A型肉毒桿菌毒素治療青年夜磨牙癥的初步研究

朱寧 黃莎 盧眺眺 陶明 陳建治

[摘要]?目的?研究A型肉毒桿菌毒素（botulinum?toxin，BTX-A）對青年磨牙患者的臨床治療效果。方法?選取2020年9月至2022年3月浙江樹人大學樹蘭國際醫(yī)學院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院接診的42例夜磨牙癥患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=21）和試驗組（n=21）。治療前對兩組進行多導睡眠監(jiān)測和疼痛視覺模擬評分（visual?analog?scale，VAS）評估，試驗組咬肌區(qū)注射BTX-A，對照組咬肌區(qū)注射生理鹽水，注射4周后再次進行多導睡眠監(jiān)測和疼痛評估，比較兩組治療前后多導睡眠監(jiān)測參數(shù)、咀嚼肌節(jié)律性運動（rhythmic?masticatory?muscle?activity，RMMA）事件參數(shù)、疼痛水平和不良反應(yīng)情況。結(jié)果?注射4周后，兩組多導睡眠監(jiān)測參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。試驗組患者咀嚼肌節(jié)律性運動發(fā)作期間咬肌肌電爆發(fā)的峰值幅度（peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?rhythmic?masticatory?muscle?activity，RMMA.MA）及咬肌最大自主收縮時咬肌肌電爆發(fā)的峰值幅度（peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?maximal?voluntary?clenching，MVC.MA）均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組VAS均低于注射前且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組均未報告吞咽困難或咀嚼不良事件。結(jié)論?A型肉毒桿菌毒素注射不能減少夜磨牙的發(fā)生，但其通過降低咬肌的強度能緩解夜磨牙癥的牙齒磨損和咬肌酸痛，但長期效果仍需進一步觀察。

[關(guān)鍵詞]?夜磨牙癥；肉毒桿菌毒素；多導睡眠圖；咀嚼肌節(jié)律性運動

[中圖分類號]?R787??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.015

Preliminary?study?on?botulinum?toxin?therapy?to?patients?with?young?sleep?bruxism

ZHU?Ning1，?HUANG?Sha2，?LU?Tiaotiao3，?TAO?Ming3，?CHEN?Jianzhi4

1.School?of?Stomatology，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Plastic?Surgery，?Shulan?（Hangzhou）?Hospital?Affiliated?to?Zhejiang?Shuren?University?Shulan?International?Medical?College，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Mental?Health，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310006，?Zhejiang，?China;?4.Department?of?Stomatology，?Shulan?（Hangzhou）?Hospital?Affiliated?to?Zhejiang?Shuren?University?Shulan?International?Medical?College，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?clinical?efficacy?of?botulinum?toxin?（BTX-A）?in?the?treatment?of?young?patients?with?sleep?bruxism.?Methods?A?total?of?42?patients?with?bruxism?received?by?Shulan?（Hangzhou）?Hospital?Affiliated?to?Zhejiang?Shuren?University?Shulan?International?Medical?College?from?September?2020?to?March?2022?were?divided?into?the?control?group?（n=21）?and?the?test?group?（n=21）.Before?treatment，?polysomnography?and?visual?analog?scale?（VAS）?assessment?of?pain?were?performed?in?both?groups，?and?BTX-A?was?injected?into?the?masseter?muscle?area?of?the?test?group，?normal?saline?was?injected?into?the?masseter?muscle?area?of?the?control?group.?Polysomnography?and?pain?assessment?were?repeated?4?weeks?after?injection?to?compare?polysomnography?parameters，?rhythmic?masticatory?muscle?activity?（RMMA）?event?parameters，?pain?levels?and?adverse?effects?before?and?after?treatment?in?both?groups.?Results?After?4?weeks?of?injection，?there?was?no?statistically?significant?difference?in?any?of?the?polysomnography?parameters?between?the?two?groups?（P>0.05）.?In?the?test?group，?the?peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?rhythmic?masticatory?muscle?activity?（RMMA.?MA）?and?the?peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?maximal?voluntary?clenching?（MVC.MA）?were?lower?than?those?of?the?control?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.VAS?were?lower?in?both?groups?than?those?before?injection?and?the?test?group?was?lower?than?that?in?the?control?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?None?of?the?two?groups?reported?dysphagia?or?adverse?mastication?events.?Conclusions?BTX-A?injection?cannot?reduce?the?occurrence?of?sleep?bruxism，?but?it?can?alleviate?the?tooth?wear?and?masseter?soreness?of?bruxism?by?reducing?the?strength?of?masseter?muscle.?However，?the?long-term?effect?still?needs?further?observation.

[Key?words]?Sleep?bruxism;?Botulinum?toxin;?Polysomnography;?Rhythmic?masticatory?muscle?activity

夜磨牙癥是一種副功能運動現(xiàn)象，表現(xiàn)為人體在非生理功能狀態(tài)時不自覺收縮咀嚼肌造成牙齒來回磨動，過度磨耗牙合面，影響下頜正常生理休息，以夜磨牙最常見，發(fā)病率為13%[1-2]。夜磨牙癥病因復雜，至今尚無定論，包括牙合因素、神經(jīng)因素、精神–心理因素、遺傳因素等。其中精神–心理因素可以導致入睡后部分大腦皮質(zhì)仍過度興奮，致使咀嚼肌在夜間收縮，發(fā)生磨牙[3]。由于咀嚼肌過度使用，患者常伴有晨起頭痛、面部肌肉酸痛、咬肌肥大甚至肩頸肌肉疼痛等癥狀。目前治療方法主要包括咬合夾板、心理行為干預、生物反饋治療和藥物治療[4]。A型肉毒桿菌毒素（botulinum?toxin，BTX-A）是厭氧桿菌中的肉毒桿菌生產(chǎn)出的一種生物性毒素，能夠抑制神經(jīng)與肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，造成肌肉松弛[5]。BTX-A最早用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前已被廣泛應(yīng)用于面部整形美容[6]，在咬肌區(qū)注射可使咀嚼肌力減小，有瘦臉的作用[7]。肉毒毒素通常注射3～4周后效果最明顯，注射后3～6個月又可恢復[8]。本研究的目的是評估BTX-A對年輕磨牙癥患者的治療效果。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年9月至2022年3月浙江樹人大學樹蘭國際醫(yī)學院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院接診的42例夜磨牙癥患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=21）和試驗組（n=21）。其中男15例，女27例，年齡20～30歲。納入標準：①身體健康；②無頜骨畸形，無正畸治療，無明顯咬合關(guān)系異常，無顳下頜關(guān)節(jié)紊亂；③參考美國睡眠醫(yī)學會（American?Academy?of?Sleep?Medicine，AASM）制定的磨牙癥診斷標準[9]：a.他人講述或自我覺察睡眠時磨牙，近期每周磨牙至少3晚；b.滿足以下一個或多個條件：牙齒異常磨損，晨起咀嚼肌疲勞或僵硬、酸痛，咬肌肥大。排除標準[10]：①全身健康狀況不佳或有系統(tǒng)性疾??；②處于正畸治療或咬合關(guān)系存在明顯異常或頜骨畸形；③存在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂；④3個月內(nèi)曾接受藥物、牙合墊等治療，服用過精神類藥物或之前接受過面部BTX-A注射；⑤服用影響肌肉松弛的藥物（例如抗癲癇藥物、苯二氮?類藥物）；⑥注射部位的感染性皮膚損傷；⑦對BTX-A過敏；⑧患有神經(jīng)肌肉疾??；⑨懷孕女性。本研究經(jīng)過浙江樹人大學樹蘭國際醫(yī)學院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：KY2022038），所有患者均簽署知情同意書。

1.2??方法

所有患者注射前先居家使用NS-100A多導睡眠記錄儀（浙江紐若思醫(yī)療科技有限公司）進行一晚睡眠多導監(jiān)測（polysomnography，PSG），重點記錄患者的腦電圖及肌電圖，并且按AASM的標準對數(shù)據(jù)進行分析[9]；采用視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）對晨起咀嚼肌酸痛情況進行評估，按照0～10分進行評估。

試驗組注射BTX-A（生產(chǎn)單位：蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，批準文號：國藥準字S10970037，規(guī)格：100單位/瓶），使用0.9%氯化鈉注射液2.5ml將100U/瓶的BTX-A凍干粉劑稀釋至所需濃度（40U/ml）[11]，在配制后1～4h內(nèi)進行局部注射，每側(cè)咬肌注射20U。對照組注射相同劑量的生理鹽水。注射步驟：嚴格清潔兩組患者面部，行常規(guī)消毒后，患者平躺，對其進行徒手定位多點注射操作，引導患者牙齒緊咬，對咬肌下部突出部分進行五點注射。在患者肌肉豐滿處注射第1個部位，并在距離其8mm處注射4個部位，使五點大致形成“X”形，垂直進針約皮下12～13mm，觸及骨膜至咬肌肌肉深層，每個部位注射4U，盡量保證左右對稱注射。注射4周后，所有患者居家采用NS-100A多導睡眠記錄儀進行第2晚PSG和VAS評估。

1.3??觀察指標

①睡眠參數(shù)：包括總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、睡眠階段、覺醒指數(shù)、每小時睡眠覺醒頻率；②咀嚼肌節(jié)律性運動（rhythmic?masticatory?muscle?activity，RMMA）發(fā)作參數(shù)：包括每小時睡眠發(fā)作次數(shù)（RMMA指數(shù)）、每小時發(fā)作次數(shù)、每集發(fā)作次數(shù)和平均持續(xù)時間、RMMA發(fā)作期間咬肌肌電爆發(fā)的峰值幅度（peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?rhythmic?masticatory?muscle?activity，RMMA.MA），并確定咬肌最大自主收縮時咬肌肌電爆發(fā)的峰值幅度（peak?amplitude?of?electromyography?burst?in?the?masseter?muscle?during?maximal?voluntary?clenching，MVC.MA）[12]；③VAS：對晨起咀嚼肌酸痛情況進行評估；④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??多導睡眠參數(shù)比較

注射前后，兩組患者總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺醒指數(shù)、覺醒頻率、Ⅰ期睡眠、Ⅱ期睡眠、Ⅲ/Ⅳ期睡眠、快速動眼期（rapid?eye?movement，REM）睡眠比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??RMMA事件參數(shù)比較

注射前后，兩組患者RMMA指數(shù)、每時發(fā)作次數(shù)、每集發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、MVC.MA、RMMA.MA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；注射4周后，試驗組MVC.MA、RMMA.MA顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??疼痛水平比較

注射前，兩組VAS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；注射4周后，兩組VAS均降低且試驗組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4??不良反應(yīng)情況比較

兩組均無頭暈、局部血腫、表情僵硬、顏面局部凹陷、咀嚼無力等并發(fā)癥出現(xiàn)。

3??討論

夜磨牙癥是一種常見的夜間口腔疾病，其特征是咀嚼肌有規(guī)律的收縮，使上下頜牙齒不由自主的來回摩擦或緊咬，可發(fā)生于任何睡眠階段[13]。與正常人相比，夜磨牙癥患者具有正常的睡眠效率與睡眠結(jié)構(gòu)，雖然其RMMA頻率是正常人的3倍左右，但時間短，恢復得很快[14]。人體在進入睡眠狀態(tài)時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制下頜肌肉過度收縮的功能可能消失，產(chǎn)生RMMA事件，其咀嚼速度快，咀嚼力高達100kg，加上沒有食物的緩沖和唾液的潤滑，會導致明顯的牙齒磨損，出現(xiàn)咬合垂直距離降低、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂、瓷修復體破碎、種植體斷裂，甚至出現(xiàn)面部肌肉酸痛、咬肌肥大、肩頸肌肉疼痛等[15-16]。牙齒磨損是指高強度、反復機械摩擦導致的牙齒硬組織迅速喪失[1]。咀嚼力越大，磨牙時產(chǎn)生的機械摩擦力也就越大，牙齒磨損的速度也就越快。

BTX-A是由肉毒桿菌生產(chǎn)的一種大分子蛋白毒素。起初是單一多肽形式，被蛋白水解酶切割成雙鏈發(fā)揮毒性[17]。局部注射BTX-A后，藥物分散進肌肉組織，可抑制神經(jīng)元的鈣離子內(nèi)流[18]，從而抑制膽堿能神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，促進肌肉松弛和麻痹，降低肌肉收縮力[19]。對咬肌區(qū)注射BTX-A可降低咬肌收縮肌力，進而降低夜間磨牙患者咀嚼肌力，降低磨牙時的機械摩擦力，從而減少牙齒磨損。BTX-A的優(yōu)勢在于放松咀嚼肌、避免牙齒磨耗、無異物感、無需摘戴清洗、有利美觀且較為安全[20]。

本研究結(jié)果顯示，注射前與注射4周后，兩組患者多導睡眠參數(shù)、RMMA發(fā)作規(guī)律及頻率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；注射4周后試驗組MVC.MA、RMMA.MA和VAS顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明咬肌區(qū)注射BTX-A夜磨牙癥患者的睡眠效率及睡眠結(jié)構(gòu)未見明顯影響，對患者睡眠時下頜RMMA發(fā)作的規(guī)律性和頻率無明顯影響，但RMMA發(fā)作時肌電圖峰值振幅和疼痛水平明顯降低。此外，兩組患者均未出現(xiàn)頭暈、血腫、面部局部凹陷、面部表情僵硬、咀嚼無力等癥狀。由此說明，對夜磨牙癥患者進行咬肌區(qū)BTX-A注射雖然不能抑制磨牙的發(fā)作、減少磨牙發(fā)作的頻率和時間，但不會對患者原本的睡眠質(zhì)量造成太大改變，并且可通過降低磨牙時咀嚼肌力，減少牙齒磨損，或許可以預防牙齒敏感疼痛、咬合垂直距離降低、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂、晨起面部肌肉酸痛、咬肌肥大等問題，且此方法較為安全。另外，牙合因素或咬合關(guān)系不協(xié)調(diào)一直以來都被公認為是夜磨牙癥的重要病因，由于研究對象均為咬合無明顯異常及無顳下頜關(guān)節(jié)紊亂患者，本研究未設(shè)計咬合有關(guān)的參數(shù)和指標，具有一定的局限性。對于注射BTX-A后能否改變個別牙齒的咬合關(guān)系，包括動態(tài)咬合的改變，這有待于后續(xù)更深入的探究探討。

綜上所述，BTX-A注射不能減少夜磨牙癥的發(fā)生，或可通過降低咬肌的強度，緩解患者的牙齒磨損和咬肌酸痛，但長期效果仍需進一步觀察。

[參考文獻][1] 易新竹，?王美青.?牙合學[M].?3版.?北京：?人民衛(wèi)生出版社，?2012：?145.

[5] SERRERA-FIGALLO?M?A，?RUIZ-DE-LE?N-HERN?NDEZ?G，?TORRES-LAGARES?D，?et?al.?Use?of?botulinum?toxin?in?orofacial?clinical?practice[J].?Toxins?（Basel），?2020，?12（2）：?123–124.