• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    吲唑酮并噌啉類化合物的合成及結構表征

    2023-06-07 10:45:28宋嘉霖陳望梁姚林聲遠林鑫成舒兵
    廣東藥科大學學報 2023年3期
    關鍵詞:銀鹽苯基碳酸

    宋嘉霖,陳望梁,姚林聲遠,林鑫成,舒兵

    (1.廣東藥科大學新藥研發(fā)中心,廣東 廣州 510006;2.廣東藥科大學藥學院,廣東 廣州 510006)

    吲唑酮衍生物是重要的含氮雜環(huán)化合物,存在于一系列的藥物分子和功能材料中[1-3]。一些稠合的和官能團化的吲唑酮衍生物(代表性化合物的結構式見圖1)具有多種良好的生物活性,如抗炎、抗腫瘤、抗生育、抗高血壓等,已經引起了廣泛關注和研究[4-6]。吲唑酮類化合物作為吡咯酮的生物電子等排體,在藥物化學和各類藥物研究中較常見[7]。其中,氨基側鏈和嘧啶基取代的吲唑酮類化合物在抗癌活性方面表現(xiàn)出潛在活性而備受關注[8-9]。此外,吲唑酮衍生物具有優(yōu)異的光學性能,可以用作有機半導體和熒光探針[10-12]。因此,開發(fā)有效和實用的合成稠合吲唑酮衍生物的方法具有非常重要的意義。

    圖1 含有稠合吲唑酮骨架的代表性生物活性化合物Figure 1 Representative bioactive compounds containing fused indazolone skeleton

    目前,合成稠合吲唑酮的方法已有不少文獻報道[13-15]。據(jù)文獻報道,吲唑酮可以作為導向基團,在金屬Rh(Ⅲ)、Ir(Ⅰ)、Pd(Ⅱ)的催化下以串聯(lián)反應的方式合成稠合吲唑酮雜環(huán)(圖2a)。例如,Perumal等[16]報道了N-苯基吲唑酮為導向基團與炔烴的活化反應,該反應通過Rh(Ⅲ)催化C-H/N-H [4+2]環(huán)化,用于合成吲唑并[1,2-a]噌啉。2018 年,Sakhuja課題組使用α-重氮羰基化合物作為C-C 鍵合成子,在Ir(Ⅰ)催化下與1-芳基吲唑酮發(fā)生[4+2]環(huán)化反應,合成了稠合的吲唑酮[17]。該課題組于2021 年和2022年,先后報道了1-芳基吲唑酮通過Rh(Ⅲ)催化的C-H 活化/烯烴插入/還原與各種硝基烯烴的反應[18]和1-芳基吲唑酮在Pd(Ⅱ)催化下與丙烯酸進行C-H 活化/[4+2]環(huán)化反應構建稠合的吲唑酮[19]。此后,Hu等[20]開發(fā)了一種使用碘鎓葉立德作為環(huán)化試劑合成稠合吲唑酮骨架的方法。盡管上述方法為合成稠合吲唑酮類化合物提供了很好的策略,但是對過渡金屬催化吲唑酮的C-H 官能化和進一步環(huán)化反應的探索,以及通過新反應模式和新偶聯(lián)試劑構建稠合吲唑酮化合物的方面來看,仍具有很大的研究空間。

    圖2 吲唑酮導向的過渡金屬催化的C-H活化/環(huán)化反應Figure 2 Indazolone directed transition metal catalyzed C-H activation/annulation reactions

    本研究擬采用過渡金屬催化劑三價銠,通過1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯之間的C-H/N-H 環(huán)化反應,建立反應條件溫和、原料易于獲得、操作簡單的合成稠合吲唑酮類衍生物的新方法(圖2b)。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(河南鞏義予華有限公司);ZF-7A 手提式紫外分析儀(杭州齊威儀器有限公司);N-1300V-W 旋轉蒸發(fā)儀(上海艾朗儀器有限公司);ME104 電子天平、SHB-III 循環(huán)水式多用真空泵(鞏義市科瑞儀器有限公司);Advance Bruker 400M 超導核磁共振波譜儀(瑞士BRUKER 公司),以CDCl3或DMSO-d6為溶劑;柱層析硅膠(200~300 目硅膠)和G254薄層色譜硅膠(山西諾泰生物科技有限公司);[Cp*RhCl2]2、碳酸亞乙烯酯(分析純,上海畢得醫(yī)藥有限公司),其余所有溶劑如DCE、HFIP、DCM、EA 等均為市售分析純,用前未經處理,直接使用。

    1.2 合成方法

    將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮(1)、0.12 mmol碳酸亞乙烯酯(2)、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2,0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇(HFIP)依次加入15 mL 的耐壓瓶中,旋緊塞子,在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h,薄層色譜(TLC)檢測反應過程。反應結束后,用旋轉蒸發(fā)儀減壓除去溶劑,所得粗產物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇(體積比80∶1~40∶1)],即得到目標產物3。合成路線見圖3。

    圖3 1-苯基吲唑酮類化合物的合成Figure 3 Synthesis of 1-arylindazolone compounds

    1.3 克級實驗

    將5.0 mmol 6-甲基-1-苯基吲唑酮(1d)、6.0 mmol碳酸亞乙烯酯(2)、0.125 mmol[Cp*RhCl2]2,0.50 mmol AgSbF6、5.0 mmol CsOAc、25 mL 六氟異丙醇(HFIP)依次加入100 mL 的耐壓瓶中,旋緊塞子,在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h,薄層色譜(TLC)檢測反應過程。反應結束后,用旋轉蒸發(fā)儀減壓除去溶劑,所得粗產物用硅膠柱層析分離[二氯甲烷-甲醇(體積比80∶1~40∶1)],即可得到目標產物3d。

    1.4 控制實驗

    將0.10 mmol 1-苯基吲唑酮(1a)、0.12 mmol 碳酸亞乙烯酯(2)、0.002 5 mmol [Cp*RhCl2]2或0.010 mmol AgSbF6、0.10 mmol CsOAc、0.50 mL 六氟異丙醇(HFIP)依次加入15 mL 的耐壓瓶中,旋緊塞子,在磁力攪拌下于60 ℃連續(xù)反應12 h,薄層色譜(TLC)檢測反應過程。

    2 結果與討論

    2.1 化合物的鑒定

    6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3a):淡黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 7.98(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 7.38(dd,J=13.3, 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t,J=7.4 Hz, 1H),7.12 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J=3.2 Hz, 1H), 6.31(d,J=1.6 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:156.58, 139.02, 135.04, 133.06,130.51, 127.68, 123.84, 123.32, 122.43, 121.24, 116.06,114.26, 111.11, 70.11, 34.48。 HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H12N2O2Na [M+Na]+275.0797; Found 275.0802。

    10-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3b):淡黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:7.96(d,J=9.0 Hz,2H),7.84-7.71(m,2H),7.39(t,J=7.7 Hz,2H),7.15(t,J=7.4 Hz,1H),6.94(d,J=3.9 Hz,1H),6.37-6.27(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.14-3.07(m,1H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:155.58,137.91,135.86,134.92,130.96,128.12,126.37,124.14,123.03,118.15,114.91,113.67,113.20,70.69,34.76。 HRMS(ESI)m/zcalcd.for C15H11BrN2O2Na[M+Na]+352.990 2;Found 352.991 0。

    6-羥基-10-硝基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3c):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.61 (s, 1H), 8.44 (d,J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J=7.1 Hz,2H), 7.27 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J=2.5 Hz, 1H),6.42-6.28 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ: 156.26, 141.29, 140.36, 133.91,131.14,128.27,128.22,125.56,124.21,121.13,116.02,115.85, 111.83, 71.02, 34.67。HRMS (ESI)m/zcalcd.for C15H11N3O4Na[M+Na]+320.064 8;Found 320.065 1。

    6-羥基-11-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3d):黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.81(d,J=8.0 Hz,2H),7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.04 (d,J=8.0 Hz,1H), 6.81 (d,J=3.7 Hz, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H),3.20-3.03 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO)δ: 157.07, 144.05, 139.99, 135.54,130.87, 128.02, 123.85, 123.54, 123.26, 122.77,114.73, 114.31, 111.17, 70.45, 34.94, 22.41。HRMS(ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 9。

    6-羥基-11-甲氧基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3e):黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ: 7.81 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J=8.7 Hz, 1H),7.45-7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (t,J=7.4 Hz,1H), 6.81 (dd,J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J=3.9 Hz,1H), 6.29-6.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.19-3.04 (m,2H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:164.06,157.10,141.09,135.44,130.86,128.13,125.33,123.74,123.15,114.91, 111.31, 109.83, 94.18, 70.55, 56.27, 35.04。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O3Na [M+Na]+305.090 2;Found 305.090 5。

    11-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3f):淡黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.94-7.72 (m, 3H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.21-7.10 (m,1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.87 (d,J=8.8 Hz, 1H),6.36-6.23 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:165.90 (d,J=247.5 Hz),156.48,139.84(d,J=12.4 Hz),134.92,130.89,128.15,126.59(d,J=10.4 Hz), 124.10, 122.94, 115.02, 113.11,110.15 (d,J=24.8 Hz), 98.29 (d,J=28.9 Hz), 70.58,34.82。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -105.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11FN2O2Na [M+Na]+293.070 3;Found 293.070 8。

    11-溴-10-氟-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H) - 酮(3g): 黃色固體。1H NMR (400 MHz,DMSO)δ: 8.34 (d,J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J=7.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.4 Hz, 1H),6.96 (d,J=3.9 Hz, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 3.17 (d,J=15.5 Hz, 1H), 3.09 (d,J=15.3 Hz, 1H)。13C NMR(101 MHz, DMSO)δ:155.85 (d,J=3.9 Hz), 153.64(d,J=239.7 Hz), 136.17, 134.87, 130.87, 128.21,124.26, 122.96, 116.38 (d,J=7.6 Hz), 115.98, 115.37(d,J=24.0 Hz),115.09,110.45(d,J=25.0 Hz),70.90,34.72。19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ:-116.52。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H10BrFN2O2Na [M+Na]+370.980 8;Found 370.981 0。

    6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3h):白色固體。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=7.9 Hz,1H),7.60(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m,3H), 6.39-6.32 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.1, 3.1 Hz,1H), 3.04 (dd,J=15.1, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ: 157.81, 138.77, 134.14,132.81, 132.56, 131.02, 128.36, 124.25, 122.29,121.16, 115.54, 114.16, 110.51, 71.52, 34.25, 20.85。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H14N2O2Na [M+Na]+289.095 3;Found 289.095 8。

    3-溴-6-羥基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3i):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:7.96(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (t,J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H),7.54 (dd,J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J=7.5 Hz, 1H),6.87(d,J=4.1 Hz,1H),6.30(d,J=3.3 Hz,1H),3.21-3.07(m,2H)。13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:157.02,139.36,134.71,133.57,133.27,130.63,125.50,124.30,121.99, 116.68, 116.52, 115.14, 111.59, 70.30, 34.64。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H11BrN2O2Na [M+Na]+352.990 2;Found 352.990 8。

    2-氯-6-羥基-3-甲基-5H-吲唑并[1,2-a]噌啉-8(6H)-酮(3j):黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(t,J=6.9 Hz,1H),6.46-6.42 (m, 1H), 3.14 (dd,J=15.3, 2.2 Hz, 1H), 3.00(dd,J=15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ:157.72, 138.65, 133.57, 133.21,132.93,132.56,131.65,124.43,121.44,120.65,115.85,114.59, 110.36, 71.45, 33.75, 19.49。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C16H13ClN2O2Na [M+Na]+323.056 4;Found 323.056 4。

    8-羥基-7H-苯并[h]吲唑并[1,2-a]噌啉-10(8H)-酮(3k):白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ:8.06(dd,J=6.0,3.4 Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.82(dd,J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J=3.4 Hz,1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 3.19 (dd,J=15.5, 1.9 Hz,1H), 3.10 (dd,J=15.5, 2.1 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz,DMSO)δ:159.54,142.70,133.93,132.97,130.63,129.14,128.32,126.49,126.43,126.17,125.26,124.86,124.28, 123.94, 121.27, 116.23, 111.52, 73.05, 36.11。HRMS (ESI)m/zcalcd. for C19H14N2O2Na [M+Na]+325.095 3;Found 325.096 0。

    2.2 反應條件的優(yōu)化

    以1-苯基吲唑酮(1a)和碳酸亞乙烯酯(2)為模板反應,先后考察了催化劑、反應溫度、添加劑、銀鹽、溶劑等反應條件對產物3a 收率的影響,結果見表1??梢姡翰煌慕饘俅呋瘎┲校訹Cp*RhCl2]2的催化效果最佳;適當升高反應溫度會使產物收率增加,但是溫度過高則會導致產率降低,所以在60 ℃的條件下有利于反應的進行;添加劑[B(OH)3、PivOH、Na2CO3、KH2PO4、CsOAc]對反應結果也產生明顯的影響,其中CsOAc 可以有效促進反應的發(fā)生;對反應中銀鹽進行篩選的結果表明,AgSbF6是最適合的銀鹽;當使用的溶劑由DCE 替換為HFIP時,反應收率提高到了83%。

    表1 反應條件的優(yōu)化Table 1 Reaction condition optimization

    綜上所述,最佳反應條件為:1-苯基吲唑酮(0.1 mmol),碳酸亞乙烯酯(0.12 mmol),催化劑[Cp*RhCl2]2(0.002 5 mmol),銀鹽AgSbF6(0.01 mmol),添加劑CsOAc(0.1 mmol),反應溶劑六氟異丙醇(HFIP,0.5 mL),60 ℃下反應12 h。

    2.3 目標化合物的合成

    在得到了最佳的反應條件后,考察該反應條件的底物適應性。結果表明,含有各種不同官能團的1-苯基吲唑酮(1)都可以轉化為目標產物3。當化合物1 的C5 或C6 位置為單取代基時,獲得目標產物的產率較高,尤其是C5 位置溴取代,C6 位置甲基、甲氧基、氟取代時,產率高達97%(3b、3d、3e、3f),C5 位置是硝基取代時,也依然有81%的產率(3c)。但是C5、C6 位置為二取代基的1-苯基吲唑酮就表現(xiàn)出了較弱的相容性(3g)。當1-苯基位置有取代時,顯現(xiàn)出相對較低的反應產率。1-苯基4位為甲基時,產率較高,達70%,但1-苯基4 位溴取代時則表現(xiàn)出了較低的產率,只有30%(3h、3i、3j)。這可能說明1-苯基上的取代基情況對該反應產率影響較大。此外,在最優(yōu)條件下,1-萘基取代的吲唑酮也依然耐受,得到了相應的產物(3k)。

    通過以上底物擴展結果推測:當吸電子基和給電子基在化合物1 的C5 或C6 位置單取代時,對反應的影響不大;但當1-苯基上為吸電子基單取代時,對反應的影響較大,可能是由于1-苯基上的吸電子基影響了C-H活化過程,導致反應產率較低。

    2.4 克級實驗

    通過上述實驗,發(fā)現(xiàn)該反應條件的底物適應性良好,為進一步使該催化方法被推廣及應用,在標準條件下進行了克級實驗。最終以88%的產率得到所需的吲唑酮衍生物3d(圖4)。在最優(yōu)條件下,將6-甲基-1-苯基吲唑酮1d(5.0 mmol,1.12 g)與碳酸亞乙烯酯2(6.0 mmol,516.3 mg)反應12 h,最終得到產物1.17 g,產率88%。

    圖4 克級實驗Figure 4 Gram-scale experiment

    2.5 控制實驗

    為了深入了解該合成反應的機制,進行了相應的控制實驗(圖5)。結果顯示,該反應在不添加催化劑[Cp*RhCl2]2或銀鹽AgSbF6的情況下均未檢測到目標產物3a的生成,表明銠催化劑和銀鹽是該反應中不可缺少的要素。

    2.6 可能的反應機制

    根據(jù)初步的機制研究數(shù)據(jù)和以往的文獻,本文提出了一種合理的反應機制(圖6):[Cp*RhCl2]2、AgSbF6和添加劑CsOAc 之間進行配體交換生成了活性催化劑Cp*Rh(Ⅲ)物種Ⅰ,Cp*Rh(Ⅲ)物種Ⅰ與底物1a 通過協(xié)同的C-H 活化過程形成關鍵的銠配合物Ⅱ,隨后與碳酸亞乙烯酯配位并發(fā)生遷移插入得到銠配合物Ⅲ;銠配合物Ⅲ的Rh-C鍵發(fā)生遷移且同時脫去一分子CO2后生成中間體Ⅳ,再經過質子化反應得到中間體Ⅴ,并且使Cp*Rh(Ⅲ)催化劑再生,用于下一個催化循環(huán);最后中間體Ⅴ發(fā)生分子內環(huán)化反應,得到最終產物3a。

    圖6 可能的反應機制Figure 6 Mechanistic proposal

    3 結論

    建立了一種以1-苯基吲唑酮和碳酸亞乙烯酯為原料,[Cp*RhCl2]2作為催化劑,六氟異丙醇作為反應溶劑,通過三價銠催化的C-H/N-H 環(huán)化反應生成稠合吲唑酮并噌啉類衍生物的合成方法。該反應具有條件溫和、原料易于獲得、產率高(97%)、對官能團兼容性好等優(yōu)點,為具有吲唑酮骨架的結構復雜多樣活性化合物或藥物分子的合成提供了一條新型的合成路徑。

    猜你喜歡
    銀鹽苯基碳酸
    什么!碳酸飲料要斷供了?
    科學大眾(2023年17期)2023-10-26 07:38:56
    銀鹽山
    青春(2023年1期)2023-02-22 11:17:29
    冒泡的可樂
    ILFORD依爾福激光銀鹽工藝
    攝影世界(2020年7期)2020-12-06 10:49:27
    1-[(2-甲氧基-4-乙氧基)-苯基]-3-(3-(4-氧香豆素基)苯基)硫脲的合成
    銀鹽沉淀法測定高氯廢水COD的方法改進
    云南化工(2019年2期)2019-05-16 09:30:48
    “碳酸鈉與碳酸氫鈉”知識梳理
    中學化學(2017年2期)2017-04-01 08:51:54
    Foma與Rollei黑白膠卷試拍
    照相機(2017年12期)2017-02-08 03:42:52
    3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-5-苯基異噁唑啉的合成
    基于2-苯基-1H-1,3,7,8-四-氮雜環(huán)戊二烯并[l]菲的Pb(Ⅱ)、Co(Ⅱ)配合物的晶體結構與發(fā)光
    久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 操美女的视频在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产97色在线日韩免费| √禁漫天堂资源中文www| 日韩大尺度精品在线看网址 | 91成人精品电影| 村上凉子中文字幕在线| 一a级毛片在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美亚洲日本最大视频资源| 新久久久久国产一级毛片| 丁香欧美五月| 91字幕亚洲| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美大码av| 国产在线观看jvid| 成人三级黄色视频| 9热在线视频观看99| 亚洲国产精品合色在线| 香蕉久久夜色| 精品国内亚洲2022精品成人| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 麻豆一二三区av精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 热99re8久久精品国产| 黄色视频,在线免费观看| 丰满的人妻完整版| 免费在线观看完整版高清| 国产主播在线观看一区二区| 丁香欧美五月| 嫩草影视91久久| 久久久久久久久中文| 美女国产高潮福利片在线看| 高清欧美精品videossex| 99国产精品一区二区三区| 欧美乱色亚洲激情| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产亚洲精品一区二区www| 曰老女人黄片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜视频精品福利| 免费看十八禁软件| 色老头精品视频在线观看| 在线播放国产精品三级| 欧美黄色淫秽网站| 久久青草综合色| 国产在线精品亚洲第一网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 精品高清国产在线一区| 国产精品99久久99久久久不卡| 成年版毛片免费区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 悠悠久久av| 一区二区三区激情视频| 国产亚洲欧美精品永久| 国产成人啪精品午夜网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 我的亚洲天堂| 人妻久久中文字幕网| 久久性视频一级片| 人人澡人人妻人| 母亲3免费完整高清在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品九九99| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 伊人久久大香线蕉亚洲五| 黄色毛片三级朝国网站| 91九色精品人成在线观看| 在线观看舔阴道视频| 99久久综合精品五月天人人| 长腿黑丝高跟| 午夜两性在线视频| 国产精品国产高清国产av| 高清在线国产一区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲专区字幕在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产av在哪里看| 免费在线观看影片大全网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲少妇的诱惑av| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 美国免费a级毛片| www.精华液| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品国产高清国产av| www.自偷自拍.com| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲av电影在线进入| 夜夜爽天天搞| 日本一区二区免费在线视频| 性少妇av在线| 国产激情久久老熟女| 香蕉久久夜色| 日韩中文字幕欧美一区二区| 18禁观看日本| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 女人精品久久久久毛片| av片东京热男人的天堂| 在线av久久热| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲三区欧美一区| 国产高清视频在线播放一区| 自线自在国产av| 99re在线观看精品视频| 国产在线观看jvid| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产xxxxx性猛交| a级片在线免费高清观看视频| 黄色视频,在线免费观看| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产视频一区二区在线看| 亚洲av成人一区二区三| 在线观看舔阴道视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 成人三级黄色视频| 国产一卡二卡三卡精品| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产野战对白在线观看| 成人三级黄色视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 黄色女人牲交| 国产成人av激情在线播放| 午夜91福利影院| 免费日韩欧美在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 精品人妻1区二区| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲少妇的诱惑av| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 激情在线观看视频在线高清| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美成狂野欧美在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 桃色一区二区三区在线观看| 91老司机精品| 欧美日韩av久久| 国产精品综合久久久久久久免费 | 少妇粗大呻吟视频| 成人三级做爰电影| av网站在线播放免费| 久久影院123| 一区二区三区国产精品乱码| 激情在线观看视频在线高清| 99久久人妻综合| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 极品教师在线免费播放| 91av网站免费观看| 久久这里只有精品19| 国产成人欧美在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 免费在线观看影片大全网站| 国产一区二区三区综合在线观看| 午夜福利在线观看吧| 老司机午夜十八禁免费视频| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品电影一区二区三区| 欧美最黄视频在线播放免费 | 乱人伦中国视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 无人区码免费观看不卡| 久久 成人 亚洲| 欧美+亚洲+日韩+国产| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久99一区二区三区| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品影院久久| 色综合站精品国产| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 99国产精品一区二区三区| 免费少妇av软件| 久久久久久久精品吃奶| 久久香蕉激情| 一区二区三区国产精品乱码| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美日本中文国产一区发布| 热99re8久久精品国产| 亚洲国产欧美网| 韩国精品一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产视频一区二区在线看| 一二三四社区在线视频社区8| 麻豆国产av国片精品| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久久久久人人人人人| 久久久久久大精品| 国产成人av教育| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲国产精品999在线| 午夜福利免费观看在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产片内射在线| 午夜激情av网站| 成人国产一区最新在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精华国产精华精| 一级片'在线观看视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久国产精品影院| 亚洲精品在线观看二区| 露出奶头的视频| 后天国语完整版免费观看| xxx96com| 纯流量卡能插随身wifi吗| videosex国产| 性少妇av在线| 美女福利国产在线| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲第一av免费看| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲成国产人片在线观看| av电影中文网址| 日本五十路高清| 18禁国产床啪视频网站| 国产av又大| av天堂久久9| 国产熟女xx| 亚洲中文字幕日韩| 1024香蕉在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产亚洲欧美98| 免费观看精品视频网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲av美国av| 午夜免费激情av| 女人被狂操c到高潮| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲欧美日韩另类电影网站| avwww免费| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产97色在线日韩免费| 国产精品 欧美亚洲| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲精品一二三| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲欧美一区二区三区久久| 99re在线观看精品视频| 久久性视频一级片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 一级a爱片免费观看的视频| 丝袜人妻中文字幕| av片东京热男人的天堂| 成年版毛片免费区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产国语露脸激情在线看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 村上凉子中文字幕在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 狂野欧美激情性xxxx| 麻豆成人av在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 国产国语露脸激情在线看| 757午夜福利合集在线观看| 最好的美女福利视频网| 免费看十八禁软件| 性少妇av在线| 在线观看舔阴道视频| 黄片小视频在线播放| 两人在一起打扑克的视频| 麻豆成人av在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 在线观看免费高清a一片| 色在线成人网| 久久中文字幕一级| xxx96com| 免费少妇av软件| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产成+人综合+亚洲专区| 在线观看免费视频网站a站| 黄片大片在线免费观看| 丝袜美足系列| 午夜福利欧美成人| 欧美成狂野欧美在线观看| 9191精品国产免费久久| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人影院久久av| 看片在线看免费视频| 99re在线观看精品视频| 两性夫妻黄色片| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 麻豆国产av国片精品| av电影中文网址| 久久天堂一区二区三区四区| 久99久视频精品免费| www日本在线高清视频| 久久精品国产清高在天天线| bbb黄色大片| 岛国在线观看网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 十分钟在线观看高清视频www| 激情视频va一区二区三区| 黄频高清免费视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产又爽黄色视频| 黄色视频,在线免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜精品在线福利| 97人妻天天添夜夜摸| 日韩欧美三级三区| 两人在一起打扑克的视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲精品国产一区二区精华液| 动漫黄色视频在线观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久久精品国产欧美久久久| 999精品在线视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 夫妻午夜视频| 三上悠亚av全集在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲成人免费av在线播放| 男人的好看免费观看在线视频 | 久久婷婷成人综合色麻豆| a级毛片在线看网站| 制服人妻中文乱码| 久久人人精品亚洲av| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久人妻av系列| 成人三级黄色视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 午夜视频精品福利| 精品久久久久久久毛片微露脸| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久影院123| 久久狼人影院| 久久久水蜜桃国产精品网| 久久精品国产亚洲av高清一级| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| a在线观看视频网站| 日韩国内少妇激情av| 精品人妻1区二区| 欧美乱妇无乱码| 麻豆成人av在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 久久精品国产综合久久久| 精品乱码久久久久久99久播| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 在线观看舔阴道视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品一区二区三区四区五区乱码| 免费在线观看影片大全网站| 在线观看免费日韩欧美大片| 曰老女人黄片| 欧美日韩乱码在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产麻豆69| 久久人人97超碰香蕉20202| 青草久久国产| 亚洲中文字幕日韩| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产精华一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| а√天堂www在线а√下载| 国产熟女xx| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲中文av在线| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产极品粉嫩免费观看在线| 999精品在线视频| 精品福利永久在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 国产高清激情床上av| aaaaa片日本免费| 亚洲一区中文字幕在线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产一卡二卡三卡精品| 99久久精品国产亚洲精品| 水蜜桃什么品种好| 久久中文字幕一级| 黄色怎么调成土黄色| 久久中文看片网| 免费av中文字幕在线| 天天影视国产精品| 久久这里只有精品19| 亚洲成人久久性| 99riav亚洲国产免费| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲情色 制服丝袜| 久久精品国产清高在天天线| www.精华液| 精品人妻1区二区| 国产成人影院久久av| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 久久人人精品亚洲av| 极品人妻少妇av视频| 自线自在国产av| 国产1区2区3区精品| 免费av毛片视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产高清视频在线播放一区| 午夜精品在线福利| 成人特级黄色片久久久久久久| 18美女黄网站色大片免费观看| 香蕉久久夜色| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 涩涩av久久男人的天堂| 国产色视频综合| www日本在线高清视频| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 黄色视频不卡| 怎么达到女性高潮| 日本精品一区二区三区蜜桃| 人妻久久中文字幕网| 最好的美女福利视频网| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 国产亚洲欧美98| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 999久久久国产精品视频| 国产精品成人在线| 免费日韩欧美在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产一区在线观看成人免费| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 身体一侧抽搐| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲中文av在线| 视频在线观看一区二区三区| 曰老女人黄片| 日本免费a在线| 亚洲专区字幕在线| 精品国产乱码久久久久久男人| 高清欧美精品videossex| 精品国产乱码久久久久久男人| 韩国av一区二区三区四区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| √禁漫天堂资源中文www| 午夜影院日韩av| 女人精品久久久久毛片| 国产三级在线视频| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲国产精品999在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产成人av教育| 一区二区三区激情视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99re在线观看精品视频| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲精品在线美女| 欧美在线一区亚洲| 欧美人与性动交α欧美软件| 露出奶头的视频| 中文字幕高清在线视频| 99在线人妻在线中文字幕| xxx96com| 国产精品免费一区二区三区在线| 色婷婷av一区二区三区视频| av中文乱码字幕在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产熟女xx| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 级片在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产男靠女视频免费网站| av福利片在线| 成人av一区二区三区在线看| 欧美色视频一区免费| 身体一侧抽搐| 两性夫妻黄色片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 男人操女人黄网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜亚洲福利在线播放| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 一个人免费在线观看的高清视频| 午夜91福利影院| 久久中文字幕一级| 在线观看舔阴道视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 18禁美女被吸乳视频| 不卡av一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久久久久人人人人人| 国产av精品麻豆| 老司机福利观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx| 久久狼人影院| 国产精品永久免费网站| 嫩草影视91久久| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲国产精品sss在线观看 | 狠狠狠狠99中文字幕| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美午夜高清在线| 亚洲情色 制服丝袜| 啦啦啦 在线观看视频| 免费在线观看日本一区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | av视频免费观看在线观看| 久久人妻av系列| 久久精品影院6| 欧美乱码精品一区二区三区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 热re99久久精品国产66热6| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 99riav亚洲国产免费| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 久久久国产成人免费| 99久久人妻综合| 色综合欧美亚洲国产小说| 免费av毛片视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 成人精品一区二区免费| 天天添夜夜摸| 欧美精品啪啪一区二区三区| 1024视频免费在线观看| 激情视频va一区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| 麻豆成人av在线观看| 一级片免费观看大全| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲精华国产精华精| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 高清黄色对白视频在线免费看| av免费在线观看网站| 国产色视频综合| 成人国产一区最新在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲成人免费av在线播放| av网站在线播放免费| 村上凉子中文字幕在线| 极品人妻少妇av视频| 国产视频一区二区在线看| 又大又爽又粗| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 超色免费av| 久热爱精品视频在线9| 高清毛片免费观看视频网站 | 纯流量卡能插随身wifi吗| av福利片在线| 黄色 视频免费看| tocl精华| 亚洲 国产 在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 黄片大片在线免费观看| 水蜜桃什么品种好| 日韩av在线大香蕉| 老司机午夜十八禁免费视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 午夜福利在线观看吧| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美色视频一区免费| 成人av一区二区三区在线看| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 男人操女人黄网站| 国产精品综合久久久久久久免费 | 成人特级黄色片久久久久久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 视频区欧美日本亚洲| 黄色a级毛片大全视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲成人免费av在线播放| 午夜福利在线观看吧| 国产精品98久久久久久宅男小说| 视频在线观看一区二区三区|