復方黃柏液塌漬外敷控制糖尿病足多重耐藥菌感染的臨床效果

許 彪，王 軍，孫萌萌，曹元元

糖尿病足（diabetic foot, DF）是糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）致殘、致死的嚴重并發(fā)癥之一，糖尿病患者中足部潰瘍的患病率為4%～10%，而在糖尿病相關的低位遠端截肢中，85%發(fā)生在足部潰瘍后[1]。隨著人們生活水平及物質(zhì)條件的不斷提高，糖尿病患病率也在逐漸增加。在我國，18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[2]，為糖尿病足提供了龐大的患者群體儲備。由于糖尿病足患者具有長期血糖控制不佳、足部潰瘍長期暴露、患病時間長等特點，發(fā)生糖尿病足感染（diabetic foot infection, DFI）的風險極高，40%～70%的患者在就醫(yī)時已經(jīng)發(fā)生了感染，輕度感染患者中有25%發(fā)展為嚴重感染，截肢率高達19%，遠高于非感染患者[3-4]。在現(xiàn)階段DFI的治療中，抗菌藥物結合外科治療仍為首選，然而長期使用抗生素亦導致了十分嚴重的細菌耐藥性問題。中藥塌漬外敷是中醫(yī)特色治療方法之一，近年來被用于各種慢性創(chuàng)面的治療且療效滿意。本研究旨在比較復方黃柏液與臨床常用藻酸鈣銀纖維敷料對糖尿病足多重耐藥菌感染的控制效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年1月天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院瘡瘍及周圍血管外科收治的DFI患者64例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各32例，脫落3例，最終納入治療組31例，對照組30例。兩組患者年齡、性別、治療前創(chuàng)面面積、治療前糖尿病足中醫(yī)證候量化評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準（批號：TYLL2021[K]字016）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 糖尿病足診斷 參照《中國糖尿病足診治指南》（2020版）[1]中DF的診斷標準。

1.2.2 耐藥菌感染診斷 參照《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識》（2015版）[5]與《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義——國際專家建議》（2014版）[6]的診斷標準。

1.2.3 糖尿病足感染分級 參照美國感染病協(xié)會制定的DFI的IDSA感染分級[4]。

1.3 納入標準 符合糖尿病足診斷標準；IDSA感染分級為2級；培養(yǎng)證實細菌學依據(jù)，創(chuàng)面為多重耐藥菌感染；糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8%；年齡18～85歲，男女不限；踝肱指數(shù)（ABI）≥0.4；創(chuàng)面面積1 cm×1 cm～10 cm×10 cm；自愿參與本試驗并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 對復方黃柏液、銀離子抗菌敷料過敏者；治療前1周內(nèi)以任何方式使用抗生素者；嚴重心、肝、腎功能不全、嚴重影響受試者安全和治療，由研究者判斷排除；由靜脈性、腫瘤性、放射性、單純動脈性等其他非糖尿病原因引起足部潰瘍患者；血清白蛋白＜25 g/L、血紅蛋白＜90 g/L、血小板低于正常值下限者；有妊娠或生育計劃者，或妊娠、哺乳期婦女；認知功能障礙不能給予充分知情同意者；過敏體質(zhì)或已知對試驗藥及對照藥成份過敏者；近1個月內(nèi)參加其他臨床試驗者；根據(jù)研究者判斷，不能完成本研究或不能遵守本研究的要求者。

1.5 脫落標準 因各種原因臨床觀察尚未中止而退出或死亡者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 在不違反納排標準的條件下予治療組、對照組合理的降糖方案、必要的改善循環(huán)及營養(yǎng)支持治療。實驗進行期間禁止使用抗生素、清創(chuàng)治療及其他針對糖尿病足創(chuàng)面感染的藥物或敷料。

1.6.2 治療組治療 除基礎治療外，取復方黃柏液涂劑（山東漢方制藥有限公司，國藥準字Z10950097，規(guī)格：100 mL）原液浸透10層無菌紗布，無菌紗布浸漬糖尿病足感染創(chuàng)面10 min后，創(chuàng)面予復方黃柏液涂劑紗布（浸透為2塊紗布）后常規(guī)包扎，每日換藥1次。常規(guī)用量10～20 mL/次。

1.6.3 對照組治療 除基礎治療外，取藻酸鈣銀纖維敷料[洛曼勞士（中國）醫(yī)療用品有限公司，規(guī)格10 cm×10 cm]根據(jù)創(chuàng)面裁剪至適當?shù)拇笮。夥笥谔悄虿∽愀腥緞?chuàng)面或輕輕填入傷口后常規(guī)包扎，每天換藥1次。

1.7 觀察指標

1.7.1 觀察時間 觀察時間為2周，分別于治療（0±2）d、（7±2）d、（14±2）d時記錄數(shù)據(jù)并進行安全性指標檢測。

1.7.2 糖尿病足中醫(yī)證候量化評分 參照《中西醫(yī)結合防治糖尿病足中國專家共識（第1版）》制定的糖尿病足中醫(yī)證候量化評分表[7]（表2），歸類為4個方面：下肢和足部癥狀、局部創(chuàng)面膿液、局部創(chuàng)面腐肉、局部創(chuàng)面肉芽，共包含17項主要證候，分別于治療（0±2）d、（7±2）d、（14±2）d時進行中醫(yī)證候量化評分，得分為各項分數(shù)乘以權重后的和，分值越高癥狀越重。治療效果依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》評定，采用尼莫地平法療效評價標準：有效：70%＞證候評分減少率≥30%；顯效：95%＞證候評分減少率≥70%；臨床痊愈：證候評分減少率≥95%；證候評分減少率=[（初始評分－用藥后評分）/初始評分]×100%。

表2 糖尿病足中醫(yī)證候量化評分表

1.7.3 感染控制率 分別于治療（7±2）d、（14±2）d時計算兩組患者IDSA感染分級由2級降為1級的人數(shù)，計算感染控制率=（IDSA感染分級1級患者數(shù)/患者總數(shù)）×100%。

1.7.4 感染控制時間 感染控制時間即患者糖尿病足IDSA感染分級由2級降為1級所需天數(shù)。

1.7.5 細菌培養(yǎng)轉陰率 分別于治療（7±2）d、（14±2）d時計算兩組患者糖尿病足創(chuàng)面細菌培養(yǎng)轉為陰性的人數(shù)，計算細菌培養(yǎng)轉陰率=（細菌培養(yǎng)陰性患者數(shù)/組內(nèi)患者總數(shù)）×100%。

1.7.6 安全性指標 所有發(fā)生的不良事件（癥狀、體征等）以及肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖異常情況。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布組間比較采用獨立t檢驗；不符合正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；多時間點數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者總有效率及中醫(yī)證候量化評分比較治療（7±2）d、（14±2）d時，治療組總有效率與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。治療前、治療（7±2）d、（14±2）d時，兩組中醫(yī)證候量化評分，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），自治療（7±2）d始，治療組中醫(yī)證候量化評分較治療前均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療（14±2）d時，對照組中醫(yī)證候量化評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組患者有效率比較

表4 兩組患者中醫(yī)證候量化評分比較

2.2 兩組患者感染控制率比較 治療（7±2）d時，兩組感染控制率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療（14±2）d時，治療組感染控制率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 兩組患者感染控制率比較

2.3 兩組患者感染控制時間比較 治療組感染控制時間為（10.50±3.60）d，對照組為（11.00±3.74）d，差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.314，P＞0.05）。

2.4 兩組患者細菌培養(yǎng)轉陰率比較 治療（7±2）d、（14±2）d時，兩組細菌培養(yǎng)轉陰率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者細菌培養(yǎng)轉陰率比較

2.5 安全性指標 對照組1例患者出現(xiàn)輕度不良事件，感染加重，白細胞升高。經(jīng)診斷與藻酸鈣銀纖維敷料無關。

3 討論

糖尿病足屬祖國醫(yī)學“脫疽”范疇，此病最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·癰疽篇》曰：“發(fā)于足趾，名脫癰。其狀赤黑，死不治；不赤黑，不死；不衰，急斬之，不則死矣?！焙髸x代皇甫謐首次將“脫癰”改稱為“脫疽”，《針灸甲乙經(jīng)》記載道：“發(fā)于足指，名曰脫疽。其狀赤黑者，死不治；不赤黑者不死。治之不衰，急斬去之，不去則死矣?！贝撕蟆懊摼摇币幻赜弥两瘢梢娭嗅t(yī)學對脫疽的認識由來已久。脫疽繼發(fā)于消渴，病因包括外感寒濕毒邪、濕熱內(nèi)蘊、氣血虧虛等，又以血脈瘀阻為基本病機，由于其病程長、形成創(chuàng)面后長期暴露等特點，發(fā)生DFI及其導致的截肢風險極高。王軍等[9-10]在1997年就已開展糖尿病足的細菌學及耐藥菌相關研究，認為控制感染是DF治療中不可忽視的重要因素，并經(jīng)過“十一五”多中心大樣本臨床研究后，提出了常合并感染的糖尿病足Wagner分級Ⅱ-Ⅳ級的包括濕敷法（塌漬法）在內(nèi)的中醫(yī)綜合外治方案。目前，西醫(yī)對DFI的治療包括全身及局部治療、內(nèi)科與外科治療相結合，認為徹底清創(chuàng)是成功治療DFI的基礎[11]。中醫(yī)常內(nèi)外結合治療脫疽，內(nèi)治法結合中醫(yī)外科特色外治療法如中藥熏蒸塌漬法、箍圍術、清創(chuàng)術、截肢（趾）術等。

中藥塌漬法首見于《劉涓子鬼遺方》，又稱濕敷法，“溻”是指將飽含藥液的紗布或棉絮敷于患處，“漬”是指將患處浸泡于藥液之中，二者結合稱為“塌漬法”[12]。中藥塌漬法通過中醫(yī)辨證論治，擬成針對患者個體病證差異的不同外用方劑，可起到消炎、鎮(zhèn)痛、減少滲出、改善局部血液循環(huán)、抑菌等作用[13]，主要被用于治療皮膚疾病、骨關節(jié)疾病、周圍血管疾病等，其中也不乏內(nèi)科疾病。隨著DFI不斷的發(fā)展變化，及其病程長等特點所導致的抗菌藥物用藥時間的增加，使得細菌耐藥性問題愈發(fā)嚴重。同時，隨著中藥塌漬法研究的完善與深入，其在DFI治療中的優(yōu)勢逐漸得以突顯。

復方黃柏液由黃柏、連翹、蒲公英、金銀花、蜈蚣等藥物組成。其中黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，連翹清熱解毒，消腫散結，為瘡家要藥，與黃柏相須為用，共為君藥；蒲公英清熱解毒，消癰散結，配以金銀花清熱解毒，共為臣藥；《玉楸藥解》載蜈蚣“拔膿消腫”，具有攻毒散結，通絡逐瘀的功效。諸藥合用，共奏清熱解毒、逐瘀散結、消癰排膿之功?，F(xiàn)代藥理研究表明復方黃柏液中藥物含有多種生物堿、內(nèi)酯類、酚酸類、黃酮類、萜類、揮發(fā)油、氨基酸、脂類、微量元素等化學、營養(yǎng)成分，具有明顯抑菌、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、保護神經(jīng)、抗病毒、鎮(zhèn)痛、降糖等活性[14-16]，臨床上被廣泛用于外科疾病、皮膚科疾病、肛腸科疾病等，其中亦不乏復方黃柏液治療DFI的研究。沈增運等[17]利用復方黃柏液負壓滴灌治療DF，結果顯示其清除病原菌及抑制細菌生物膜形成的效果優(yōu)于對照組，且還具有促進創(chuàng)面愈合、減輕炎性因子水平等作用。李金澤[18]研究發(fā)現(xiàn)，復方黃柏液能夠通過破壞DFI常見致病菌胞內(nèi)滲透壓穩(wěn)定、影響細菌正常生長、抑制細菌生物膜形成、削弱細菌致病力從而發(fā)揮治療DFI的功效，且能有效避免細菌耐藥性問題的產(chǎn)生。

藻酸鈣銀纖維敷料是功能型銀離子敷料中的一種，其主要成分具有顯著的抗菌、抗炎等作用，目前銀離子敷料已是治療各種慢性潰瘍、復雜燒傷感染的常用手段[19]。研究顯示，銀離子敷料的抗菌作用主要是通過破壞微生物屏障結構、DNA分子等發(fā)揮的[20]。其在DFI的治療中亦被廣泛使用，李建波等[21]應用銀離子敷料治療DFI，結果顯示使用銀離子敷料的治療組改善感染效果、總有效率等均優(yōu)于對照組。

本研究是國家重點研發(fā)計劃：復方黃柏液清熱解毒塌漬外敷控制糖尿病足創(chuàng)面耐藥菌感染的循證評價研究的分中心研究，結果顯示，兩組患者治療（7±2）d時感染控制率、治療（7±2）d及（14±2）d時細菌培養(yǎng)轉陰率、感染控制時間差異雖無統(tǒng)計學意義，但治療組的數(shù)據(jù)優(yōu)于對照組，可能與復方黃柏液能夠抑制細菌生物膜的形成有關。細菌生物膜是細菌生長過程中，適應生存環(huán)境而在表面生長的一種與游走態(tài)細胞相對應的存在形式，可產(chǎn)生極強的耐藥性，還可逃避宿主的免疫作用[22]，而復方黃柏液能抑制細菌生物膜的形成，這可能是其控制感染的重要機制。本研究亦證實了復方黃柏液塌漬外敷在DFI治療中具備的獨特優(yōu)勢，隨著用藥時間的增加，其控制DFI效果更佳，且對改善DF中醫(yī)證候量化評分更有效。DF中醫(yī)證候量化評分包括下肢和足部癥狀、局部創(chuàng)面膿液、局部創(chuàng)面腐肉、局部創(chuàng)面肉芽共17項主要證候。復方黃柏液具有清熱解毒、消癰排膿的功效，加以塌漬法對感染創(chuàng)面的清潔及調(diào)整局部創(chuàng)面微環(huán)境的作用，可能是復方黃柏液塌漬外敷改善DF中醫(yī)證候量化評分更有效、總有效率優(yōu)于對照組的原因。此外，與價格昂貴的銀離子敷料相比，復方黃柏液價格相對較低，能減輕患者經(jīng)濟負擔，從而更容易被患者所接受。

綜上所述，復方黃柏液塌漬外敷治療糖尿病足多重耐藥菌感染綜合效果更好。糖尿病足通常病程長、花費巨大，本研究為臨床治療DFI提供了一個療效肯定、價格低廉、操作簡便的更佳選擇方案。但本研究亦有諸多不充分之處，如對復方黃柏液塌漬外敷控制DFI、避免細菌耐藥性問題產(chǎn)生的機制尚未說明，后續(xù)還需進一步深入探討。