原發(fā)性肝血管肉瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

隋曉軍，張大鵬，徐新生

1 臨床資料

患者，女性，64 歲，主因“查體發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變4 月余”入院。既往扁桃體切除術(shù)后5 年，胸腺瘤切除術(shù)后3 年，冠心病病史4 月余。查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：中性粒細(xì)胞百分比為80.7%，血紅蛋白為97 g/L；凝血功能：纖維蛋白原（Fbg）濃度7.47 g/L；肝腎功能正常，免疫全項(xiàng)和IgG4 均正常；腫瘤標(biāo)志物如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）均正常；肝炎病毒陰性。影像學(xué)檢查：腹部B 超提示：肝內(nèi)囊實(shí)性腫物，性質(zhì)待查；腹部強(qiáng)化CT提示：肝右葉巨大囊實(shí)性團(tuán)塊，邊界欠清，最大截面約14.4 cm×11.5 cm，增強(qiáng)檢查后實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，囊性部分未見明顯強(qiáng)化，肝內(nèi)外膽管未見明顯擴(kuò)張，首先考慮惡性腫瘤性病變（圖1）。

圖1 腹部強(qiáng)化CT 影像

患者于2022 年3 月22 日行開腹肝中葉切除+膽囊切除術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告提示：肉眼所見：腫瘤組織界限較清，灰白灰黃，出血，囊實(shí)性，實(shí)性為主，質(zhì)地稍硬，體積17 cm×12 cm×10 cm。HE 染色：可見中度多形性的竇狀內(nèi)皮細(xì)胞。免疫組化：CD31 小灶（+）、HMB-45（-）、FLI-1 少（+）、F8（-）。病理診斷為軟組織來(lái)源惡性腫瘤，結(jié)合HE 及免疫組化提示血管肉瘤（圖2）。

圖2 腫瘤組織HE 染色及免疫組織化學(xué)法結(jié)果

2 結(jié)果

術(shù)后給予患者抗感染、抑酸、保肝、止痛及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等治療。患者于術(shù)后第1 天可下床輕微活動(dòng)；術(shù)后第2 天排氣；術(shù)后第3 天進(jìn)食流質(zhì)，并口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。醫(yī)師根據(jù)腹引液的性狀及引流量，于術(shù)后第3 天至1 周內(nèi)逐步為其拔除腹引；患者于術(shù)后第12 天恢復(fù)順利出院。術(shù)后1 個(gè)月，患者接受了免疫及分子靶向治療，方案為PD-1 抑制劑（卡瑞利珠單抗200 mg）聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐珠單抗500 mg），3 周為1 個(gè)療程，患者目前已行7 個(gè)療程，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

血管肉瘤被認(rèn)為是一種來(lái)源于血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的高度惡性腫瘤。它最常見于頭頸部，其次是乳房，肝臟是血管肉瘤的第五大常見部位。原發(fā)性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma，PHA）是一種罕見但侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤，是成人最常見的原發(fā)性肝臟惡性間質(zhì)腫瘤。其發(fā)病機(jī)制、臨床特征和治療結(jié)果僅在病例報(bào)告和小樣本量研究中描述[1-2]。

3.1 流行病學(xué)和病因 PHA 全球每年發(fā)病例數(shù)約200 例，占所有原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的0.1%～2%，但仍被認(rèn)為是第三大常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。它通常發(fā)生在老年男性中，60～70 歲發(fā)病率最高。男性比女性更易感染，比例為3∶1～4∶1。然而，在兒童時(shí)期，女孩的發(fā)病率高于男孩[1,3-4]。大約75%的腫瘤沒有已知病因，但最常見的已知病因是接觸氯乙烯單體和其他工業(yè)材料、醫(yī)源性接觸氧化釷膠體、使用雄激素類固醇、長(zhǎng)期攝入砷和接觸鐳等。也有研究表明，腫瘤與己烯雌酚、氨基甲酸酯、環(huán)磷酰胺的暴露以及口服避孕藥之間存在關(guān)聯(lián)[5]。由于環(huán)境暴露導(dǎo)致的肝血管肉瘤具有10～40 年的延長(zhǎng)潛伏期。目前暴露于環(huán)境致癌物（可能的雄激素類固醇除外）已大大減少，因此大多數(shù)PHA 病例似乎是特發(fā)性的[6]。Goerlitz 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)暴露于電離輻射可能會(huì)導(dǎo)致PHA 的發(fā)生。本例患者既往未接觸過相關(guān)化學(xué)致癌物，雖有2 次手術(shù)史，但目前PHA 的文獻(xiàn)報(bào)道未見有手術(shù)相關(guān)案例發(fā)生，故筆者認(rèn)為此次發(fā)病特發(fā)性的可能更大。

3.2 臨床表現(xiàn) PHA 常表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括右上腹痛、體重減輕、腹脹、黃疸和疲勞等，其他癥狀包括惡心、嘔吐和發(fā)燒。體格檢查可發(fā)現(xiàn)黃疸、腹水和肝腫大。PHA 也可以是無(wú)癥狀的，在影像學(xué)檢查時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)。本文病例為查體發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位性病變，未有明顯不適癥狀。有部分PHA 病例因自發(fā)性腫瘤破裂導(dǎo)致的腹腔內(nèi)出血而就診，行手術(shù)治療后而獲得診斷[8-9]。Ha 等[10]報(bào)道了1 例PHA 表現(xiàn)為肝竇阻塞綜合征的罕見病例，為了避免經(jīng)皮肝穿出血的風(fēng)險(xiǎn)，他們通過經(jīng)頸靜脈肝活檢的方式明確了診斷。另外，Mangla 等[11]從國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)中選取所有2004—2014 年期間診斷為肝細(xì)胞癌(HCC)或PHA 的患者，其中1/3的PHA 患者在最初就診時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的部位是肺(37.5%)、骨(28.6%)、脾(19.6%)和腹腔(8.9%)。

3.3 診斷 由于癥狀的非特異性，PHA 確診非常困難，極易誤診。與其他肝臟惡性腫瘤不同，90.2%的PHA 患者AFP、CEA 和CA199 水平未升高，僅有41.0%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，說(shuō)明腫瘤標(biāo)志物和轉(zhuǎn)氨酶對(duì)本病的診斷價(jià)值不大[12]。本病例化驗(yàn)檢查肝功能、腫瘤標(biāo)志物均正常，證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

由于PHA 的富血管特征，在放射學(xué)上很難將PHA 與其他肝臟腫瘤區(qū)分開來(lái)。超聲檢查顯示肝血管肉瘤病灶內(nèi)有多個(gè)結(jié)節(jié)或孤立性腫塊，由于腫瘤內(nèi)有壞死或出血區(qū)域，表現(xiàn)為不均質(zhì)回聲[6]。Yi 等[1]在分析了19 例PHA 患者的CT（11 例）或MRI（8例）后發(fā)現(xiàn)，大部分PHA 的CT 和MRI 表現(xiàn)比較具有特征性：腫塊邊界不清，密度不均，易出血，少數(shù)病例繼發(fā)鈣化，而增強(qiáng)掃描呈典型的向心不均勻強(qiáng)化。此外，惡性程度高的血管肉瘤不被強(qiáng)化；然而，很難將血管瘤與較小且均勻增強(qiáng)的血管肉瘤區(qū)分開來(lái)。此外，少數(shù)血管肉瘤病例強(qiáng)化不均勻，早期強(qiáng)化較快，邊界清晰，與肝細(xì)胞癌鑒別困難。MRI 可用于顯示腫瘤的異質(zhì)性、出血性及富血管性質(zhì)。PHA通常呈T2 高信號(hào)，向腫瘤中心方向信號(hào)不均勻，而未增強(qiáng)的T1 信號(hào)低于周圍肝實(shí)質(zhì)，有時(shí)內(nèi)部高信號(hào)區(qū)顯示病灶內(nèi)出血。彌散加權(quán)MRI 檢測(cè)病灶間表觀彌散系數(shù)(ADC)值不同，PHA 的平均ADC 值略高于其他肝臟惡性腫瘤[13]。本病例入院前行PET-CT檢查，結(jié)果考慮膽管細(xì)胞癌可能與病理診斷不符。Wang 等[14]同樣也匯報(bào)了1 例FDG-PET 未顯示任何FDG 親和性病變，PHA 的攝取與正常肝實(shí)質(zhì)相似的病例，難以通過PET-CT 明確診斷。但PET-CT對(duì)于明確有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移意義較大。確切的診斷需要通過肝活檢進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。但由于其血管分布，活檢后出血是PHA 的主要關(guān)注點(diǎn)。據(jù)報(bào)道有9%的出血發(fā)生，這可以通過輸血和肝動(dòng)脈栓塞術(shù)來(lái)控制[15]。

免疫組織化學(xué)方面，目前沒有公認(rèn)的PHA特異性分子標(biāo)記物[16]。腫瘤對(duì)內(nèi)皮因子如Ⅷ、CD31、CD34 和荊豆凝集素I 具有免疫反應(yīng)性，證實(shí)了其血管性質(zhì)。特定免疫組織化學(xué)標(biāo)志物（如CD31、CD34 和FⅧ-RAg）的表達(dá)對(duì)于明確診斷至關(guān)重要，這些標(biāo)志物中至少有一項(xiàng)陽(yáng)性才能診斷出PHA[17]。本病例術(shù)后病理免疫組化顯示CD31陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。同時(shí)本研究檢測(cè)到FLI-1 少（+），其可作為內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，敏感性及特異性優(yōu)于CD31 和CD34，結(jié)合大體標(biāo)本及HE，故本病例診斷為PHA。Wang 等[18]對(duì)24 例PHA 樣本進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ERG 是最敏感和特異的標(biāo)志物，敏感性為100%，其次是CD31(79.2%)、CD34(87.5%)和FⅧ-Rag(41.7%)。

3.4 治療和預(yù)后 PHA 具有侵襲性的臨床特點(diǎn)，延遲診斷加上PHA 的侵襲性導(dǎo)致其預(yù)后不良，診斷后的總生存期僅為6 個(gè)月，而1 年、3 年和5 年生存率分別僅為30%、8%和5%[2,12]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，如今PHA 患者的預(yù)后已得到改善。PHA 最常見的死亡原因包括肝功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血和失血性休克。

目前沒有關(guān)于PHA 最佳治療方式的既定指南?，F(xiàn)有的治療方式包括手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、肝移植、化療及靶向免疫治療等。手術(shù)切除被認(rèn)為是最佳的治療選擇，輔助化療提供了進(jìn)一步的生存獲益，但證據(jù)有限。Wilson 等[2]回顧性分析了44 例診斷為PHA 的患者。在該隊(duì)列中，8 例可手術(shù)切除的患者中有6 例接受了R0 切除，5 年后只有2 例接受R0 切除的患者存活。接受PHA 手術(shù)切除的患者中位總生存期（OS）為33.4 個(gè)月，而接受局部治療的患者中位OS 為9.3 個(gè)月，接受化療的患者中位OS 為7.7 個(gè)月。未接受任何治療的患者中位OS 最差，為1.9 個(gè)月。2022 年8 月，Chen 等[16]報(bào)告了迄今為止文獻(xiàn)中存活時(shí)間最長(zhǎng)的PHA 患者。該患者在14 年前進(jìn)行了最初的右半肝切除術(shù)，并在10 年后進(jìn)行了Ⅲ段節(jié)段切除術(shù)，隨后對(duì)受累的邊緣進(jìn)行輔助放療。至文獻(xiàn)發(fā)表為止，影像學(xué)上沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的復(fù)發(fā)。TACE 通常是控制緊急出血的首選治療方式。另外，TACE 也可作為姑息性的治療方式[9]。由于復(fù)發(fā)率高、病情進(jìn)展快，PHA 行肝移植術(shù)后存活時(shí)間短，平均生存期少于7 個(gè)月，因此以往研究認(rèn)為PHA 是肝移植的絕對(duì)禁忌[19]。

雖然針對(duì)PHA 并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但對(duì)于無(wú)手術(shù)指征的患者，如病情允許，行化療可能改善預(yù)后。在Kim 等[20]的研究中，3 例未接受輔助治療患者的生存率比接受輔助治療患者差。基于阿霉素的方案和紫杉烷被認(rèn)為是有效的，目前常用于一線或二線治療[21]。由于PHA 發(fā)病率低，導(dǎo)致人們對(duì)基因異常情況的了解有限，靶向治療進(jìn)展甚微。目前已知的有RAS-RAF-MAPK 通路、TP53 和CDKN2A/p16 的基因突變[22]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGFR）也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中高表達(dá)，從而支持抑制血管生成的藥物（如貝伐珠單抗、索拉菲尼、帕唑帕尼等）進(jìn)行臨床研究[23-25]。目前已取得一定的成果，如Zhang 等[26]應(yīng)用mTOR 抑制劑依維莫司靶向抑制RAS-RAF-MAPK 通路，使2 例血管肉瘤患者獲得了持續(xù)6～12 個(gè)月的部分緩解。此外，還有較多的治療方案被嘗試，如化療聯(lián)合靶向治療、免疫聯(lián)合靶向治療等。Qiao 等[27]報(bào)告1 例PHA 伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)帕唑帕尼加程序性死亡因子-1 抑制劑和RAK 細(xì)胞治療后病情穩(wěn)定。盡管這只是一個(gè)病例報(bào)告，但這項(xiàng)研究顯示了新的治療時(shí)代的希望。據(jù)報(bào)道，PHA 即使達(dá)到R0 切除，仍有非常高的復(fù)發(fā)率[28]，提示大多數(shù)患者存在亞臨床病灶的可能，本例患者病灶較大，直徑為17 cm×12 cm×10 cm，雖然能夠完成肝中葉的規(guī)范切除，但預(yù)計(jì)其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，抗血管生成靶向和PD-1 的聯(lián)合應(yīng)用有可能會(huì)為此類型患者帶來(lái)益處。故本研究對(duì)本患者術(shù)后應(yīng)用了免疫聯(lián)合分子靶向治療，這在國(guó)內(nèi)目前未有文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)已應(yīng)用7 個(gè)療程，患者病情穩(wěn)定，一般情況良好。

綜上所述，PHA 是一種罕見的肝臟惡性腫瘤，由于其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查缺乏特異性，難以與其他肝臟腫瘤相鑒別，極易誤診，明確診斷依賴于病理學(xué)的免疫組化檢查。PHA 的預(yù)后較差，腫瘤破裂與不良預(yù)后相關(guān)。手術(shù)是主要的治療選擇，輔助化療可以改善患者的預(yù)后。TACE 主要用于治療腫瘤破裂出血，因生存期短不推薦肝移植。靶向免疫治療是一種很有前途的治療方法，未來(lái)將會(huì)探索和嘗試更多的靶向免疫治療方案，并且能夠根據(jù)腫瘤的組織病理學(xué)特征、行為、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)制定個(gè)性化的治療方案，最終實(shí)現(xiàn)PHA 患者的長(zhǎng)期生存。