基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性*

賈晨，魏立明，焦海勝，張鴻燕，王睿，周素琴

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730030 ）

注射用鹽酸丙帕他莫（propacetamol hydrochloride for injection）是一種新型非甾體類鎮(zhèn)痛藥，作為對(duì)乙酰氨基酚的前藥，其在體內(nèi)被水解成對(duì)乙酰氨基酚和N，N-二乙基甘氨酸發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，相比于口服對(duì)乙酰氨基酚，其具有起效快、作用完全及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[1，2]。在臨床應(yīng)用時(shí)，注射用鹽酸丙帕他莫與多種藥物存在配伍禁忌，基于此，本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)庫(kù)，基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及在臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性，以期為臨床注射用鹽酸丙帕他莫的合理使用提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane Library 等國(guó)內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，以丙帕他莫、配伍穩(wěn)定性、配伍禁忌、propacetamol、compatibility stability、incompatibility 等 為 關(guān) 鍵 詞，收集2000 年1 月—2022 年4 月國(guó)內(nèi)外公開(kāi)報(bào)道的有關(guān)注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及在臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 方法

參照《新編藥物學(xué)》（第18 版）[3]的藥品分類，對(duì)檢索到的有關(guān)注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及在臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行歸納整理，總結(jié)其在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性，分析其產(chǎn)生配伍禁忌及配伍穩(wěn)定性變化的可能原因及應(yīng)對(duì)策略，為注射用鹽酸丙帕他莫臨床用藥提供參考。

2 結(jié)果

2.1 注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到20 篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除3 篇重復(fù)文獻(xiàn)，國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Cochrane Library）未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。注射用鹽酸丙帕他莫與四類共17 種藥物聯(lián)合用藥時(shí)存在配伍禁忌，見(jiàn)表1～表3。

表1 注射用鹽酸丙帕他莫與抗感染藥物的配伍禁忌匯總

表2 注射用鹽酸丙帕他莫與質(zhì)子泵抑制劑的配伍禁忌匯總

2.2 注射用鹽酸丙帕他莫在臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性

注射用鹽酸丙帕他莫在5%葡萄糖注射液（glucose injection solution，GS）、10% GS、5%葡萄糖氯化鈉注射液（glucose and sodium chloride injection，GNS）、果糖注射液及轉(zhuǎn)化糖注射液等常用輸液配伍中均不穩(wěn)定，以1∶50 配伍稀釋體積比與0.9%氯化鈉注射液（sodium chloride injection，normal saline，NS）配伍后0 小時(shí)穩(wěn)定，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，丙帕他莫含量明顯下降、pH 明顯降低，見(jiàn)表4。

表4 注射用鹽酸丙帕他莫在臨床常用輸液中的配伍情況

3 討論

本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2000 年1 月—2022 年4 月文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)注射用鹽酸丙帕他莫在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌及在臨床常用輸液中的配伍穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)注射用鹽酸丙帕他莫與四類（抗感染藥物、質(zhì)子泵抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及中藥注射液）共17 種藥物聯(lián)合用藥時(shí)存在配伍禁忌，臨床使用應(yīng)避免將注射用鹽酸丙帕他莫與頭孢唑林鈉、泮托拉唑等藥物聯(lián)合使用；在常用輸液中，注射用鹽酸丙帕他莫與5% GS、10% GS、5% GNS、果糖注射液及轉(zhuǎn)化糖注射液配伍均不穩(wěn)定，以1∶50配伍稀釋體積比與 0.9% NS 配伍后0 小時(shí)穩(wěn)定，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，丙帕他莫含量明顯下降、pH 明顯降低，因此配制注射用鹽酸丙帕他莫時(shí)，建議以1∶50 配伍稀釋體積比與0.9% NS 溶解配伍，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。

3.1 注射用鹽酸丙帕他莫配伍穩(wěn)定性分析

注射用鹽酸丙帕他莫的水溶液極不穩(wěn)定，在水溶液中或注入人體后易水解為對(duì)乙酰氨基酚及N，N-二乙基甘氨酸，從而導(dǎo)致其溶液pH 值降低[7，8]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，注射用鹽酸丙帕他莫在10%GS、5% GS、5% GNS、果糖注射液及轉(zhuǎn)化糖注射液等常用輸液中均不穩(wěn)定，配制0 小時(shí)配伍液pH 值均＜4.2，且隨著放置時(shí)間延長(zhǎng)，丙帕他莫含量及配制液pH 值具有明顯下降，配制后6 h 含量下降均＞10%，pH 降至3 以下，原因可能與注射用鹽酸丙帕他莫在輸液中的降解有關(guān)，丙帕他莫隨著放置時(shí)間延長(zhǎng)快速分解引起pH 值及含量變化。而與0.9%氯化鈉注射液配伍0 小時(shí)配伍液pH 值為4.52，更接近人體血液pH 值，隨后pH 值隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，此外，以1∶50 體積比稀釋后配制液6h 內(nèi)含量變化較小（下降4.51%）[20]，原因可能是因?yàn)樽⑸溆名}酸丙帕他莫在0.9%氯化鈉注射液中較穩(wěn)定。有研究報(bào)道[21]，使用0.9% NS 配制注射用鹽酸丙帕他莫，藥液穩(wěn)定性良好，患者用藥后未發(fā)生靜脈炎等不良反應(yīng)。

3.2 注射用鹽酸丙帕他莫的配伍禁忌分析

注射用鹽酸丙帕他莫在輸液中呈酸性且不穩(wěn)定易水解，水解產(chǎn)物會(huì)造成pH 值下降[8、19]，與一些藥物配伍時(shí)可能由于配伍后溶液pH 改變使藥物水解或產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致配伍液發(fā)生渾濁、產(chǎn)生沉淀等現(xiàn)象。β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，作為β-內(nèi)酰胺類藥物重要的組成部分，β-內(nèi)酰胺環(huán)在酸性及堿性條件下均易開(kāi)環(huán)，產(chǎn)生雜質(zhì)[8、22]。注射用鹽酸丙帕他莫與其配伍由于注射用鹽酸丙帕他莫易水解使溶液pH 的降低造成β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)而產(chǎn)生渾濁或沉淀。夫西地酸鈉pH 值為7.5～8.3，屬于強(qiáng)堿弱酸鹽，與pH＜7.4 藥物配伍時(shí)，易析出夫西地酸而產(chǎn)生沉淀[23]。其與酸性的注射用鹽酸丙帕他莫配伍使夫西地酸鈉溶解度降低析出夫西地酸導(dǎo)致溶液渾濁。注射用泮托拉唑鈉、注射用奧美拉唑、注射用蘭索拉唑等PPI 藥物多呈弱堿性，理化性質(zhì)不穩(wěn)定，與酸性的注射用鹽酸丙帕他莫藥物配伍，因混合液pH 改變而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀或顏色改變，隨著注射用鹽酸丙帕他莫的水解，pH 值不斷下降，產(chǎn)生深色沉淀[8]。中藥注射劑因制備工藝等原因，含雜質(zhì)較多，常含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)及淀粉等物質(zhì)，應(yīng)謹(jǐn)慎與其他藥物配伍使用[24]。此外，蛋白質(zhì)在酸性條件下變性產(chǎn)生沉淀，這可能也是痰熱清注射液與注射用鹽酸丙帕他莫產(chǎn)生配伍禁忌的原因之一。

3.3 注射用鹽酸丙帕他莫的配伍禁忌預(yù)防策略

注射用鹽酸丙帕他莫在臨床上廣泛用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛[25]。為減少藥物不良事件的發(fā)生，在臨床使用中，建議注射用鹽酸丙帕他莫以1:50 配伍稀釋體積比與0.9% NS 溶解配伍，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，在配伍后盡快完成輸注。臨床上應(yīng)盡量單獨(dú)輸注注射用鹽酸丙帕他莫，避免續(xù)接輸注存在配伍禁忌的藥物；若需連續(xù)輸注，禁用同一注射器配液且在兩種藥液輸液間隙用與兩者均無(wú)配伍禁忌的液體（如0.9% NS）充分沖洗輸液管后續(xù)輸另一種液體。對(duì)于不確定是否與注射用鹽酸丙帕他莫存在配伍禁忌的藥物，連續(xù)輸注更換藥液時(shí)建議折疊茂菲氏滴管下端輸液管，擠壓茂菲氏滴管，將更換的液體部分盡快擠入滴管中觀察滴管內(nèi)藥液的顏色、外觀等變化，避免因藥物相互作用造成患者醫(yī)源性傷害。此外，可以建立臨床配伍禁忌宣教制度：臨床藥學(xué)科加強(qiáng)配伍禁忌的防范與管理，建立動(dòng)態(tài)藥物配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，及時(shí)更新配伍禁忌，并向臨床相關(guān)科室進(jìn)行相關(guān)配伍禁忌及預(yù)防措施的宣教；使用新藥前，組織臨床學(xué)習(xí)藥品說(shuō)明書(shū)，充分了解新藥的藥理作用、配伍禁忌、不良反應(yīng)和使用注意事項(xiàng)等。

本文中收集的關(guān)于注射用鹽酸丙帕他莫與其他藥物的配伍禁忌報(bào)道大多來(lái)自臨床護(hù)理人員，該類報(bào)道多數(shù)僅通過(guò)目視觀察配伍后是否出現(xiàn)變色、沉淀或混濁等變化；部分報(bào)道來(lái)自藥學(xué)技術(shù)人員，該類報(bào)道通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究考察了配伍后配伍溶液的外觀、pH 及丙帕他莫含量變化，分析了可能產(chǎn)生配伍禁忌的原因。隨著新的治療藥物不斷涌現(xiàn)，新的藥物配伍禁忌也會(huì)被不斷發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)技術(shù)人員在加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注配伍變化產(chǎn)生機(jī)制及配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)，為臨床靜脈藥物的合理使用提供理論及技術(shù)支持。