

張立 綜述 項奕 林浩添 審校

1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院眼科 分子診斷湖北省重點實驗室,武漢 430014;2中山大學中山眼科中心 眼科學國家重點實驗室 廣東省眼科視覺科學重點實驗室,廣州 510060

白內障是全球首位可逆性致盲眼病,白內障摘除聯合人工晶狀體植入術是目前最有效的治療方式[1]。白內障術后視覺功能的恢復,包括遠視力、近視力、像差、眩光、調節(jié)能力、對比敏感度等一直都是臨床醫(yī)師關注的重點和難點[2-3];近年來,白內障術后腦功能的恢復也越來越受到大家的重視。白內障手術不僅可以提高患者的視覺功能,而且能改善大腦的功能和結構,但相關分子機制尚不清楚。本文將根據眼和大腦的相互關系,針對白內障術后視覺重建對大腦功能和結構的影響及其潛在的分子機制進行綜述及討論。

1 眼和大腦的關系及相互影響

眼和大腦密切相關,且在多種病理、生理狀況下相互影響或同步變化[4-6]。從解剖上來講,視網膜和視神經是大腦顱外段的延伸;從功能上來說,人體絕大部分的外界信息是通過視覺輸入獲得的,立體視覺、形式知覺等視覺功能與智力發(fā)展高度相關[7]。眼病患者不僅出現視覺功能的減退或喪失,大腦皮層(包括視覺及其他皮層)的功能亦出現明顯異常。研究表明,眼病患者(主要包括青光眼、白內障、角膜疾病、視網膜疾病等)患阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的風險是正常人的5～9.5倍[8];弱視患者額葉皮層、視皮層、后頂葉區(qū)及額葉皮層的功能連接均存在明顯異常[9];開角型青光眼患者顳葉、枕葉、梭回、中央前回、中央后回及小腦前葉與初級視皮層的功能連接呈顯著性下降[10]。

老齡化常伴有年齡相關性白內障的發(fā)生及大腦功能、結構的減退。隨著全球老齡化的到來,白內障已經成為老年人群常見的眼部疾患,很多白內障患者因未及時獲得治療而致盲[11]。晶狀體的老化及混濁不僅嚴重損害老年患者的視覺功能,而且嚴重影響其身心健康及大腦功能。白內障患者因其社會活動受限,經常表現出各種負性情緒和反常行為,甚至出現抑郁癥等心理疾患[12],很多患者的認知功能和睡眠質量均出現顯著下降[13-14]。Hall等[15]通過馬蒂斯器質性精神綜合征篩查檢查發(fā)現,白內障患者的評分明顯高于未患白內障的患者,更容易出現認知功能障礙。本研究團隊通過對年齡相關性白內障患者及正常人群腦部的功能性磁共振數據進行統計分析發(fā)現,年齡相關性白內障患者大腦結構和功能均顯著減退,與正常人群相比,白內障患者負責認知功能的前扣帶回區(qū)的灰質體積(腦結構)明顯縮小,且患者頂下小葉和腦干的低頻振幅值(腦功能)均顯著下降[7]。

2 白內障術后視覺重建促進大腦功能和結構的恢復

白內障術后視覺重建可促進大腦功能恢復。Kheirkhah等[13]研究發(fā)現,白內障術后3個月,患者的老年抑郁量表評分顯著降低,簡易智力狀態(tài)檢查量表評分(Mini-Mental State Examination,MMSE)顯著提高;Ishii等[16]通過國家眼科研究所視功能問卷和MMSE評估發(fā)現,白內障術后患者視覺功能和認知狀況均顯著提高,且兩者之間呈明顯正相關。

白內障術后視覺重建亦會促進大腦結構的改善。Lou等[17]研究發(fā)現,單眼白內障患者術后視皮層灰質體積明顯增大。本課題組前期的臨床研究發(fā)現,白內障術后6個月,白內障患者的大腦結構顯著改善,患者視覺相關區(qū)域(距狀溝)、認知區(qū)域(扣帶回前部)、情感區(qū)(額葉)、軀體感覺區(qū)(中央后回)、軀體運動區(qū)(中央前回)等腦區(qū)的灰質體積均明顯增大[7]。

然而,白內障術后視覺重建對大腦功能和結構影響的分子機制尚不清楚。近年來,伽馬振蕩和內在光敏性視網膜神經節(jié)細胞(intrinsically photoreceptive ganglion cells,ipRGCs)對大腦功能和結構的影響越來越受到研究者的重視和關注。Iaccarino等[18]研究發(fā)現,采用40 Hz的閃爍光進行視覺刺激能激發(fā)視皮層區(qū)的伽馬振蕩,降低腦脊液中β淀粉樣蛋白酶(β-amyloid protein,Aβ)的表達水平,改善大腦的功能和結構,延緩或治療AD。ipRGCs作為視網膜上的光感受器細胞,對藍光(波長<500 μm的可見光)敏感,通過視網膜下丘腦纖維束將光照信息傳遞至下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)[19-20],通過多突觸傳導途徑調控神經內分泌功能(包括刺激松果體分泌褪黑素),從而調節(jié)生物節(jié)律,改善睡眠質量,提高認知水平[21-23]。

老年患者白內障的形成及加重或將影響其體內褪黑素的分泌,而白內障術后大腦功能和結構的恢復可能與體內褪黑素分泌的增加密切相關。研究表明,眼部屈光間質混濁對短波長光線的阻擋作用更為明顯。當白內障形成或加重時,會導致晶狀體對短波長光線(如藍光)的透光程度顯著下降,嚴重影響ipRGCs對藍光的有效吸收,從而導致褪黑素分泌的異常,引發(fā)睡眠障礙、情緒異常、認知減退等相關問題[14,24]。眾多老年患者可能因視力欠佳,更傾向于室內活動,更加降低了藍光對ipRGCs的有效刺激,導致其體內褪黑素分泌的減少。研究發(fā)現,當增加光線照射,尤其是藍光光源,可顯著增加腦內5-羥色胺的水平,恢復夜間褪黑素的分泌水平,減輕失眠和抑郁,改善情緒和認知功能[25-26]。因此,當用透明的人工晶狀體置換混濁的晶狀體時,白內障手術將顯著提高患者眼部對藍光的透光率,調節(jié)其體內褪黑素的分泌。Shenshen等[27]的研究充分證實了這一點,該研究發(fā)現白內障術后患者體內褪黑素分泌明顯增加,睡眠和認知功能顯著改善。此外,藍光對視網膜和脈絡膜亦具有一定的毒性作用,藍光照射產生的自由基會加速視網膜色素上皮細胞的損傷及凋亡,引發(fā)或加重黃斑病變,提高脈絡膜黑色素瘤的發(fā)病風險[28-30]。藍光在調節(jié)人體正常的生理功能中發(fā)揮重要的作用,其缺乏可能導致其他的不良影響,藍光應用仍是當前研究爭論的焦點。

3 白內障術后視覺重建影響大腦功能和結構的潛在分子機制

與同為退行性疾病的AD相似,白內障的發(fā)生及術后眼、腦功能改變可能與Aβ相關。作為2種年齡相關性疾病的典型代表,彼此之間關系密切。從起源上來講,晶狀體和腦組織均起源于外胚層;從分子機制上講,Aβ在白內障和AD的發(fā)病過程中起著至關重要的作用。Aβ是β-淀粉樣前體蛋白的一種降解產物,是AD老年斑的主要成分(主要包括Aβ1-40和Aβ1-42 2種亞型)[31]。腦內Aβ的聚集和沉積會促進軸突損傷、突觸丟失、炎癥級聯反應以及神經元纖維纏結,從而導致神經元凋亡,引發(fā)AD的形成[32-33]。晶狀體細胞內Aβ能促進αB晶狀體蛋白聚集,形成沉淀并影響光折射率,加速白內障的形成[34]。近年來,有研究進一步證實了AD與白內障的相關性。Goldstein等[35]研究發(fā)現,在AD患者的晶狀體和腦組織中均能

檢測到Aβ,而且通過電子致密物沉淀定位檢查發(fā)現,AD患者的晶狀體核上部纖維細胞胞質內Aβ免疫反應性明顯增強。

褪黑素的生成受白內障手術前后光信號成分與強度刺激影響,可能通過影響Aβ的聚集和沉積,在眼、腦作用通路中發(fā)揮作用。目前,褪黑素對神經退行性疾病的治療作用及其相關機制己被廣泛研究。AD患者腦脊液和血清中褪黑素水平大幅降低[36],補充褪黑素能減輕AD動物模型和患者Aβ的異常累積、神經元變性、神經炎癥反應及記憶損傷。因此,褪黑素及其受體激動劑被認為可能是治療AD的潛在藥物[37]。褪黑素治療AD的作用機制主要包括:(1)增強膽堿能系統的功能;(2)激活抗氧化酶,減少自由基產生;(3)減少Aβ產生,對抗Aβ的神經毒性;(4)抑制tau蛋白過度磷酸化,阻止神經細胞退行性改變;(5)抑制細胞內鈣超載和神經細胞的凋亡[38-40]。因此,白內障術后患者體內褪黑素的增加可能會抑制或減緩大腦神經細胞的退行性改變。

Reelin和Notch信號通路可能在白內障術后眼、腦功能協作中發(fā)揮作用。Reelin和Notch通路是目前研究褪黑素對AD大鼠腦神經細胞保護機制的熱點。研究顯示,AD患者神經系統功能紊亂可能與Reelin信號通路異常密切相關[41-42]。在轉基因AD小鼠模型中,Reelin蛋白表達的降低會促進tau蛋白過度磷酸化,增加Aβ生成[43]。而褪黑素能激活Reelin相關通路,增強突觸可塑性、抑制tau蛋白過度磷酸化,減少Aβ產生[44-45],預防認知功能減退,減少相關的神經病理學改變。研究發(fā)現,Notch信號通路在調節(jié)神經、突觸可塑性、神經元網絡以及人腦的記憶和學習功能中發(fā)揮關鍵作用[46-49]。褪黑素能增強神經核糖核酸結合蛋白Musashil的功能,通過抑制Numb(Notch 1抑制劑)的翻譯過程,激活Notch1信號,完成神經細胞的保護作用[50]。此外,褪黑素還可通過干擾淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein,APP)的完全成熟,抑制正?？扇苄訟PP的分泌,有效減少Aβ的生成和沉積[51]。因此,我們推測,白內障術后視覺重建通過增強ipRGCs對藍光的有效輸入,調節(jié)體內褪黑素的生成,從而可能激活相關分子通路(圖1),減少神經細胞凋亡,重塑大腦的功能和結構。

圖1 白內障術后視覺重建促進大腦功能和結構改變的潛在分子機制 白內障術后視覺重建可能通過增加ipRGCs對藍光的有效傳輸,刺激SCN,調節(jié)松果體分泌褪黑素,激活Reelin[52]或Notch信號通路[53],減少細胞凋亡,促進神經細胞的保護,實現大腦重塑 ipRGCs:內在光敏性視網膜神經節(jié)細胞;SCN:下丘腦視交叉上核

綜上,白內障摘除聯合人工晶狀體的植入不僅可改善患者的視覺功能,而且可影響患者大腦的功能和結構。盡管有研究發(fā)現,白內障術后視覺重建能部分逆轉大腦結構和功能的衰退,但相關分子機制尚未被證實。期待在不久的將來,我們能揭示白內障術后視覺重建對大腦功能和結構影響的分子機制,為大腦重塑尋求新的思路和方法。

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