基于FAERS 數(shù)據(jù)庫的福沙匹坦不良事件信號挖掘*

劉 迅，陳 力，陳 乾，肖 瀟，余 瑛

（1. 四川省成都市第七人民醫(yī)院，四川 成都 610041； 2．重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院，重慶 400054；3. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041； 4. 四川省宜賓市第一人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000）

惡心和嘔吐是化學(xué)治療過程中最常見的藥品不良反應(yīng)（ADR），常造成患者拒絕治療或恐懼治療，延誤治療時(shí)機(jī)。福沙匹坦為神經(jīng)激肽1（NK1）受體拮抗劑，于2008 年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于化學(xué)治療所致惡心嘔吐（CINV）。國產(chǎn)仿制藥福沙匹坦于2019 年上市，通過靜脈途徑給藥，其生物利用度不受嘔吐的影響，也可用于口腔黏膜炎等不宜口服用藥的患者或年齡大于6個(gè)月的患兒。福沙匹坦已收入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）等化學(xué)治療相關(guān)惡心嘔吐指南推薦，但國產(chǎn)福沙匹坦的藥品說明書記載的ADR 較少，尚無相關(guān)系統(tǒng)分析。為此，本研究中主要利用比例失衡法中的報(bào)告比值比（ROR）法、比例報(bào)告比（PRR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)（MCA）法對從FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）［1］中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選和挖掘，分析福沙匹坦可疑的藥品不良事件（ADE）信號，以期為臨床安全、合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

所用FAERS 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報(bào)，即由報(bào)告者（衛(wèi)生健康人員或患者）自發(fā)向數(shù)據(jù)庫報(bào)告相關(guān)信息［1］。收集其中2016 年第一季度至2021 年第二季度共22 個(gè)季度的數(shù)據(jù)，包括患者基本信息、藥品使用信息、ADE、結(jié)果、報(bào)告來源、報(bào)告日期、報(bào)告國家等。研究數(shù)據(jù)以FDA 官網(wǎng)批準(zhǔn)和維基百科上所有關(guān)于福沙匹坦的商品名及通用名為關(guān)鍵詞，從FAERS數(shù)據(jù)庫下載對應(yīng)季度的ASCII數(shù)據(jù)包，導(dǎo)入MY SQL數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過demo表去重，核對drug name項(xiàng)符合“福沙匹坦”的ADE。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）中ADR 術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選語（PT）對ADE 進(jìn)行分類和描述，下載MedDRA 23.0 版，用于PT、高位語（HLT）、高位組語（HLGT）、SOC編碼及中英文映射。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

目前，國內(nèi)外用于ADE 信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法［2］。其原理是比較目標(biāo)藥物- 事件出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，即在1個(gè)包含所有藥物事件報(bào)告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)目標(biāo)藥物事件組合的出現(xiàn)頻率明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的背景頻率，且達(dá)到設(shè)定閾值時(shí)，可認(rèn)為產(chǎn)生了1 個(gè)信號［3］。同時(shí)，聯(lián)用比例失衡法中的ROR法、PRR法、MCA法［4-5］，可降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量，提高結(jié)果的可靠性。通過比較目標(biāo)藥物福沙匹坦的ADE 報(bào)告例數(shù)和其他所有藥物的報(bào)告例數(shù)（背景數(shù)據(jù)）來判斷是否失衡，以此挖掘潛在的ADE信號。

1.4 數(shù)據(jù)計(jì)算與篩選

根據(jù)比例失衡法四格表（表1）和PT 對應(yīng)的報(bào)告例數(shù)計(jì)算出相應(yīng)的ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限（表2），統(tǒng)計(jì)信號數(shù)，排除不滿足要求的報(bào)告。數(shù)值越大，信號就越強(qiáng)，說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE間的聯(lián)系越強(qiáng)。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Four grid table of proportional imbalance method

表2 ROR法、PRR法及MCA法的公式及閾值Tab.2 The formulas and thresholds of ROR，PRR and MCA methods

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告的基本信息

2016 年第一季度至2021 年第二季度的ADE 背景信號7 621 815 份，以Primaryid（ISR 編碼）作為唯一識別，多份報(bào)告中保留1份，并保留“性別”“年齡”“ADE發(fā)生地區(qū)”“報(bào)告者”4個(gè)用藥信息中至少有1項(xiàng)的報(bào)告，得到首要懷疑藥物為福沙匹坦的報(bào)告共548 份，PT 共1 992 個(gè)。548 份報(bào)告中，男女比例約為1∶1；年齡主要集中于50～＜70歲，占48.54%；報(bào)告居前3位的國家分別為韓國、美國、日本，其中韓國占60.58%；醫(yī)師、藥師、消費(fèi)者為主要上報(bào)人群，分別占65.15%，14.42%，10.40%。詳見表3。

表3 2016年第一季度至2021年第二季度FAERS中福沙匹坦相關(guān)ADE報(bào)告基本信息（n=548）Tab.3 Basic information of ADE reports related to fosaprepitant from the first quarter of 2016 to the second quarter of 2021 in the FAERS database（n=548）

2.2 ADE 信號挖掘結(jié)果

篩選后最終獲得福沙匹坦ADE 信號88 條，其中藥品說明書未提及的有71 個(gè)，PT 報(bào)告1 308 個(gè)，再對得到的88個(gè)ADE信號的發(fā)生頻次（a值）居前50位和信號強(qiáng)度［95%CI（ROR）下限］居前50位進(jìn)行PT排序。其中，報(bào)告頻次最高的ADE 為惡心、發(fā)熱、呼吸困難；相關(guān)性較高的ADE為反射性食管炎、嘔逆、靜脈炎。詳見表4。

表4 福沙匹坦ADE發(fā)生頻次居前50位和信號強(qiáng)度居前50位的PTTab.4 The PT sequence of the top 50 bits of the occurrence frequency and the top 50 bits of the signal intensity of ADEs related to fosaprepitant

2.3 ADE 信號累及系統(tǒng)/器官

福沙匹坦88 個(gè)ADE 信號累及17 個(gè)SOC，分類后各個(gè)SOC 的信號數(shù)、報(bào)告數(shù)及構(gòu)成比見表5。各種胃腸系統(tǒng)疾病的ADE 報(bào)告數(shù)最多（惡心、便秘、腹瀉等），共299份，占22.86%；報(bào)告數(shù)較多的SOC 還有血液及淋巴系統(tǒng)疾?。ㄖ行粤＜?xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、潮紅等），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（發(fā)熱、胸部不適、胸痛等），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。ê粑щy、咳嗽、咳痰）等。

表5 福沙匹坦ADE信號累及系統(tǒng)/器官Tab.5 Systems and organs involved in ADE signals caused by fosaprepitant

3 討論

3.1 福沙匹坦ADE 發(fā)生人群的特點(diǎn)

本研究中共納入福沙匹坦導(dǎo)致的ADE 報(bào)告PT共1 992 個(gè)，涉及548 例患者。其中，男女比例約為1∶1；各年齡段都有ADE 的發(fā)生，其中50～＜70 歲人群占比最高，可能與腫瘤的高發(fā)年齡、患者身體機(jī)能的下降、聯(lián)合用藥等因素相關(guān)；醫(yī)師、藥師、消費(fèi)者為主要上報(bào)人群，通過臨床工作者和患者上報(bào)ADE 是藥品上市后ADR 監(jiān)測的常用形式之一，監(jiān)測范圍更廣，且能提高數(shù)據(jù)的可利用性。

3.2 與福沙匹坦藥品說明書的對比

本研究中對以福沙匹坦為首要懷疑藥物的ADE 信號進(jìn)行篩選，篩選后最終獲得88個(gè)福沙匹坦信號數(shù)，涉及17個(gè)SOC，藥品說明書未提及的有71個(gè)?，F(xiàn)有福沙匹坦藥品說明書的ADR 未涉及的10 個(gè)系統(tǒng)分類包括呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，感染及侵染類疾病，代謝及營養(yǎng)類疾病，心臟器官疾病，腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），精神病類?？梢?，福沙匹坦現(xiàn)有藥品說明書及最新版合理用藥信息支持系統(tǒng)中涉及該藥的ADR 不全面。本研究結(jié)果可作為對藥品說明書未涉及的ADR 的補(bǔ)充，提示在臨床用藥過程中注意可能發(fā)生的相關(guān)ADE。

3.3 福沙匹坦ADE 信號分析

3.3.1 ADE 信號累及系統(tǒng)/器官

本研究中采用ROR 法、PRR 法和MCA 法分析發(fā)現(xiàn)，福沙匹坦較強(qiáng)的ADE 信號為放射性食管炎、呃逆、靜脈炎、插管部位疼痛、口腔念珠菌病、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、單純皰疹、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、輸液相關(guān)反應(yīng)等。其中，放射性食管炎上報(bào)例數(shù)為3例，但相關(guān)性很高，但未查閱到福沙匹坦可能引起放射性食管炎的相關(guān)研究及個(gè)案報(bào)道；呃逆的相關(guān)性較高，其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和解剖結(jié)構(gòu)，目前尚無研究報(bào)道福沙匹坦可能引起呃逆的機(jī)制［6］。

值得注意的是，福沙匹坦用藥部位的反應(yīng)信號相關(guān)性較高，表現(xiàn)為靜脈炎、插管部位疼痛、輸液相關(guān)反應(yīng)、輸液部位疼痛。一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦與其他藥物相互作用的回顧性系統(tǒng)評價(jià)顯示，因福沙匹坦會(huì)導(dǎo)致輸注部位反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)避免通過相同的外周靜脈給予福沙匹坦和蒽環(huán)類抗腫瘤藥［7］。日本一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦輸注部位ADE 的回顧性研究表明，在使用高致吐化學(xué)治療方案的乳腺癌患者中，經(jīng)由中心靜脈導(dǎo)管輸注福沙匹坦，可減少輸注部位的ADE［8］。2019 年的一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦相關(guān)輸液部位反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)告顯示，福沙匹坦稀釋至0.6 mg/mL 并超過30 min 輸注時(shí)，輸注部位反應(yīng)的總體發(fā)生率從28.70%降至5.74%，輸注部位反應(yīng)顯著降低［9］。建議臨床輸注福沙匹坦時(shí)，可考慮使用更低濃度和控制輸注時(shí)間在30 min內(nèi)。

本研究中，報(bào)告例數(shù)最多的為惡心。惡心定義為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺。惡心和嘔吐在化學(xué)治療過程中經(jīng)常一起發(fā)生，但惡心和嘔吐的神經(jīng)藥理學(xué)不同，惡心可獨(dú)立發(fā)生［10］，在惡性腫瘤化學(xué)治療過程中較嘔吐更常見。目前，對于化學(xué)治療導(dǎo)致惡心的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚［11］。NK1受體拮抗劑顯著改善了化學(xué)治療相關(guān)嘔吐［12-15］，但預(yù)防惡心的作用還不太確定。2017年的相關(guān)研究回顧了不同機(jī)構(gòu)14項(xiàng)包含NK1受體拮抗劑的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，化學(xué)治療相關(guān)惡心被設(shè)定為臨床研究的一部分或次要終點(diǎn)；阿瑞匹坦- 昂丹司瓊-地塞米松方案雖在控制化學(xué)治療引起的嘔吐方面顯著優(yōu)于昂丹司瓊- 地塞米松，但與昂丹司瓊- 地塞米松相比，在總體惡心控制方面并不優(yōu)越［16-17］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對福沙匹坦進(jìn)行了評估，研究組（福沙匹坦-昂丹司瓊-地塞米松）較對照組（昂丹司瓊-地塞米松）發(fā)生嚴(yán)重惡心的患者更少，但惡心發(fā)生率無顯著差異［18］。在奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，使用福沙匹坦或阿瑞匹坦的女性患者未發(fā)生惡心的比例更高，表明NK1受體拮抗劑對女性可能有特殊益處［19］。目前，關(guān)于NK1類藥物對化學(xué)治療相關(guān)惡心的防治相關(guān)研究尚未得出確切、有效的結(jié)論［16］。惡心的病理生理學(xué)及更多以惡心為主要療效終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的開展，將有助于確定預(yù)防惡心的最有效藥物組合。

3.3.2 藥物相互作用對福沙匹坦ADE 評價(jià)的影響

福沙匹坦通常聯(lián)合其他藥物用于CINV，可用于大于6個(gè)月以上的兒童和成人。不論是用于化學(xué)治療相關(guān)嘔吐，還是用于術(shù)后止吐，均涉及眾多合并用藥，合用如5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松、化學(xué)治療藥物等。福沙匹坦是細(xì)胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）的底物，同時(shí)也是弱CYP3A4 抑制劑［20］。一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦藥物相互作用的系統(tǒng)評價(jià)指出，對于接受地塞米松（口服，po）、甲潑尼龍（靜脈注射，iv）、咪達(dá)唑侖（po/iv）、羥考酮（po）或甲苯磺丁脲（po）的患者，應(yīng)考慮對相應(yīng)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整或使用福沙匹坦以外的止吐劑；接受博舒替尼（po）、卡巴他塞（iv）或環(huán)磷酰胺（iv）的患者應(yīng)考慮使用不具有CYP3A4 活性的NK1受體拮抗劑；對于接受厄洛替尼（po）、帕唑帕尼（po）或塞替哌（iv）的患者，福沙匹坦也不是最優(yōu)選擇［21］。上述藥物相互作用不僅對藥物治療效果有影響，也更易產(chǎn)生ADR。使用福沙匹坦時(shí)，醫(yī)師和藥師需高度關(guān)注藥物之間可能的互相作用，以避免或減少ADR的發(fā)生。

3.3.3 原發(fā)疾病對福沙匹坦ADE 評價(jià)的影響

福沙匹坦藥品說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防化學(xué)治療或手術(shù)引起的惡心和嘔吐，但在該不良事件信號挖掘中，在胃腸系統(tǒng)的ADE 信號均占比最大，如惡心、便秘、腹瀉、消化不良等，但相關(guān)性都不高。因原發(fā)疾病的影響，不排除為化學(xué)治療或患者本身疾病進(jìn)展導(dǎo)致的消化系統(tǒng)不良事件。對于排除原發(fā)疾病影響的ADE，應(yīng)根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊，對癥處理，如嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，可考慮停止使用。

本研究為上市后ADE 信號研究，數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界，樣本量大，是評價(jià)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵方法，但仍有局限性。FAERS 數(shù)據(jù)庫的部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失、錯(cuò)誤、質(zhì)量不高等情況，研究結(jié)果可能出現(xiàn)誤差。另外，本研究中為了減少遺漏的信號，聯(lián)用比例失衡法中的ROR 法、PRR法、MCA法以降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量，但對于臨床中實(shí)際判斷目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 的關(guān)聯(lián)性尚需進(jìn)一步評估。所得結(jié)果與藥品說明書較一致，也發(fā)現(xiàn)了許多新的ADR；臨床工作者需關(guān)注福沙匹坦帶來的ADR，以便及早采取干預(yù)措施，保證患者用藥安全、有效，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。