黃芩清熱除痹膠囊治療風(fēng)濕熱痹的研究進(jìn)展

李舒 萬磊 劉健 吳彥 趙磊 孫廣瀚 湯忠富

【摘 要】 風(fēng)濕熱痹中醫(yī)病機以脾虛濕盛、濕熱瘀結(jié)、痰瘀阻滯為主，以脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)、虛實夾雜為特點。劉健教授在長期臨床實踐與經(jīng)驗積累下精心研制的黃芩清熱除痹膠囊治療風(fēng)濕熱痹療效顯著。通過對健脾化濕、清熱通絡(luò)方治療痹病方面理論、藥學(xué)、臨床、實驗進(jìn)行綜述，以期從多層次、多角度、多指標(biāo)來系統(tǒng)討論中藥復(fù)方治療痹病，為臨床治療痹病提供相關(guān)思路。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕熱痹；健脾系列方；黃芩清熱除痹膠囊；綜述

常見的風(fēng)濕病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid

arthritis，RA）、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）、

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）均歸屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇［1］，其病機中的風(fēng)寒濕熱等外感之邪只是痹病發(fā)生的外在條件或因素，脾虛所致的氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)才是重要內(nèi)在原因或根本因素［2］。脾胃是維持四肢筋骨正常活動的基礎(chǔ)，若脾胃功能異?？梢鸺∪怅P(guān)節(jié)病變而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀［3］。痹病活動期病機可表現(xiàn)為風(fēng)寒阻絡(luò)型、濕熱痹阻型和寒熱錯雜型［4］。濕熱痹阻型痹病多見于風(fēng)濕病急性活動期［5］，不論是感受濕熱陽邪，或者感受寒濕陰邪從陽化熱，還是脾虛生濕后郁而化熱，皆可發(fā)為風(fēng)濕熱痹，治療以健脾化濕、清熱通絡(luò)為法［6］。黃芩清熱除痹膠囊（HQC）是劉健教授團隊研制的新安健脾系列方之一［7］，在治療風(fēng)濕痹病濕熱證時，臨床療效可觀。

1 新安健脾化濕、清熱通絡(luò)的理論基礎(chǔ)

《古今名醫(yī)匯粹·卷三·病能集一》曰：“風(fēng)寒客于肌膚始為痹……實者脾土太過，當(dāng)瀉其濕；虛者脾土不足，當(dāng)補其氣。”汪蘊谷《雜癥會心錄》曰：“非亟亟于救肝腎，則惓惓于培脾胃，斯病退而根本不搖?！泵鞔掳册t(yī)家孫一奎臨證施治注重健脾溫腎、調(diào)補營衛(wèi)，其治痹特色為從脾立論，認(rèn)為脾虛是痹證的根本原因，臨床辨證用藥多注意培補后天，調(diào)和氣血，強調(diào)痰與痹證的聯(lián)系［8］。劉健教授秉承新安醫(yī)派特色［9］，在“脾虛致痹”理論指導(dǎo)和長期臨床實踐與實驗基礎(chǔ)上，提出“從脾論治”［10］，倡用健脾和胃、利濕化痰、活血通絡(luò)之法［11］?？傊?，筆者認(rèn)為HQC的理論基礎(chǔ)是深厚的。

2 HQC組方分析

HQC是由黃芩10 g、威靈仙10 g、梔子9 g、薏苡仁30 g、炒桃仁5 g組成的中藥復(fù)方制劑，每粒相當(dāng)于生藥6.4 g。君藥黃芩、梔子味苦，性寒，合奏清熱除濕解毒之功，《本草正義》認(rèn)為黃芩“味苦直降而氣輕清”，能清“氣血痰郁之實火”，除“濕聚熱結(jié)病癥”，《本草纂要》認(rèn)為梔子味苦寒而性輕清，具有清除“三焦浮游之火，六郁氣結(jié)之火”的功效。臣藥薏苡仁味甘、淡，性涼，有利水滲濕、健脾除痹之功，《本草綱目》記載其用于“拘攣筋急，風(fēng)痹者”，主治“筋骨之病”。佐藥威靈仙味辛、咸，性溫，有疏通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)除濕之功，《本草備要》認(rèn)為：“痛風(fēng)當(dāng)分新久，新痛屬寒，宜辛溫藥?！薄秼D人大全良方》曰：“醫(yī)風(fēng)先醫(yī)血，血行風(fēng)自滅?！惫适挂跃哂谢钛龉πУ某刺胰?，炒制的桃仁味苦、甘，性平，還可潤腸通便，使邪下出。全方共奏清熱利濕、健脾通絡(luò)、祛風(fēng)止痛之功。

3 HQC藥學(xué)研究

本團隊前期對12個批次的HQC指紋圖譜進(jìn)行研究，相似度評價結(jié)果表明，根據(jù)對照品確認(rèn)出4個化合物，分別為黃芩素、黃芩苷、綠原酸、梔子苷。HQC質(zhì)量控制也有相關(guān)實驗室支撐［12］。黃芩中的黃芩苷黃酮類化合物具有一定的抗炎作用。許大勇等［13］發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，激活JAK1/STAT6通路，對脊髓損傷大鼠炎癥反應(yīng)起到一定抑制作用。龐欣等［14］發(fā)現(xiàn)，梔子抗炎的主要成分為梔子苷，梔子苷通過調(diào)節(jié)NLRP3減輕IgA腎病模型小鼠炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。莫霏霏等［15］發(fā)現(xiàn)，梔子苷抑制炎癥反應(yīng)，其機制可能為通過增強腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）mRNA及蛋白表達(dá)，抑制肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）mRNA及蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制AMPK/MLCK信號通路。王曉容等［16］研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體3通路，降低單純皰疹病毒1型引起的炎性反應(yīng)。周巧等［17］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接對HQC的活性成分、有效基因靶點等進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HQC可以通過參與活性氧、氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞凋亡等生物過程發(fā)揮治療OA的作用。對于HQC的成分及其作用已經(jīng)有大量的現(xiàn)代藥理學(xué)研究，這些研究為中藥復(fù)方的使用依據(jù)奠定了基礎(chǔ)。

4 HQC實驗研究

4.1 HQC對氧化應(yīng)激的影響 郭錦晨等［18］發(fā)現(xiàn)，HQC含藥血清可能通過升高總抗氧化能力、超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）、脂質(zhì)過氧化物水平，激活A(yù)MPK，直接磷酸化FoxO3a增強其轉(zhuǎn)錄活性，改善RA患者氧化應(yīng)激狀態(tài)。周巧等［19］發(fā)現(xiàn)，HQC可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的AMPK/FoxO3a通路，提高抗氧化能力，進(jìn)而恢復(fù)機體免疫穩(wěn)態(tài)。黃旦等［20］發(fā)現(xiàn)，HQC可改善AS患者臨床癥狀及氧化應(yīng)激，其機制可能與激活PPARγ上調(diào)AMPK/FoxO3a信號通路有關(guān)。

4.2 HQC對免疫炎癥的影響 孫廣瀚等［21］發(fā)現(xiàn)，HQC可能是通過調(diào)控粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素（IL）-8、巨噬細(xì)胞炎癥因子-1β和腫瘤壞死因子受體超家族成員Ⅱ等特異性蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而改善急性GA患者炎癥狀態(tài)，提高機體抗炎能力。同時，孫廣瀚等［22］細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，HQC通過抑制miR-23a-3p，從而上調(diào)磷酸酶張力蛋白同源物，抑制心肌細(xì)胞生長和炎癥反應(yīng)。

4.3 HQC相關(guān)動物實驗 葛平等［23］發(fā)現(xiàn)，HQC可抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠的繼發(fā)性足腫脹，可以顯著減輕大鼠滑膜細(xì)胞增生及滑膜組織充血水腫癥狀，其作用機制與AA大鼠血清的IL-1β、IL-6含量降低有關(guān)。江瑩等［24］發(fā)現(xiàn)，HQC可通過改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的體質(zhì)量增長率，改變其外周血中一氧化氮、SOD的含量，增加CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比例，減輕炎癥情況，發(fā)揮治療作用。同時，江瑩等［25］發(fā)現(xiàn)，HQC組方可以降低AA大鼠血清中IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量，升高臟器指數(shù)及血清中IL-10含量，從而發(fā)揮對AA大鼠抗炎消腫的作用。

筆者認(rèn)為，上述實驗研究表明，HQC能從不同方面改善痹病的氧化應(yīng)激、免疫炎癥，從而提高機體的抗氧化能力，并恢復(fù)機體炎癥平衡，可以為臨床使用提供一定的指導(dǎo)意義。

5 HQC臨床研究

5.1 HQC對GA的影響 范海霞等［26］將80例GA患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例。對照組予西藥治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用HQC治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組在尿酸（UA）、Toll樣受體4（TLR4）陽性比例、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、中醫(yī)癥狀評分改善方面觀察組優(yōu)于對照組，止痛起效時間短于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。縱瑞凱等［27］將60例GA患者隨機分為西藥對照組和HQC聯(lián)合芙蓉膏外敷治療組。結(jié)果顯示，治療組能夠顯著降低炎性指標(biāo)和TLR4水平，中醫(yī)證候積分與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。王桂珍等［28］將92例GA患者隨機分為治療組和對照組，每組46例。對照組口服非甾體抗炎藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用HQC口服配合芙蓉膏外敷治療。結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對照組，ESR、hs-CRP、VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹、TNF-α、IL-10改善顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

5.2 HQC對RA的影響 李舒等［29］將60例濕熱痹阻型RA患者按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。對照組給予西藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用HQC治療。結(jié)果顯示，HQC聯(lián)合西藥能夠有效改善濕熱痹阻型RA患者臨床癥狀，其機制可能為通過降低M1型細(xì)胞因子，升高M(jìn)2型細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)癥狀，提高臨床療效。曹永賀等［30］將62例RA患者隨機分為治療組和對照組，每組31例。對照組予西藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用新風(fēng)膠囊（XFC）和HQC治療。結(jié)果顯示，治療組在降低C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）水平，及改善焦慮抑郁評分、提高健康狀況方面顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計意義（P < 0.05）。郭錦晨等［31］將60例RA患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例。對照組采用西醫(yī)對癥治療方案，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用HQC治療。結(jié)果顯示，觀察組在降低ESR和升高IL-10、SOD、CD36、PPAR-γ、MnSOD蛋白表達(dá)方面優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。劉健等［32-33］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生的本質(zhì)是炎癥免疫失衡、細(xì)胞凋亡逃逸，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯的本質(zhì)是凝血因子失衡、血管內(nèi)皮增生。筆者認(rèn)為，HQC通過健脾通絡(luò)化濕治本、清熱活血止痛治標(biāo)來治療RA是高度符合現(xiàn)代分子生物學(xué)機制的。

5.3 HQC對AS的影響 黃旦等［34］將60例AS患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組予HQC口服，對照組予以柳氮磺吡啶口服。結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組BASDAI、hs-CRP、

MDA顯著降低，BASDAI50、IL-10、SOD顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

5.4 HQC對OA的影響 王桂珍等［35］將60例OA患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。治療組采用HQC配合芙蓉膏外敷，對照組給予氨基葡萄糖、美洛昔康口服。結(jié)果顯示，治療組在VAS、炎性指標(biāo)、WOMAC降低方面，及SOD升高方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

陳蕾蕾等［36］將70例OA患者隨機分為治療組和對照組，每組35例。對照組予塞來昔布治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用HQC治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在降低炎性指標(biāo)、WOMAC、VAS評分方面優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

筆者認(rèn)為，HQC聯(lián)合西藥治療痹病可提高臨床療效，能夠有效改善痹病炎癥水平，還能降低藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，對于合并焦慮、抑郁的患者也有一定作用，且HQC聯(lián)合芙蓉膏外治對痹病急性發(fā)作產(chǎn)生的炎癥有很好的改善效果，安全性良好。

6 臨床數(shù)據(jù)挖掘

數(shù)據(jù)挖掘?qū)τ谂R床治療有重要意義。孫廣瀚等［37］納入274例GA患者，依據(jù)是否使用HQC分為單元療法組和單純中藥組，進(jìn)行隨機行走模型和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單元療法對患者炎性指標(biāo)的改善效果優(yōu)于單純中藥內(nèi)服。孫艷秋等［38］通過將1029例RA濕熱證患者進(jìn)行挖掘，對照組口服XFC，研究組口服HQC聯(lián)合XFC。結(jié)果顯示，研究組在降低炎性指標(biāo)、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、抗CCP抗體、RF方面優(yōu)于對照組；隨機行走分析顯示，研究組ESR、IgG在行走正向增長率、改善系數(shù)、期望改善值以及隨機波動冪率值優(yōu)于對照組。張先恒等［39］對796例GA合并高脂血癥患者進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，依據(jù)HQC使用情況，將患者分為觀察組329例和對照組467例。結(jié)果顯示，觀察組在甘油三酯（TG）、UA、ESR的改善方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；隨機行走分析顯示，2組患者ESR、TG、UA的治療措施與改善有相關(guān)性（P < 0.05）。

筆者認(rèn)為，臨床數(shù)據(jù)挖掘是建立在一定臨床實踐基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)的收集、處理、統(tǒng)計分析等的方法。數(shù)據(jù)挖掘現(xiàn)已經(jīng)廣泛用于臨床研究，將為醫(yī)學(xué)臨床提供一種傳統(tǒng)方法研究不能企及新的研究方法。

７ 小 結(jié)

治療風(fēng)濕痹病的西藥繁雜，長期口服不良反應(yīng)多、易損傷脾胃等［40］，患者多不能耐受或依從性差，長期療效并不理想［41］。HQC治療痹病切中“正虛邪實”的特征，既非一味祛邪，又非盲目補虛，而是兩者兼顧，符合中醫(yī)學(xué)的“標(biāo)本同治”理論。對于痹病的治療不局限于口服藥物，中藥外敷的外治與內(nèi)治相結(jié)合，既提高了臨床療效，又從側(cè)面體現(xiàn)中醫(yī)辨證與辨病結(jié)合的優(yōu)勢，可為臨床提供一種思路。

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收稿日期：2023-02-01；修回日期：2023-03-18