lncRNAs靶向miR-34a在骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞中的研究進(jìn)展

高月 唐芳 馬武開 蘭維婭 蔣總 金澤旭 秦瑤 彭金龍

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎病程中軟骨細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)降解引起關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)失衡而形成的關(guān)節(jié)軟骨破壞，是造成骨關(guān)節(jié)炎患者功能喪失甚至殘疾的主要原因，但關(guān)節(jié)軟骨破壞的具體分子機(jī)制尚未闡明。隨著高通量測序技術(shù)的普及與完善，有研究者發(fā)現(xiàn)miR-34a在骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞病程中發(fā)揮重要作用，其能夠通過調(diào)控SIRT1/P53信號通路、PI3K/AKT信號通路、JNK信號通路等加快骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞進(jìn)程。近年來，lncRNAs與miR-34a相互作用的分子機(jī)制成為骨關(guān)節(jié)炎研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，但在骨關(guān)節(jié)炎患者的基因表達(dá)譜中存在多種lncRNAs表達(dá)，不同lncRNAs與miR-34a在骨關(guān)節(jié)炎中的相互關(guān)系有待深入研究。探討lncRNAs靶向miR-34a調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞的相關(guān)分子機(jī)制，為進(jìn)一步探索lncRNAs和miR-34a在骨關(guān)節(jié)炎治療及診斷中的意義提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；lncRNAs；miR-34a；軟骨破壞；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種與年齡相關(guān)的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變并伴隨關(guān)節(jié)畸形、疼痛、腫脹為發(fā)病特點(diǎn)。1990年至2013年，OA已成為繼糖尿病和癡呆之后的第三大致殘性疾?。?］。OA多累及髖、膝、指趾、脊柱等關(guān)節(jié)，其中髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)受累最為常見，全球約有2億多OA患者有髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)癥狀［2-3］，我國膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患病率為18%，其中西南地區(qū)患病率為22%［3］。OA的發(fā)病不僅給患者的生活、工作帶來不便，也給社會(huì)帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

關(guān)節(jié)軟骨破壞退變、鄰近骨組織非正常重塑及骨贅形成、滑膜炎癥、韌帶鈣化是造成OA患者關(guān)節(jié)功能喪失甚至殘疾的重要因素之一［4］。據(jù)最新研究文獻(xiàn)報(bào)道，非編碼RNA（ncRNAs）中的長鏈非編碼RNA（lncRNAs）和微小核糖核酸（miRNAs）相互作用參與OA的發(fā)病機(jī)制，包括細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解及軟骨細(xì)胞肥大、凋亡過程［5］。其中，2009年JONES等［6］首次將miRNAs與OA相聯(lián)系，在OA患者軟骨組織中發(fā)現(xiàn)17種miRNAs的表達(dá)量與正常軟骨組織中的表達(dá)量不同。其中，

miR-34a受到研究者的關(guān)注，在OA大鼠模型中，沉默miR-34a能夠阻止軟骨細(xì)胞凋亡，緩解軟骨破壞進(jìn)程［7］。近年來，關(guān)于lncRNAs與miR-34a在OA中相互作用的機(jī)制研究得到了一定的關(guān)注，但仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 lncRNAs與miR-34a關(guān)系

1.1 lncRNA-miRNA-mRNA軸 lncRNAs是一類超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)部分，其來源和結(jié)構(gòu)都類似于mRNA，但是不參加蛋白質(zhì)編碼過程［8］。起初lncRNAs被認(rèn)為不具備生物學(xué)功能，但近年來其作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，得到越來越多的關(guān)注和研究。研究表明，lncRNA能夠作為Guide lncRNA、Scaffold lncRNA、Decoy lncRNA等參與基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾過程，或者作為信號傳導(dǎo)分子直接參與信號通路的傳導(dǎo)［9］。其中包括lncRNA TUG1、lncRNA MEG3、lncRNA FUG1、lncRNA HOTAIRM、lncRNA ROR等共983個(gè)lncRNA在OA患者軟骨細(xì)胞中表達(dá)［10］。

miRNAs是一類由18～22個(gè)核苷酸組成的lncRNA，負(fù)責(zé)人體內(nèi)60%的基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，參與各種生理病理過程［11］。miRNAs通過結(jié)合靶基因的3'UTR調(diào)控轉(zhuǎn)錄后mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致mRNA降解或翻譯抑制。具體機(jī)制為編碼miRNAs的基因被RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ轉(zhuǎn)錄生成Pri-miRNAs，

隨后在細(xì)胞核內(nèi)被加工成Pre-miRNAs輸出到細(xì)胞質(zhì)中，與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，miRNA-RISC復(fù)合體結(jié)合靶mRNA并介導(dǎo)mRNA基因沉默［12］。在OA中，miRNAs能夠抑制mRNA表達(dá)從而調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡、自噬等程序［13］。

lncRNA-miRNA-mRNA軸在許多疾病的病理過程中發(fā)揮著重要作用，如肌肉骨骼退行性疾病、心血管疾病、癌癥等［5，14］。lncRNA、miRNA和mRNA在各種疾病中的相互作用機(jī)制如下：①lncRNA

作為內(nèi)源競爭性RNA（ceRNA），擁有與miRNA結(jié)合的位點(diǎn)，與其結(jié)合后抑制miRNA與mRNA的相互作用，增加mRNA的表達(dá)量而調(diào)控靶基因；②lncRNA與miRNA競爭性結(jié)合靶基因mRNA的3'UTR段，從而間接抑制miRNA與mRNA的結(jié)合；③lncRNA促進(jìn)剪切因子與前體mRNA結(jié)合以生成mRNA［5，15］。在OA病理過程中，lncRNA通常作為ceRNA調(diào)控軟骨細(xì)胞肥大、凋亡、ECM降解等過程［16］。

1.2 miR-34a miR-34a屬于miR-34家族中的一員，由轉(zhuǎn)錄因子P53直接激活而進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞衰老或凋亡程序［17］。由于Pre-miRNA莖中的一個(gè)臂靠近5'端磷酸基或3'羥基加工的不同，miR-34a分為2種亞型即miR-34a-5P和miR-34a-3P［18］。最初，miR-34a作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的潛在腫瘤抑制因子被研究［19］。隨后，miR-34a被證實(shí)與多種疾病相關(guān)，如OA、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、心肌肥厚等。

miR-34a可以調(diào)控不同信號通路，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（AKT）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路、Wnt/β-catenin信號通路、NOTCH1信號通路等。miR-34a在沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）/P53信號通路中通過抑制SIRT1的表達(dá)增加P53乙?；揎?，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［17］。miR-34a也可以通過抑制Delta-like配體蛋白1（DLL1）的表達(dá)調(diào)控PI3K/AKT信號通路參與細(xì)胞凋亡程序［20］。miR-34a還可以通過PI3K/AKT信號軸的下游信號通路——NF-κB信號通路參與氧化應(yīng)激反應(yīng)［21］。

2 lncRNAs靶向miR-34a與OA軟骨破壞

2.1 OA軟骨破壞機(jī)制 OA患者的病理改變主要包括關(guān)節(jié)軟骨的破壞退變、鄰近骨組織非正常重塑及骨贅形成、滑膜炎癥、韌帶鈣化［22］。然而關(guān)節(jié)軟骨的退變破壞是造成OA患者關(guān)節(jié)功能喪失直至殘疾的關(guān)鍵因素之一［4］。正常人體內(nèi)的軟骨組織呈透明、光滑狀，無血管、淋巴管，主要由ECM及軟骨細(xì)胞構(gòu)成，其中軟骨細(xì)胞通過表達(dá)性別決定區(qū)Y框蛋白9刺激Ⅱ型膠原蛋白、透明質(zhì)酸、糖蛋白等的產(chǎn)生以形成ECM［23］。正常生理狀態(tài)下，軟骨細(xì)胞保持適度的代謝活性以維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)。當(dāng)外傷、炎癥刺激、年齡增長、肥胖等因素導(dǎo)致OA的發(fā)生，關(guān)節(jié)內(nèi)處于持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)，使得ECM降解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）、MMP-9等和含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶-4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5生成過多從而降解ECM，關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)被打破，出現(xiàn)軟骨細(xì)胞肥厚、“簇集性”增生或軟骨細(xì)胞凋亡，軟骨破壞加重［24］。而隨著肥厚、增生及凋亡軟骨細(xì)胞的增多，細(xì)胞周圍環(huán)境會(huì)逐漸礦化，典型表現(xiàn)為軟骨下骨或骨贅的形成［23］。

2.2 miR-34a調(diào)控OA軟骨破壞的分子機(jī)制 OA軟骨破壞主要涉及軟骨細(xì)胞凋亡及ECM降解兩個(gè)方面。近年來，對于miR-34a加快OA軟骨破壞進(jìn)程的相關(guān)分子機(jī)制研究越來越多。在體外實(shí)驗(yàn)中，ABOUHEIF等［7］通過誘導(dǎo)OA軟骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)沉默細(xì)胞中的miR-34a表達(dá)表明，沉默miR-34a可以下調(diào)Ⅱ型膠原α1，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，使得軟骨細(xì)胞凋亡的進(jìn)程減緩。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，ENDISHA等［25］在OA患者血漿、軟骨、滑膜及行內(nèi)側(cè)半月板—脛骨韌帶切除術(shù)后的小鼠軟骨、滑膜中檢測到miR-34a-5P表達(dá)上調(diào)，且miR-34a基因敲除小鼠行內(nèi)側(cè)半月板—脛骨韌帶切除術(shù)后關(guān)節(jié)軟骨破壞程度減輕。劉弼等［26］通過建立小鼠KOA模型表明，miR-34a在小鼠KOA中過表達(dá)，導(dǎo)致MMP-13表達(dá)上調(diào)，抗凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）表達(dá)下調(diào)，OA病程加快。

miR-34a主要通過以下幾條信號通路調(diào)控OA軟骨細(xì)胞凋亡程序及ECM降解，進(jìn)而影響軟骨破壞病程。在SIRT1/P53信號通路方面，陳薊等［27］通過體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-34a可以靶向SIRT1調(diào)控白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）誘導(dǎo)OA軟骨細(xì)胞凋亡。YAN等［28］通過培養(yǎng)OA患者軟骨細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，miR-34a靶向抑制SIRT1，調(diào)控SIRT1/P53信號通路，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，在OA病程中發(fā)揮重要作用。在PI3K/AKT信號通路方面，有研究者通過體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-34a靶向抑制DLL1，降低PI3K、P-AKT表達(dá)水平，抑制PI3K/AKT信號通路，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡［20，29］。此外，XIONG等［30］收集OA患者軟骨組織及建立大鼠OA模型進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，miR-34a靶向抑制髓樣細(xì)胞白血病蛋白1調(diào)控下游PI3K/AKT信號通路，增加ECM降解及炎癥反應(yīng)。在c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號通路方面，KIM等［31］研究表明，在雞肢間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行軟骨分化時(shí)，miR-34a被JNK誘導(dǎo)表達(dá)，并且靶向紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞受體抑制軟骨形成。除上述主要相關(guān)信號通路外，YANG等［32］研究表明，在OA軟骨組織中，富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）能夠抑制ADAMTS-4的表達(dá)，然而抑制miR-34a可以增加IL-1β誘導(dǎo)的Cyr61的表達(dá)量以促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，miR-34a/Cyr61軸為治療OA軟骨破壞提供新的思路。

2.3 lncRNAs靶向miR-34a調(diào)控OA軟骨破壞相關(guān)分子機(jī)制 目前，有許多研究者正在探索lncRNAs是否與OA相關(guān)，以期為研發(fā)OA治療方法提供更加精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。2016年P(guān)EARSON等［10］利用基因測序技術(shù)在OA患者軟骨細(xì)胞中檢測出983種lncRNAs的表達(dá)，其中經(jīng)過IL-1β刺激人軟骨細(xì)胞后有125種lncRNAs出現(xiàn)特異性表達(dá)。ZHANG等［33］分析檢測OA患者軟骨組織，與正常人體軟骨組織相比有990種lncRNAs表達(dá)出現(xiàn)異常，其中666種lncRNAs表達(dá)上調(diào)，324種lncRNAs表達(dá)下調(diào)。ZHANG等［34］在機(jī)械應(yīng)激下IL-1β誘導(dǎo)大鼠軟骨細(xì)胞形成OA表型，隨后進(jìn)行RNA測序，結(jié)果顯示，與正常組比較，有1259種lncRNAs，88種miRNAs及5022種mRNAs出現(xiàn)表達(dá)異常。

隨著lncRNA-miRNA-mRNA軸機(jī)制的明確及miR-34a在OA病理過程中作用機(jī)制的闡明，lncRNAs與miR-34a在OA中的相互作用機(jī)制更加值得研究。在體外實(shí)驗(yàn)中，張剛［35］收集行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的OA患者軟骨組織，分離并培養(yǎng)出軟骨細(xì)胞，與正常組軟骨細(xì)胞相比，lncRNA UFC1在OA患者軟骨細(xì)胞中表達(dá)明顯下降，后續(xù)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)亦表明，lncRNA UFC1與miR-34a結(jié)合以

下調(diào)miR-34a表達(dá)水平，抑制MMP-3、MMP-9、MMP-13和ADAMTS-4的表達(dá)，從而緩解ECM降解進(jìn)程，促進(jìn)OA患者軟骨細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。NI等［36］抽取OA患者滑膜液并體外培養(yǎng)原代軟骨細(xì)胞，分別使用lncRNA LUADT1慢病毒載體及miR-34a擬似物干預(yù)，結(jié)果表明，無論在OA患者滑膜液中或在受干預(yù)的軟骨細(xì)胞中，lncRNA LUADT1表達(dá)下降，高表達(dá)lncRNA LUADT1能夠海綿化吸收miR-34a，促進(jìn)SIRT1表達(dá)從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡。TIAN等［37］收集OA患者膝關(guān)節(jié)軟骨組織后分離培養(yǎng)軟骨細(xì)胞并進(jìn)行IL-1β刺激及細(xì)胞轉(zhuǎn)染，經(jīng)過一系列檢測表明，lncRNA SNHG7轉(zhuǎn)染組可以抑制miR-34a-5p的表達(dá)而上調(diào)滑膜細(xì)胞凋亡抑制劑1的表達(dá)，這證實(shí)在OA中l(wèi)ncRNA SNHG7通過miR-34a-5p調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡。ZHANG等［38］從OA患者中收集滑膜液及培養(yǎng)人軟骨細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染干預(yù)等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，在滑膜液中l(wèi)ncRNA SNHG9的表達(dá)水平下降，miR-34a表達(dá)水平上調(diào)，在軟骨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)過表達(dá)lncRNA SNHG9通過下調(diào)miR-34a表達(dá)并促進(jìn)其甲基化而抑制軟骨細(xì)胞凋亡。

3 小結(jié)與展望

lncRNAs與miRNAs間相互作用的分子機(jī)制已成為OA病理機(jī)制研究中的熱點(diǎn)之一，目前較多實(shí)驗(yàn)研究證明miR-34a的上調(diào)與OA軟骨退變破壞相關(guān)。本文以miR-34a為切入點(diǎn)，探討lncRNAs是否靶向miR-34a以調(diào)控OA軟骨破壞。然而lncRNAs在OA中特異性表達(dá)較多，目前確定與miR-34a相關(guān)的lncRNAs僅包括上述4種，且只是通過基因測序技術(shù)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，lncRNAs抑制miR-34a表達(dá)而影響相關(guān)信號通路或因子表達(dá)以減輕OA軟骨破壞的具體機(jī)制尚未有深入研究，未來隨著科技進(jìn)步及高效先進(jìn)檢測技術(shù)的涌現(xiàn)，不僅會(huì)通過更多的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)闡明上述lncRNAs靶向miR-34a影響OA軟骨破壞的分子機(jī)制，還會(huì)明確更多與miR-34a相互作用的lncRNAs，為OA的診斷及治療提供更精準(zhǔn)的分子理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

［1］ GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators.Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries，1990—2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016［J］.Lancet，2017，390（10100）：1211-1259.

［2］ 張榮，張向東，趙明宇.膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（5）：68-72.

［3］ 王斌，邢丹，董圣杰，等.中國膝骨關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)的系統(tǒng)評價(jià)［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（2）：134-142.

［4］ 劉雨.MMPs參與關(guān)節(jié)軟骨破壞所致的骨關(guān)節(jié)炎中的作用及其機(jī)制［D］.荊州：長江大學(xué)，2020.

［5］ ZHENG YL，SONG G，GUO JB，et al.Interactions among lncRNA/circRNA，miRNA，and mRNA in musculoskeletal degenerative diseases［J］.Front Cell Dev Biol，2021，11（9）：1-31.

［6］ JONES SW，WATKINS G，LE GOOD N，et al.The identification of differentially expressed microRNA in osteoarthritic tissue that modulate the production of TNF-alpha and MMP13［J］.Osteoarthritis Cartilage，2009，17（4）：464-472.

［7］ ABOUHEIF MM，NAKASA T，SHIBUYA H，et al.

Silencing microRNA-34a inhibits chondrocyte apoptosis in a rat osteoarthritis model in vitro［J］.Rheumatology（Oxford），2010，49（11）：2054-2060.

［8］ 馮志國，孫海飚，韓曉強(qiáng).長鏈非編碼RNA對骨相關(guān)細(xì)胞增殖、分化、凋亡的調(diào)控［J］.中國組織工程研究，2022，26（1）：112-118.

［9］ AJEKIGBE B，CHEUNG K，XU Y，et al.Identification of long non-coding RNAs expressed in knee and hip osteoarthritic cartilage［J］.Osteoarthritis Cartilage，2019，27（4）：694-702.

［10］ PEARSON MJ，PHILP AM，HEWARD JA，et al.

Long intergenic noncoding RNAs mediate the human chondrocyte inflammatory response and are differentially expressed in osteoarthritis cartilage［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（4）：845-856.

［11］ BARTEL DP.MicroRNAs：genomics，biogenesis，mechan-

ism，and function［J］.Cell，2004，116（2）：281-297.

［12］ LIU B，LI J，CAIRNS MJ.Identifying miRNAs，targets and functions［J］.Brief Bioinform，2014，15（1）：1-19.

［13］ GUO Y，TIAN L，DU X，et al.MiR-203 regulates estrogen receptor α and cartilage degradation in IL-1β-stimulated chondrocytes［J］.J Bone Miner Metab，2020，38（3）：346-356.

［14］ WANG L，CHO KB，LI Y，et al.Long noncoding RNA（lncRNA）-mediated competing endogenous RNA networks provide novel potential biomarkers and therapeutic targets for colorectal cancer［J］.Int J Mol Sci，2019，20（22）：5578.

［15］ KONG H，SUN ML，ZHANGXA，et al.Crosstalk among circRNA/lncRNA，miRNA，and mRNA in osteoart-

hritis［J］.Front Cell Dev Biol，2021，15（9）：774370-774400.

［16］ XIE F，LIU YL，CHEN XY，et al.Role of microRNA，

lncRNA，and exosomes in the progression of osteoarthritis：

a review of recent literature［J］.Orthop Surg，2020，12（3）：708-716.

［17］ YAMAKUCHI M，LOWENSTEIN CJ.MiR-34，SIRT1 and p53：the feedback loop［J］.Cell Cycle，2009，8（5）：712-715.

［18］ 劉曉彤.姜黃素通過調(diào)控miRNA-34a/E2F1/PITX1抑制凋亡抗肥胖相關(guān)骨關(guān)節(jié)炎作用的實(shí)驗(yàn)研究［D］.沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2020.

［19］ WELCH C，CHEN Y，STALLINGS RL.MicroRNA-34a functions as a potential tumor suppressor by inducing apoptosis in neuroblastoma cells［J］.Oncogene，2007，26（34）：5017-5022.

［20］ ZHANG W，HSU P，ZHONG B，et al.MiR-34a enhances chondrocyte apoptosis，senescence and facilitates development of osteoarthritis by targeting DLL1 and regulating PI3K/AKT pathway［J］.Cell Physiol Biochem，2018，48（3）：1304-1316.

［21］ CHELESCHI S，TENTI S，MONDANELLI N，et al.

MicroRNA-34a and microRNA-181a mediate visfatin-induced apoptosis and oxidative stress via NF-κB pathway in human osteoarthritic chondrocytes［J］.Cells，2019，8（8）：874-899.

［22］ 楊昊.Navitoclax（ABT263）改善骨關(guān)節(jié)炎中炎癥微環(huán)境和減輕軟骨破壞的研究［D］.重慶：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)，2020.

［23］ RIM YA，NAM Y，JU JH.The role of chondrocyte hypertrophy and senescence in osteoarthritis initiation and progression［J］.Int J Mol Sci，2020，21（7）：2358-2383.

［24］ 王騰.GYY4137基于基質(zhì)金屬蛋白酶13及NF-κB通路對大鼠骨關(guān)節(jié)炎及炎性軟骨細(xì)胞的保護(hù)［D］.青島：青島大學(xué)，2020.

［25］ ENDISHA H，DATTA P，SHARMA A，et al.MicroRNA-34a-5p promotes joint destruction during osteoart-

hritis［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（3）：426-439.

［26］ 劉弼，陳薊，雷鳴.Microrna-34a在鼠膝骨關(guān)節(jié)炎中的作用［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，25（13）：970-973.

［27］ 陳薊，劉弼，熊怡勝，等.Microrna-34a靶向Sirt1調(diào)控IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡研究［J］.中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2018，11（6）：454-457.

［28］ YAN S，WANG M，ZHAO J，et al.MicroRNA-34a affects chondrocyte apoptosis and proliferation by targeting the SIRT1/P53 signaling pathway during the pathogenesis of osteoarthritis［J］.Int J Mol Med，2016，38（1）：

201-209.

［29］ TAO H，CHENG L，YANG R.Downregulation of miR-34a promotes proliferation and inhibits apoptosis of rat osteoarthritic cartilage cells by activating PI3K/Akt pathway［J］.Clin Interv Aging，2020，15（1）：373-385.

［30］ XIONG S，ZHAO Y，XU T.DNA methyltransferase 3 beta mediates the methylation of the microRNA-34a promoter and enhances chondrocyte viability in osteoarthritis［J］.Bioengineered，2021，12（2）：11138-11155.

［31］ KIM D，SONG J，KIM S，et al.MicroRNA-34a regulates migration of chondroblast and IL-1β-induced degeneration of chondrocytes by targeting EphA5［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，415（4）：551-557.

［32］ YANG B，NI J，LONG H，et al.IL-1β-induced miR-34a up-regulation inhibits Cyr61 to modulate osteoarthritis chondrocyte proliferation through ADAMTS-4［J］.

J Cell Biochem，2018，119（10）：7959-7970.

［33］ ZHANG F，LAMMI MJ，TAN S，et al.Cell cycle-related lncRNAs and mRNAs in osteoarthritis chondrocytes in a Northwest Chinese Han Population［J］.Medicine （Baltimore），2020，99（24）：e19905-e19918.

［34］ ZHANG J，HAO X，CHI R，et al.Whole transcriptome mapping identifies an immune-and metabolism-related non-coding RNA landscape remodeled by mechanical stress in IL-1β-induced rat OA-like chondrocytes［J］.Front Genet，2022，13（1）：821508-821533.

［35］ 張剛.長鏈非編碼RNA-UFC1通過miR34a促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖作用的研究［D］.濟(jì)南：山東大學(xué)，2017.

［36］ NI S，XU C，ZHUANG C，et al.LncRNA LUADT1 regulates miR-34a/SIRT1 to participate in chondrocyte apoptosis［J］.J Cell Biochem，2020，7（1）：29637.

［37］ TIAN F，WANG J，ZHANG Z，et al.LncRNA SNHG7/miR-34a-5p/SYVN1 axis plays a vital role in prolifer-ation，apoptosis and autophagy in osteoarthritis［J］.

Biol Res，2020，53（1）：9-27.

［38］ ZHANG H，LI J，SHAO W，et al.LncRNA SNHG9 is downregulated in osteoarthritis and inhibits chondrocyte apoptosis by downregulating miR-34a through methylation［J］.BMC Musculoskelet Disord，2020，21（1）：511-522.

收稿日期：2023-01-02；修回日期：2023-02-20