老年急性心力衰竭致不同分期急性腎損傷病人的臨床特征及與P2Y14、SFRP4表達(dá)的相關(guān)性

曹霖霖,王 鵬,張 琪,席修明,朱 波

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是一種急性瘀血綜合征[1],其形成主要是因?yàn)槎喾N因素作用導(dǎo)致心排血量出現(xiàn)急劇下降、組織灌注出現(xiàn)不足,較多發(fā)于老年人群,具有進(jìn)展迅速、發(fā)病急驟等特點(diǎn),可誘發(fā)機(jī)體多器官衰竭[2-3]。多項(xiàng)研究認(rèn)為心臟與腎臟間以神經(jīng)激素以及腎素-血管緊張素-醛固酮軸的激活為中心環(huán)節(jié),當(dāng)發(fā)生功能障礙時(shí),兩者可相互影響,形成惡性循環(huán)[4]。已有研究表明,老年急性心力衰竭病人中24%～45%發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),病人住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)、住院率及死亡率明顯升高[5]。研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生AKI的急性心力衰竭病人死亡率是未發(fā)生AKI者的9倍[6]。目前臨床上針對(duì)AKI早期診斷的生物標(biāo)志物主要是血肌酐(SCr)、蛋白尿及血尿素氮(BUN),但對(duì)早期腎損傷敏感性較低,常在中晚期才出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果[7-8]。研究表明,若得到及時(shí)有效的治療,約80%以上病人病情可逆轉(zhuǎn),臨床上希望找到較早檢測(cè)腎功能惡化的新的腎損傷標(biāo)志物[9]。P2Y14是一種可被尿嘧啶核苷-5-二磷酸葡萄糖、UDP-N-乙酰葡萄糖胺以及UDP-半乳糖激活的[10],由抑制環(huán)磷酸腺苷合成的Gi(inhibitory adenylate cyclaes gprotein Gi)蛋白偶聯(lián)受體,參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷修復(fù),可減少中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞腎浸潤(rùn),減輕腎功能障礙程度[11]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白4(SFRP4)是SFRPs家族一員,其可通過(guò)與Wnt信號(hào)通路卷曲蛋白受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制Wnt信號(hào)通路的傳導(dǎo),激活T細(xì)胞因子,推測(cè)其參與AKI的形成[12]。將多種新型生物標(biāo)志物聯(lián)合其臨床特點(diǎn)應(yīng)用于AKI,可明顯提高其診治效果及預(yù)后[13]。因此,本研究探討老年急性心力衰竭引起的不同分期AKI的臨床特點(diǎn)及P2Y12、SFRP4的差異性表達(dá)及對(duì)AKI預(yù)后的影響,以期為老年病人因心力衰竭引起的不同分期AKI的臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月1日—2018年1月31日在我院就診的臨床資料完整的急性心力衰竭所致腎損傷的老年病人258例為研究對(duì)象,男146例,女112例;年齡(73.62±11.38)歲。根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[14]中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn),AKI按SCr絕對(duì)值的升高程度、少尿持續(xù)時(shí)間及程度分為3期:尿量<0.5 mL/(kg·h),SCr值增加≥264 μmol/L或增至基線的1.5～2.0倍,持續(xù)時(shí)間>6 h為Ⅰ期;尿量<0.5 mL/(kg·h),SCr值增至基線的2～3倍,持續(xù)時(shí)間>12 h為Ⅱ期;尿量<0.3 mL/(kg·h),SCr增至基線的3倍以上或SCr≥354 μmol/L且急性增加≥44 μmol/L,持續(xù)時(shí)間>24 h或12 h無(wú)尿?yàn)棰笃?。根?jù)AKI分期分為3組:Ⅰ期組、Ⅱ期組、Ⅲ期組,每組86例。所有病人知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲;②符合急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);③符合AKI分期診斷標(biāo)準(zhǔn);④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①慢性腎病病人;②合并新發(fā)尿梗阻、惡性腫瘤、藥物性腎損傷、感染性休克等其他可導(dǎo)致AKI疾病;③相關(guān)檢查資料不完整;④入院后首次SCr>442 μmol/L病人。

1.3 方法 通過(guò)病歷資料收集病人臨床資料:①一般資料包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、并發(fā)癥、心功能分級(jí)、住院期間藥物使用情況、普爾森并發(fā)癥指數(shù)(CCI)、尿量;②入院SCr、腦鈉肽(BNP)、BUN、總膽固醇(TC)、血尿酸(UA)、血清清蛋白(ALB)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)、血紅蛋白(Hb)、血清鉀離子、紅細(xì)胞比容(HCT);③心臟彩超檢查結(jié)果;④住院首日收集病人血漿,-80 ℃保存,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法(購(gòu)自依科賽生物科技有限公司)檢測(cè)P2Y14、SFRP4表達(dá)量。觀察病人出院后時(shí)存活、死亡情況;腎功能預(yù)后分為3類(lèi):出院時(shí)SCr≤入院時(shí)SCr為完全恢復(fù);出院時(shí)SCr較入院時(shí)SCr有所恢復(fù)但尚未恢復(fù)至基礎(chǔ)腎功能為部分恢復(fù);出院時(shí)SCr仍未下降為未恢復(fù)。

2 結(jié) 果

2.1 3組病人臨床資料比較 3組高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、HCT、Hb、ALB、腎臟病史、P2Y14表達(dá)量、SFRP4表達(dá)量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);3組血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻斷劑、利尿劑使用情況比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅲ期組高血壓、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、利尿劑使用、P2Y14表達(dá)量、SFRP4表達(dá)量明顯高于Ⅱ期組(P<0.05)。不同分期組心功能分級(jí)存在差異,隨著心功能分級(jí)的增加,AKI分期升高。Ⅰ期組HCT、Hb、ALB明顯高于Ⅱ期組及Ⅲ期組(P<0.05)。Ⅰ期組β受體阻斷劑使用率明顯高于Ⅱ期組及Ⅲ期組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組病人臨床資料比較

2.2 3組老年急性心力衰竭所致腎損傷并發(fā)癥發(fā)生情況比較 3組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.803,P<0.05),Ⅲ期組發(fā)生率為76.74%,明顯高于Ⅱ期組的59.30%及Ⅰ期組的45.35%。隨著AKI分期的增加,并發(fā)癥發(fā)生率升高。詳見(jiàn)表2。

表2 3組老年急性心力衰竭所致腎損傷并發(fā)癥發(fā)生情況比較 單位:例(%)

2.3 老年急性心力衰竭病人AKI分期的多因素Logistic回歸分析 以急性心力衰竭病人AKI分期為因變量(Ⅰ期、Ⅱ期=0,Ⅲ期=1),將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、P2Y14、SFRP4是急性心力衰竭病人AKI的危險(xiǎn)因素(P<0.05),HCT、Hb、ALB是保護(hù)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 老年急性心力衰竭病人AKI分期的多因素Logistic回歸分析

2.4 P2Y14、SFRP4與急性心力衰竭所致腎損傷臨床指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示,AKI分期、高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、SFRP4與P2Y14呈正相關(guān)(P<0.05);HCT、Hb、ALB與P2Y14呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。AKI分期、高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、P2Y14與SFRP4呈正相關(guān)(P<0.05);HCT、Hb、ALB與SFRP4呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 P2Y14、SFRP4與急性心力衰竭病人臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5 預(yù)后分析 不同病情預(yù)后及腎功能預(yù)后情況P2Y14表達(dá)量及SFRP4表達(dá)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中死亡病人P2Y14及SFRP4表達(dá)量明顯高于存活病人(P<0.05),未恢復(fù)病人P2Y14及SFRP4表達(dá)量明顯高于部分恢復(fù)病人及完全恢復(fù)病人(P<0.05)。隨著P2Y14及SFRP4表達(dá)率升高,病情預(yù)后較差。詳見(jiàn)表5、表6。

表5 不同病情預(yù)后病人P2Y14及SFRP4表達(dá)比較

表6 不同腎功能預(yù)后病人P2Y14及SFRP4表達(dá)比較

3 討 論

急性心力衰竭是高齡老年住院病人死亡的主要原因之一[15],好發(fā)于器質(zhì)性心臟病病人,是常見(jiàn)的心血管急重癥[16]。研究表明,臨床上20%心力衰竭病人出現(xiàn)腎損傷,多數(shù)心力衰竭病人血流量速度降低,且與心排血量的減少呈正相關(guān),引起腎損傷[17]。急性心力衰竭病人腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常,引起血管收縮,對(duì)腎臟正常生理功能造成嚴(yán)重影響[18]。心力衰竭引起AKI是常見(jiàn)急危重癥,死亡率高達(dá)40%～70%,具有死亡率高、高齡等特點(diǎn),老年病人本身腎臟代償和儲(chǔ)備能力較低且腎功能生理性減退,受心力衰竭等外來(lái)因素干擾后,失代償現(xiàn)象極易發(fā)生,故其AKI較年輕人高[19]。因此,了解老年急性心力衰竭引起腎損傷病人的臨床特征及特異性指標(biāo),對(duì)其防治、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸具有重要作用。

本研究納入不同分期的心力衰竭引起AKI老年病人258例,結(jié)果顯示,隨著AKI分期的升高,高血壓、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、利尿劑使用、P2Y14表達(dá)量、SFRP4表達(dá)量升高,隨著心功能分級(jí)的增加,AKI的分期升高;隨著AKI分期降低,HCT、Hb、ALB及β受體阻斷劑使用比例升高(P<0.05)。高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、P2Y14、SFRP4是老年心力衰竭所致腎損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05),HCT、Hb、ALB是保護(hù)因素(P<0.05)。這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致,王寧等[20]研究發(fā)現(xiàn),急性心力衰竭所致不同分期腎損傷主要與病人年齡、合并高血壓、既往病史合并糖尿病等有關(guān),本研究結(jié)果中年齡不是危險(xiǎn)因素,AKI分期不隨年齡升高具有變化,可能與本研究納入病人為老年病人有關(guān)。Gavigan等[21]在研究中指出,既往腎功能不全是老年急性心力衰竭所致腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而與病人入院時(shí)SCr及估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等表達(dá)無(wú)相關(guān)性;有研究則發(fā)現(xiàn),eGFR低表達(dá)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。AKI分期Ⅲ期病人高血壓、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史、利尿劑使用、P2Y14表達(dá)量、SFRP4表達(dá)量高于Ⅰ期及Ⅱ期病人,分析原因可能為高血壓導(dǎo)致各項(xiàng)身體機(jī)能指標(biāo)受到影響,加重腎損傷,且隨著腎損傷加重,并發(fā)癥較多,故CCI評(píng)分較高。SCr、BUN等腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)可不同程度體現(xiàn)腎功能損害程度,而腎損傷Ⅲ期病人腎臟損傷程度較Ⅰ期及Ⅱ期偏高,故以上指標(biāo)偏高。P2Y14及SFRP4表達(dá)量隨AKI分期升高而升高,可見(jiàn)兩者對(duì)于AKI敏感度較高,可作為AKI早期診斷指標(biāo),對(duì)腎功能損害情況具有重要作用。而ALB、HCT、Hb在較高分期AKI中降低,可見(jiàn)ALB、HCT、Hb降低可能是增加AKI的主要原因之一,ALB內(nèi)含有自由巰基,可直接與血漿內(nèi)氮氧化合物產(chǎn)生反應(yīng)以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,其被氧化消耗后生成晚期氧化蛋白可反映氧化應(yīng)激過(guò)程,與心力衰竭及腎損傷發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。作為AKI的保護(hù)因素,三者是抗氧化物質(zhì),對(duì)腎損傷具有一定保護(hù)作用。提示若老年急性心力衰竭所致腎損傷病人出現(xiàn)ALB、HCT、Hb降低,應(yīng)采取合理措施恢復(fù)其含量及表達(dá),以降低病人病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示,Ⅰ期病人并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于Ⅱ期及Ⅲ期病人,隨著AKI分期的增加,并發(fā)癥發(fā)生率升高(P<0.05)?？梢?jiàn),隨著AKI加重對(duì)病人身體各器官及功能損害嚴(yán)重,腎臟是體內(nèi)鉀清除、血液流動(dòng)平衡促進(jìn)的主要途徑,腎功能損害越嚴(yán)重,人體內(nèi)血鉀等代謝越易出現(xiàn)異常,長(zhǎng)時(shí)間如此較易發(fā)生酸中毒,這與蘭超等[23]研究結(jié)果相符。已有研究表明,P2Y14及SFRP4表達(dá)可作為身體各器官異常表達(dá)特異性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,AKI分期、高血壓、心功能分級(jí)、CCI評(píng)分、SCr、BUN、BNP、腎臟病史與SFRP4及P2Y14呈正相關(guān)(P<0.05);HCT、Hb、ALB與P2Y14呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.05),隨著P2Y14及SFRP4表達(dá)升高,病情預(yù)后較差(P<0.05)。這與國(guó)外研究報(bào)道相一致[11,13,24-25]?？梢?jiàn)P2Y14及SFRP4可作為治療AKI的潛在靶點(diǎn)。究其原因,可能是因?yàn)镻2Y14參與了AKI的相關(guān)炎癥反應(yīng)過(guò)程,P2Y14可能是炎癥反應(yīng)的引發(fā)劑。而腎損傷主要與腎缺血有關(guān),腎缺血后較易發(fā)生多器官衰竭、膿毒癥等,腎功能降低通常與循環(huán)先天免疫細(xì)胞滲入腎組織有關(guān),導(dǎo)致炎癥反應(yīng),加重腎損傷,隨后腎小球?yàn)V過(guò)率及腎血流量降低,AKI分期、SCr、BUN等指標(biāo)也發(fā)生變化。而SFRP4作為潛在靶點(diǎn)的原因可能與Wnt信號(hào)通路有關(guān),SFRP4是一類(lèi)Wnt信號(hào)的胞外拮抗因子,可激活Wnt信號(hào)通路,本研究結(jié)果顯示,腎功能及各項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)異常后SFRP4表達(dá)上調(diào),可能因?yàn)槟I功能出現(xiàn)異常后,Wnt4/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路出現(xiàn)異?；罨?需大量SFRP4對(duì)其進(jìn)行抑制,故表達(dá)升高。

綜上所述,老年急性心力衰竭所致不同分期腎損傷臨床特點(diǎn)具有明顯差異,P2Y14及SFRP4表達(dá)在不同AKI分期具有明顯差異,P2Y14及SFRP4高表達(dá)與AKI分期升高及腎功能損害加重呈正相關(guān),P2Y14、SFRP4可作為老年心力衰竭所致腎損傷治療、診斷及預(yù)后的潛在靶點(diǎn)。