表觀擴(kuò)散系數(shù)聯(lián)合血清糖類抗原199、癌胚抗原在胰腺癌診斷及分期中的價值研究

李 惠，田春江，張 翔

我國胰腺癌的發(fā)病率和死亡率自2000—2011年穩(wěn)步上升[1]。胰腺癌是一種惡性程度高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，因早期發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)已是晚期，因此胰腺癌患者的5 年生存率很低，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，其死亡率與發(fā)病率接近[2-3]。慢性胰腺炎起病隱匿,臨床癥狀不明顯，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,診斷難度很大。臨床工作中發(fā)現(xiàn),胰腺癌與慢性胰腺炎常合并發(fā)生,增加了鑒別診斷的難度, 從而影響臨床診療的開展和預(yù)后評估[4]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）作為一項(xiàng)功能成像技術(shù)，能反映水分子在組織中的布朗運(yùn)動特征，具備評價胰腺癌細(xì)胞增殖和微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的能力，尤其是近年來表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）序列的發(fā)展為臨床判定胰腺癌提供了直觀、定量的影像學(xué)信息。血清糖類抗原199 （carbohydrate antigen 199，CA199）是低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，是消化道腫瘤的標(biāo)志物，但不是特異性標(biāo)志物，且不能完全反映腫瘤組織學(xué)及生物學(xué)變化。癌胚抗原（CEA）是一種酸性糖蛋白，由內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來，存在于糖蛋白家族的腫瘤細(xì)胞表面，是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，廣泛用于消化道腫瘤的診斷，如大腸癌等，但特異性較低[5]。在胰腺癌的臨床診斷中，往往需要聯(lián)合多種檢查及臨床表現(xiàn)來確定癌變存在，但目前將ADC與CA199、CEA 聯(lián)合起來診斷胰腺癌的相關(guān)研究尚少。本研究將ADC 與CA199、CEA 聯(lián)合起來診斷胰腺癌，并通過受試者工作特征（ROC）曲線測量其診斷效能，并分析ADC、CA199、CEA 與臨床病理分期的相關(guān)性，以期探討三者在胰腺癌病理分期中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月—2021 年9 月在天津市南開醫(yī)院行胰腺M(fèi)RI 檢查的患者263 例，其中經(jīng)病理證實(shí)為胰腺癌的患者108 例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）檢查前無胰腺疾病的手術(shù)、放療及化療史；2）有完整的臨床病歷資料；3）進(jìn)行DWI 序列掃描，圖像質(zhì)量清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）圖像質(zhì)量不佳、沒有完整病例資料或未進(jìn)行DWI 序列掃描（n=6）；2）排除極端異常值及沒有檢驗(yàn)血清CA199 或CEA 的患者（n=14）；3）MRI 檢查前有胰腺病變（胰腺炎、囊性病變等）治療史的患者（n=5）。最后入組病例83 例（胰腺癌組），其中男36 例，女47 例；年齡47～86 歲，平均（65.7±9.2）歲。正常胰腺患者78 例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）體內(nèi)其他臟器不存在明確惡性腫瘤性病變；膽、胰腺系統(tǒng)不存在梗阻性病變；2）未曾患有胰腺其他疾病（如胰腺炎、胰腺其他良惡性腫瘤）；3）圖像質(zhì)量清晰、滿足診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）體內(nèi)其他臟器存在明確的惡性腫瘤性病變或膽、胰系統(tǒng)存在梗阻性病變（n=5）；2）曾患有胰腺其他疾?。ɡ缪仔曰蚰[瘤性病變）（n=4）；3）未進(jìn)行DWI 序列掃描及沒有檢驗(yàn)血清CA199 或CEA 的患者（n=8）。最終入組病例61 例（正常胰腺組），其中男34 例，女27例；年齡40～83 歲，平均（65.3±3.4）歲；慢性胰腺炎患者77 例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）體內(nèi)其他臟器不存在明確惡性腫瘤性病變；膽、胰腺系統(tǒng)不存在梗阻性病變；2）伴其他胰腺炎性疾??；3）圖像清晰且進(jìn)行DWI 序列掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）體內(nèi)其他臟器存在明確的惡性腫瘤性病變或膽、胰系統(tǒng)存在梗阻性病變（例如占位、結(jié)石等）（n=2）；2）伴其他胰腺炎性疾病（n=2）；3）未進(jìn)行DWI 序列掃描及沒有檢驗(yàn)血清CA199 或CEA 患者（n=17）。最終入組病例56 例（慢性胰腺炎組），其中男31 例，女25 例；年齡40～78 歲，平均（57.3±5.4）歲；胰腺癌組、慢性胰腺炎組與正常胰腺組的性別（χ2=6.13）及年齡（F=1.97）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過南開醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（審批號：NKYY_YXKT_IRB_2021_119_01）。

1.2 CA199 及CEA 檢測方法 采用羅氏Cobas e601 及原裝試劑盒，用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA199、CEA 值，所有檢測均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書執(zhí)行，并進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控。正常參考值：CA199＜25 U/mL；CEA：0～5.0 ng/mL。

1.3 磁共振掃描方法 采用GE 公司生產(chǎn)的750 W 3.0 T 超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行檢查。患者仰臥位，掃描過程中均勻呼吸，采用16 通道腹部相控陣線圈作為射頻發(fā)射及接收線圈，行常規(guī)上腹部冠狀位單次激發(fā)快速回旋波序列T2WI，軸位LAVAFLEX、T2WI 壓脂雙螺旋漿技術(shù)掃描及DWI 檢查。DWI 中選取b 值為1 500 s/mm2序列進(jìn)行研究。自橫隔面頂部向下至肝臟下極值，其中包含上腹部臟器。1）橫斷位LAVA-FLEX：TR=5.0 ms，TE=1.9 ms，翻轉(zhuǎn)角度=12°；層厚=6 mm，層距=3 mm，F(xiàn)OV=360 mm×320 mm，矩陣=256×180，NEX=2。2）橫斷位T2WI：TR/TE=7 500/85 ms，層厚=6 mm，層距=1 mm，F(xiàn)OV=380 mm×380 mm，矩陣=320×320，NEX=2。3）冠狀位T2WI：TR/TE=3 000/70 ms，層厚=6.0 mm，層距=1mm，F(xiàn)OV=420 mm×420 mm，矩陣=320×320，NEX=2。4）DWI：TR/TE=600/70 ms，F(xiàn)OV=380 mm×380 mm，層厚=6 mm，層距=1 mm，矩陣=256×256，NEX=2。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用雙盲法，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師對MRI 圖像進(jìn)行測量并分析。觀察者間ADC參數(shù)的一致性良好(組內(nèi)相關(guān)系數(shù)=0.98，95%CI：0.93～0.99，P<0.001)。

1.5 常規(guī)MRI 及DWI 平掃分析 如判斷為正常胰腺，則分析如下表現(xiàn)：1）胰腺體積大小、實(shí)質(zhì)信號有無改變；2）胰腺形態(tài)及輪廓，邊緣是否毛糙；3）胰腺周圍組織MRI 信號有無改變及鄰近血管有無變化。如判斷為胰腺癌，則分析如下表現(xiàn)：1）癌灶的位置、大小及信號改變；2）胰腺周圍結(jié)構(gòu)（如周圍脂肪、血管）和鄰近的器官（如十二指腸、膽總管、肝臟）有無受侵犯；3）有無腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如判斷為慢性胰腺炎，則分析如下表現(xiàn)：1）胰腺體積減小、實(shí)質(zhì)信號欠均勻；2）胰腺形態(tài)是否規(guī)則，邊緣是否光滑；3）胰腺周圍組織脂肪信號是否改變。

1.6 ADC 值測量方法 選取病灶最大徑的層面，測量兩組的ADC 值。感興趣區(qū)（region of interest，ROI）在正常胰腺及慢性胰腺炎時為類圓形。為局限性病灶時，ROI 分別放置于癌區(qū)ADC 值最低區(qū)域；ROI 面積為5.5～33.5 mm2。同一區(qū)域分別繪制最大層面及上下兩層ROI，測量ADC 值，取平均值進(jìn)行記錄。在繪制ROI 時應(yīng)略小于病灶區(qū)域，且ROI 不能包含病灶的邊緣，同時要避開血管等影響測量值準(zhǔn)確性的相關(guān)因素。

1.7 ROC 評價方法 靈敏度=篩檢試驗(yàn)陽性人數(shù)/確診陽性人數(shù)×100%，特異度=篩檢試驗(yàn)陰性人數(shù)/確診陰性人數(shù)×100%，AUC 為ROC 曲線下面積，約登指數(shù)=靈敏度+特異度－1；閾值為約登指數(shù)最大值對應(yīng)的參數(shù)值。

1.8 腺癌分期方法 根據(jù)AJCC 第8 版胰腺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[6]：Tx 期：原發(fā)腫瘤無法評估；T0 期：無原發(fā)腫瘤；Tis 期：原位癌；T1 期：腫瘤最大徑≤2.0 cm；T1a 期：腫瘤最大徑≤0.5 cm；T1b 期：腫瘤最大徑0.5～1.0 cm；T1c 期：腫瘤最大徑＞1.0～2.0 cm；T2 期：腫瘤最大＞2.0～4.0 cm；T3 期：腫瘤最大＞4.0 cm；T4 期：腫瘤不論大小，侵犯腹腔干、腸系膜上動脈和（或）肝總動脈。區(qū)域淋巴結(jié)（N）：Nx 期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無法評估；N0 期：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1期：1～3 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2 期：≥4 枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）：M0 期：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1 期：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分期:ⅠA 期：T1N0M0；ⅠB 期：T2N0M0；ⅡA 期：T3N0M0；ⅡB 期：T1-3N1M0；Ⅲ期：任何TN2M0，T4 任何NM0；Ⅳ期：任何T 任何NM1。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析。利用MedCalc 繪制ADC值、血清CA199、CEA 及三者聯(lián)合對胰腺癌診斷的ROC 曲線圖，并分析ADC 值、血清CA199、CEA 及三者聯(lián)合對胰腺癌定性診斷的敏感度、特異度及診斷閾值。采用Spearman 秩相關(guān)分析ADC、CA199 及CEA 值與胰腺癌臨床分期的相關(guān)性。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常胰腺的MRI、DWI 表現(xiàn) 胰腺的T1WI 呈中等或稍高信號，稍高于脾臟信號；T2WI 呈中等信號，與肝臟接近，周圍脂肪呈高信號，壓脂序列胰腺信號稍高于肝臟，脂肪呈低信號；DWI 呈中等或稍高信號；ADC 呈等信號。胰腺形態(tài)正常，邊緣清晰，信號均勻，與周圍結(jié)構(gòu)分界清晰，見圖1。

圖1 正常胰腺的MRI、DWI 表現(xiàn)圖

2.2 胰腺癌MRI、DWI 表現(xiàn) 胰腺癌于T1WI 序列呈稍低信號，于T2WI 呈稍高信號。83 例胰腺癌中，58 例的DWI 呈高信號，可以直觀顯示腫瘤的范圍，21 例呈稍高信號，4 例呈等信號。于ADC 序列均呈低信號，見圖2。

圖2 胰腺癌的MRI、DWI 表現(xiàn)

2.3 慢性胰腺炎MRI、DWI 表現(xiàn) 慢性胰腺炎的胰腺體尾部萎縮，胰頭形態(tài)正常或代償性增大，邊界清晰，實(shí)質(zhì)信號欠均勻，常伴鈣化灶。T1WI呈中等或稍高信號；T2WI 呈中等信號，與肝臟接近；DWI 呈中等或稍低信號；ADC 呈高或稍高信號，見圖3。

圖3 慢性胰腺炎的MRI、DWI 表現(xiàn)

2.4 正常胰腺組、慢性胰腺炎組及胰腺癌四期的ADC 值、CA199 值及CEA 值比較 胰腺癌Ⅰ期的平均ADC 值低于正常胰腺組；胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期的平均ADC 值低于正常胰腺組、慢性胰腺炎組及胰腺癌Ⅰ期組；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均ADC 值低于胰腺癌Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；慢性胰腺炎組及胰腺癌Ⅰ期平均血清CA199 值高于正常胰腺組；胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CA199 值高于正常胰腺組、慢性胰腺炎組及胰腺癌Ⅰ期組；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CA199 值高于胰腺癌Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；慢性胰腺炎組、胰腺癌Ⅰ期及Ⅱ期的平均血清CEA 值高于正常胰腺組；胰腺癌Ⅲ+Ⅳ期的平均血清CEA 值高于正常胰腺組、慢性胰腺炎組及胰腺癌Ⅰ期、Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 正常胰腺組、慢性胰腺炎組及胰腺癌組四期的ADC、CA199 及CEA 比較

2.5 ADC 值、血清CA199、CEA 值及其三者聯(lián)合對胰腺癌的診斷價值 ADC 值、血清CA199、CEA值診斷胰腺癌的AUC 分別為0.88、0.89、0.85，其敏感度分別為87.31%、93.10%、89.19%；特異度分別為91.50%、89.37%、88.54%。三者聯(lián)合診斷胰腺癌的AUC 為0.95，敏感度為96.79%、特異度為97.61%。在胰腺癌診斷和鑒別診斷中，ADC 值聯(lián)合血清CA199 值、CEA 值檢測具有較高的臨床價值，優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)。各指標(biāo)診斷胰腺癌的閾值分別為ADC：1.26×10-3mm2/s、CA199：49.87 U/mL、CEA：5.69 ng/mL。見表2 及圖4。

表2 ADC 值、血清CA199 值、CEA 值及其三者聯(lián)合對胰腺癌的診斷價值

圖4 ADC 值、CA199 值、CEA 值及三者聯(lián)合診斷胰腺癌的ROC 曲線

2.6 ADC 值、血清CA199 值及CEA 值與胰腺癌臨床分期的相關(guān)性 ADC 值與胰腺癌的臨床分期呈負(fù)相關(guān)（r=-0.773），血清CA199 值與胰腺癌的臨床分期呈正相關(guān)（r=0.812），血清CEA 值與胰腺癌的臨床分期呈正相關(guān)（r=0.625），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

3.1 胰腺癌的相關(guān)因素及其常用檢查手段 胰腺癌與環(huán)境因素及生活方式息息相關(guān)，其中包括年齡、家族史、糖尿病、吸煙、飲酒、肥胖、慢性胰腺炎等相關(guān)因素[7]。慢性胰腺炎與胰腺癌在我國的發(fā)病率逐年增加，兩種疾病臨床癥狀具有重疊性，胰腺癌惡性程度高、預(yù)后差，慢性胰腺炎起病隱匿，存在胰腺癌風(fēng)險[8]。影像學(xué)技術(shù)是診斷胰腺疾病的主要手段，臨床常用的胰腺癌初篩方法有超聲及CT，MRI 檢查進(jìn)行進(jìn)一步診斷，MRI 可得到任意方向的斷層掃描圖像及三維立體圖像，可明顯區(qū)分血管和軟組織。其中DWI 及ADC 序列能夠比常規(guī)序列更確切地顯示出病變的位置及信號的變化。但確診腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理活檢。

3.2 DWI 的原理、ADC 的診斷價值及ROC 曲線分析 DWI 序列是目前唯一無創(chuàng)的推斷病變病理學(xué)特征的影像學(xué)檢查方法[9]。此序列具有較好的軟組織分辨率，并能多方位、多參數(shù)成像，同時還能通過定量分析了解病變的微循環(huán)特點(diǎn)。胰腺癌起源于胰腺導(dǎo)管上皮，腫瘤細(xì)胞排列致密，水分子的擴(kuò)散運(yùn)動受限，血流灌注較正常胰腺組織明顯減少，從而影響了DWI 及ADC 序列的信號[10]。本研究中胰腺癌灶58 例的DWI 呈高信號，21 例呈稍高信號，4 例呈等信號。69%的癌灶在DWI 序列體現(xiàn)出了與正常胰腺的明顯信號區(qū)別，可以直觀顯示腫瘤的范圍，并且與鄰近器官分開；26%信號變化不大，5%與正常胰腺的信號未體現(xiàn)出明顯區(qū)別。

ADC 可以進(jìn)行定量測量，從而客觀反映組織擴(kuò)散程度[11]。本研究中慢性胰腺炎及正常胰腺的ADC值高于胰腺癌的診斷閾值。胰腺癌Ⅰ期的平均ADC值較慢性胰腺炎組雖然不存在明顯差異，但在胰腺癌早期，癌灶已經(jīng)出現(xiàn)ADC 值減低的趨勢。本研究中ADC 值在診斷胰腺癌Ⅱ及Ⅲ+Ⅳ期時明顯減低，為臨床診斷提供參考價值。本研究中ADC 值診斷胰腺癌的AUC 為0.88，其敏感度和特異度分別為87.31%、91.50%，ADC 診斷胰腺癌的閾值為1.26×10-3mm2/s。ADC 值單獨(dú)診斷胰腺癌雖具有一定的價值，但較低。將來的研究應(yīng)集中于將DWI 及ADC 序列用于胰腺癌的早期診斷、治療后反應(yīng)的評價等方面，需要更大量的病例研究進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.3 血清CA199、CEA 診斷胰腺癌的價值及ROC曲線分析 CA199 是臨床診斷膽胰系統(tǒng)腫瘤最常用的血清學(xué)標(biāo)志物。有研究證實(shí)，在晚期胰腺癌中，有60%～80%的患者CA199 值會升高[12]。雖然CA199 對胰腺癌診斷的敏感性高，但特異性較低，其在消化道惡性腫瘤中的診斷價值有限。王倩[13]研究發(fā)現(xiàn)CA199 診斷胰腺癌的敏感度超過80%，而特異度只有60%左右。本研究中血清CA199 診斷胰腺癌的AUC 為0.89，其敏感度和特異度分別為93.10%、89.37%。本實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論胰腺癌的CA199診斷閾值為49.87 U/mL。臨床上把血清CA199 值大于25 U/mL 作為懷疑胰腺癌的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本研究中胰腺癌Ⅱ～Ⅳ期患者的血清CA199 明顯升高，較慢性胰腺炎組存在明顯差異，可為臨床提供診斷方向和思路。慢性胰腺炎組及胰腺癌Ⅰ期的CA199 值較正常胰腺組均升高，但胰腺癌Ⅰ期與慢性胰腺炎組無明顯差異，可見CA199 在胰腺炎癥及胰腺癌病例中存在假陽性。因此難以單用CA199 一項(xiàng)指標(biāo)鑒別慢性胰腺炎及早期胰腺癌。

CEA 是一種胃腸道腫瘤標(biāo)志物，但在膽胰系統(tǒng)存在腫瘤、炎性或梗阻性病變時，其水平也會升高，其特異性不高。本研究中CEA 值診斷胰腺癌的AUC 為0.85，其敏感度和特異度分別為89.19%、88.54%。本研究中CEA 水平在不同胰腺癌病理分期中亦體現(xiàn)出其存在價值，這與郭立儀等[14]的研究相吻合。本研究中慢性胰腺炎組及胰腺癌不同分期時CEA 值均不同程度升高，其中胰腺癌組與慢性胰腺炎組的差別，在腺癌Ⅲ+Ⅳ期才體現(xiàn)出差異，可見CEA 在胰腺癌的診斷及鑒別診斷中只能提供輔助參考，不能夠單一使用其進(jìn)行鑒別。

本研究中ADC 值聯(lián)合血清CA199 值、CEA 值診斷胰腺癌的AUC 為0.95，其敏感度和特異度分別為96.79%、97.61%，均高于單一指標(biāo)診斷。由此可見在胰腺癌的鑒別診斷中，三者聯(lián)合檢測具有更高的診斷效能和臨床價值。

3.4 ADC 值、血清CA199 值及CEA 值與胰腺癌臨床分期的相關(guān)性 本研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期越高的胰腺癌患者的平均ADC 值越低，血清中平均CA199值及CEA 值越高，提示這三者可能與胰腺癌患者的臨床分期等病理特征相關(guān)。進(jìn)一步采用Spearman 秩相關(guān)分析法對胰腺癌患者ADC 值、血清CA199 值及CEA 值與其臨床分期的關(guān)系進(jìn)行分析（ADC 值：r=-0.773，CA199 值：r=0.812，CEA 值：r=0.625；P<0.05），結(jié)果證實(shí)ADC 值與胰腺癌的臨床分期呈負(fù)相關(guān)，血清CA199 值與胰腺癌的臨床分期呈正相關(guān)，與王曉瑞等[15]研究結(jié)果一致。血清CEA 值與胰腺癌的臨床分期呈正相關(guān)，與王逢春[16]相關(guān)研究一致。故三者值均可在一定程度上反映胰腺癌患者臨床分期情況。因此對于ADC 值降低聯(lián)合血清CA199 值、CEA 值升高的胰腺癌患者，需進(jìn)一步確定其臨床分期情況，并根據(jù)測量結(jié)果進(jìn)行治療方式的選擇及調(diào)整。

綜上，DWI 可顯示胰腺癌的信號變化、位置和范圍，同時易于發(fā)現(xiàn)癌灶對鄰近器官侵犯及轉(zhuǎn)移情況。ADC 值在胰腺癌癌區(qū)中降低；血清CA199 及CEA 在胰腺癌患者血清中增高，血清CA199 及CEA 在慢性胰腺炎患者血清中增高。ADC 值、血清CA199 值及CEA 值對診斷胰腺癌均具有一定價值，三者聯(lián)合檢測的特異性、敏感性及診斷效能更高。ADC 值、血清CA199 值及CEA 值均與胰腺癌的臨床分期相關(guān)。