基于數(shù)據(jù)挖掘探索“以毒攻毒”治療癥瘕積聚的用藥規(guī)律

崔鈺桐， 周京旭， 眭道順， 田茸， 陳麗

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610000；4.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730020

癥瘕積聚屬于中醫(yī)學(xué)病證范疇。《中醫(yī)大辭典》[1]與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]分別將其定義為“腹腔內(nèi)結(jié)聚成塊的一類疾病”與“腹內(nèi)結(jié)塊，或脹或痛的病證”。有學(xué)者[3]提出在人體中聚集有形，符合“有形可見”或者“假物成形”特點(diǎn)的結(jié)塊，都可被納入癥瘕積聚的病證范圍，如傳統(tǒng)的腹部包塊和古代的癭瘤、瘰疬、腸覃、乳巖等疾病，且在歷代文獻(xiàn)中有關(guān)癥瘕積聚的病證證治中有不少是屬于腫瘤范疇的疾病，因此還包括全身范圍內(nèi)的良性或惡性腫瘤?！耙远竟ザ尽笔侵嗅t(yī)治療癥瘕積聚的特色治法之一，其中“以毒”之“毒”《說文解字》解為：“毒，厚也，害人之艸，往往而生，從艸從毒”[4]。意為對人體有害的或作用猛烈的一類物質(zhì)，主要指毒性藥物，亦可指某些特殊治病方法；“攻毒”之“毒”則指病情危重，蘊(yùn)蓄不解的一類疾病，如惡瘡、毒瘡、腫瘤等；也可解為暴烈、傳染、穢濁、纏綿、重篤之“毒”邪[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“以毒攻毒”有廣義和狹義之分，廣義上是指凡針對“毒邪”病機(jī)而施治的一切特殊的手段及治療方法；狹義則特指猛烈之藥治療猛烈之疾，主要是指用有毒或劇烈之品治病[5]。《中醫(yī)方劑大辭典》是國家中醫(yī)藥管理局科研課題的方劑學(xué)大型工具書，全書收載了秦漢至現(xiàn)代（1986年）以來歷代中醫(yī)藥方劑共約10 萬首，是中醫(yī)古代方劑精華的集成，也是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，具有全面、準(zhǔn)確、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，其中收錄癥瘕積聚病癥相關(guān)方劑共607首。故本文以《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚方劑為數(shù)據(jù)來源，取狹義之“以毒攻毒”治療癥瘕積聚為科學(xué)假說，利用數(shù)據(jù)挖掘分析治療癥瘕積聚的毒性藥物分布規(guī)律，為“以毒攻毒”治法在癥瘕積聚的治療上提供理論支持和科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與規(guī)范化

《中醫(yī)方劑大辭典》[6]中收載的方劑為數(shù)據(jù)來源，主治病癥中篩選中醫(yī)證候?yàn)椤鞍Y瘕積聚”的方劑，共計(jì)607首。建立癥瘕積聚方劑數(shù)據(jù)庫，錄入方劑序列號、方名、主治、中藥組成、毒性藥物名稱及數(shù)量、炮制方法等信息。以《中華人民共和國藥典》[7]2020年版（以下簡稱《中國藥典》）和《中藥大辭典》[8]的中藥正名為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范方劑中藥物名稱。例如把黑丑、二丑、白牽牛等規(guī)范為牽牛子，把生軍、川軍、錦紋大黃等規(guī)范為大黃。若出現(xiàn)多個(gè)中藥名稱合并的現(xiàn)象，將其拆分并規(guī)范為中藥正名，如將“陳曲”拆分并規(guī)范為陳皮、神曲。另有極少數(shù)罕見藥物如防葵，筆者參見《證類本草》《本草圖經(jīng)》等古籍為依據(jù)，確定藥物毒性，以免出現(xiàn)漏判、誤判問題，減少誤差。

1.2 處方錄入標(biāo)準(zhǔn)與方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

從《中醫(yī)方劑大辭典》（第11 冊）目錄索引中搜索“主治病癥”為“癥瘕積聚”病癥的所有中藥復(fù)方序列號，再將《中醫(yī)方劑大辭典》（第1-10 冊）中對應(yīng)序列號的方劑方名、主治、中藥組成、毒性藥物名稱及數(shù)量、炮制方法等信息錄入Excel 軟件，雙人負(fù)責(zé)審核錄入數(shù)據(jù)源，再由一人負(fù)責(zé)審核，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①方劑中含有2020年版《中國藥典》，全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[9]，《中藥大辭典》及《中華本草》中均不收錄的藥物（如剔除方中青菊葉、槐枝等）；②方名不同而組成相同的方劑按重復(fù)方劑剔除，方名相同而組成不同的方劑按不同方劑累計(jì)。

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共得到符合條件的方劑607首。

1.3 中藥毒性的分級標(biāo)準(zhǔn)

中藥毒性分級按照《中國藥典》收錄的毒性中藥為準(zhǔn)，并以全國中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[9]，《中藥大辭典》為補(bǔ)充。本次毒性藥物等級共劃分為大毒、有毒、小毒三類。另有極少數(shù)藥物如防葵等，在《中國藥典》《中藥大辭典》等中均未查見，筆者則參見《證類本草》《本草圖經(jīng)》等其他古籍為依據(jù)，確定藥物毒性問題。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

以治療癥瘕積聚的復(fù)方中毒性藥物數(shù)據(jù)庫為統(tǒng)計(jì)源，進(jìn)行總體藥物頻次、總體毒性藥物頻次、單方中毒性藥物頻次分析，毒性藥物功效、性味歸經(jīng)分布規(guī)律及對部分結(jié)果進(jìn)行多元Logistic 回歸分析進(jìn)行中藥特征的多因素分析。應(yīng)用SPSS Modeler18.0 軟件Apriori 算法，設(shè)置支持度≥5%、置信度≥50%，對全部毒性藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；通過Cytoscape3.9.1 軟件構(gòu)建中藥核心復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并對上述分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理；應(yīng)用SPSS Statistics26.0軟件對核心網(wǎng)絡(luò)中的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 治療癥瘕積聚總體藥物頻次分析

《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的607 首方劑中涉及中藥共485 味，使用頻次≥50 次的高頻藥物共34味。頻次最高的藥物為三棱，計(jì)209次，頻率為43.09%；頻次最高的毒性藥物為巴豆，計(jì)187次，頻率為38.56%。高頻藥物中，毒性中藥共計(jì)11 味，總占比32.35%。治療癥瘕積聚的高頻藥物中超過1/3的藥物為毒性藥物，見表1。

2.2 治療癥瘕積聚毒性藥物頻次分析

治療癥瘕積聚的485味藥物中，毒性藥物共計(jì)78 味，總占比16.05%。其中大毒藥物12 味，占毒性藥物14.10%；有毒藥物49 味，占毒性藥物62.82%；小毒藥物18 味，占毒性藥物的23.08%。治療癥瘕積聚的毒性藥物一半以上為有毒中藥。使用頻次≥50 次的高頻毒性藥物合計(jì)11 味，分別為巴豆、硇砂、附子、干漆、烏頭、芫花、吳茱萸、半夏、皂莢、朱砂、牽牛子。其中含有毒藥物8味，占比72.73%；大毒藥物2味，即巴豆、烏頭；小毒藥物1味，即吳茱萸；大毒、小毒藥物總占比27.27%。治療癥瘕積聚的高頻毒性藥物仍然主要集中在有毒中藥，見表2。

表2 《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的頻次≥10次毒性中藥分析Table 2 Analyses on the overall toxic herbs for the treatment of concretions and conglomerations in The Prescription of TCM Dictionary

2.3 治療癥瘕積聚單方中毒性藥物頻次分析

納入分析的607 首方劑中，含毒性藥物方劑460 首，占比75.78%；不含毒性藥物方劑147 首，占比24.22%，接近4/5的治療癥瘕積聚方劑含有毒性藥物。單方中含毒性藥物占比100%者，有10首方劑，占含毒性藥物方劑的2.17%；含毒性藥物占比≥75%者，有25 首，占5.43%；含毒性藥物占比≥50%者，有97 首，占21.09%；單方中含毒性藥物占比≥25%者，共計(jì)251 首，占54.57%；意味著在含毒性藥物的460首方劑中，約1/5的方劑，方藥組成含≥50%的毒性藥物，有一半以上的單方藥物組成中毒性藥物占比超過1/4，見表3。

表3 含毒性藥物方劑中毒性藥物不同占比的方劑數(shù)量和頻率分析Table 3 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with toxic herbs of different proportions in single prescription

分析含毒性藥物的460 首單方，毒性藥物100%為有毒中藥者140首，占比30.43%；100%為大毒、小毒藥物者分別有10 首、32 首，分別僅占比2.17%、6.96%；毒性藥物占比≥50%為有毒中藥者328 首，占比71.30%，≥50%為大毒、小毒中藥者分別有45首、85首，分別占比9.78%、18.48%。在含毒性藥物的方劑中，超過1/3 的單方，毒性藥物全部為有毒中藥；超過7成的單方，有毒中藥使用比例達(dá)到50%及以上，見表4。

表4 含毒性藥物方劑中大毒、有毒、小毒中藥在單方中不同占比的方劑數(shù)及頻率分析Table 4 Analyses on the amount and frequency of prescriptions with huge toxic ，toxic and small toxic herbs of different proportions in single prescription

2.4 治療癥瘕積聚的毒性藥物功效分布規(guī)律

統(tǒng)計(jì)分析78 味毒性中藥功效，主要集中在瀉下藥、溫里藥、活血化瘀藥、化痰藥、攻毒殺蟲去腐斂瘡藥，其中瀉下藥、溫里藥、活血化瘀藥出現(xiàn)比例較高，分別為25.31%，10.68%，10.54%，見表5。

表5 治療癥瘕積聚的毒性藥物功效分布規(guī)律Table 5 Function pattern of toxic herbs treating concretions and conglomerations

2.5 治療癥瘕積聚的毒性藥物性味歸經(jīng)分布規(guī)律

統(tǒng)計(jì)分析78 味毒性中藥性味歸經(jīng)，中藥藥性以溫（29 次36.25%）、寒（27 次33.75%）為主，藥味以辛（50 次44.25%）、苦（36 次31.86%）為主；歸經(jīng)多屬肝（47 次28.14%%）、脾（27 次16.17%）、肺（26次15.57%）經(jīng)，見圖1。

圖1 治療癥瘕積聚的毒性藥物四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)Figure 1 Statistics of medicine properties，tastes and meridians of medicine for concretions and conglomerations

2.6 治療癥瘕積聚毒性藥物中藥特征的多因素分析

通過上述分析可以發(fā)現(xiàn)，毒性藥物的功能分類、性、味、歸經(jīng)對該藥物是否具有癥瘕積聚的治療作用都有影響，有必要對其進(jìn)行多因素分析，將其中起主要影響的因素尋找出來，采用逐步Logistic 回歸篩選主要影響因素，以是否具有治療癥瘕積聚的治療作用（有為1、無為0）為因變量，藥物的生物學(xué)分類、藥味、歸經(jīng)、藥性、功能分類為自變量進(jìn)行逐步Logistic 回歸，方法為BackwaldLR，變量篩選的門檻值為入選0.05 與剔除為0.1。篩選結(jié)果為藥味、歸經(jīng)、藥性、功能分類進(jìn)入方程。結(jié)果表明其中歸心、肺、腎、心包經(jīng)，活血化瘀藥、化痰止咳藥、補(bǔ)虛藥、收澀藥均是對癥瘕積聚有治療作用的重要影響因素（回歸系數(shù)＞0且P＜0.05），見表6。

表6 治療癥瘕積聚毒性藥物中藥特征的多元logistic回歸分析結(jié)果Table 6 Multiple logistic regression analyses of characteristics of toxic herbs for concretions and conglomerations

設(shè)A＝∑性味回歸系數(shù)×性味值（例如味酸、性溫藥物，A＝0＋0＝0）；B＝∑歸經(jīng)回歸系數(shù)×歸經(jīng)值（例如歸心經(jīng)的藥物，B＝1.011×1＝1.011）；C＝∑功能回歸系數(shù)×功能值（例如補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥，C＝1.960×1＋1.934×1＝3.894）。則Logistic 回歸方程的預(yù)測概率按下式計(jì)算（式中：常數(shù)項(xiàng)＝0.683）。

式中，常數(shù)項(xiàng)=-0.638 將所有研究藥物的性味、歸經(jīng)、功能取值（有則取值為1，否則取值為0）回代到上述回歸方程中，以概率0.5 為判斷點(diǎn)，得有癥瘕積聚治療作用的預(yù)測正確率為17.1%，無癥瘕積聚治療作用的預(yù)測正確率為99.2%，總符合率=（474+29）/513=98.05%，見表7。

表7 預(yù)測方程回代結(jié)果Table 7 The back substitution results of predicting equation

2.7 治療癥瘕積聚毒性中藥的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用IBM SPSS Modeler18.0 軟件Apriori 算法對78 味毒性中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為5%、最小置信度為50%、最大前項(xiàng)數(shù)為2，提升度＞1，共得到10條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，最小支持度為5.61%，最大支持度為16.01%。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則8條，以硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分別為16.01%、59.79%、1.94；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則2 條，以干漆-硇砂→巴豆的支持度最高，支持度、置信度、提升度分別為6.60%、65%、2.11，見表8。

表8 治療癥瘕積聚毒性藥物的二項(xiàng)、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥5%，置信度≥50%）Table 8 Binomial、Trinomial association rule analysis of toxic medicines for concretions and conglomerations（support ≥5%，confidence ≥50%）

2.8 治療癥瘕積聚毒性藥物核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將所有鏈接強(qiáng)度的毒性中藥數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.9.1 軟件構(gòu)成初始網(wǎng)絡(luò)，得到中藥節(jié)點(diǎn)92個(gè)，藥物間相互作用關(guān)系851條。設(shè)置度中心性（degree centrality，DC）≥15（中位值），得到個(gè)47 節(jié)點(diǎn)和529 條邊（見圖2）。再以中位值為界，其中DC ≥25、介數(shù)中心性（Betweenness Centrality，BC）≥0.020955 28、接近中心性（Closeness centrality，CC）≥0.594796 651，得到24 個(gè)節(jié)點(diǎn)和210 條邊的核心毒性中藥網(wǎng)絡(luò)。對該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行優(yōu)化處理（見圖3）。篩選出治療癥瘕積聚的核心毒性藥物有巴豆、芫花、硇砂、烏頭、干漆、朱砂、附子，其使用頻率高且與其他藥物關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。

圖2 治療癥瘕積聚核心毒性藥物網(wǎng)絡(luò)篩選示意圖Figure 2 Schematic diagram of core toxic medicines network screening for concretions and conglomerations

圖3 核心毒性中藥網(wǎng)絡(luò)Figure 3 Core toxic medicines network for concretions and conglomerations

2.9 治療癥瘕積聚核心毒性藥物聚類分析

運(yùn)用IBM SPSS Statistics 26 軟件中的組間聯(lián)接聚類算法，對頻次≥50 次的34 味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，共得到6 組新的中藥組合，第1 組：三棱、莪術(shù)、青皮、陳皮、木香、檳榔、丁香、枳殼、牽牛子、神曲；第2 組：當(dāng)歸、川芎、桃仁、香附；第3 組：大黃、鱉甲；第4 組：茯苓、人參、白術(shù)、厚樸、甘草、皂莢、烏頭、肉桂、干姜、附子、吳茱萸；第5 組：半夏；第6 組：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花；詳見圖4。

圖4 治療癥瘕積聚高頻藥物聚類分析Figure 4 The tree map of cluster analysis for core toxic medicines

對“2.8”項(xiàng)下毒性藥物核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中獲得的24 味核心毒性藥物進(jìn)行聚類分析，共得到8 個(gè)新的毒性藥物組合，第1 組：甘遂、京大戟、芫花、巴豆；第2組：硇砂、干漆、輕粉；第3 組：斑蝥、芫青；第4 組：全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黃；第5 組：半夏、苦杏仁；第6 組：烏頭、細(xì)辛、吳茱萸、皂莢；第7 組：狼毒、莽草、藜蘆、附子；第8組：硫黃。詳見圖5。

圖5 治療癥瘕積聚核心毒性藥物聚類分析Figure 5 The tree map of cluster analysis for core medicines

3 討論

3.1 癥瘕積聚乃“以毒攻毒”攻克之“毒邪”

《難經(jīng)》[10]言：“積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處；聚者，陽氣也，其始發(fā)無根本，上下無所留止，其痛無常處謂之聚?！薄吨T病源候論》[11]言：“塊盤牢不移動(dòng)者，是癥也”，“若病雖有結(jié)瘕，而可推移者，名為瘕”，“癥也，言其形狀，可征驗(yàn)也”，“瘕者，假也，謂虛假可動(dòng)也”。文獻(xiàn)中描述的“積”與“癥”，“聚”與“瘕”頗相似。故張景岳云：“癥瘕之病，即積聚之別名”，故有“瘕聚”與“癥積”之謂?！毒霸廊珪るs證謨·積聚》[12]曰：“聚之類，其病多在氣分”，“積之類，其病多在血分”，指出瘕聚之邪在氣分，多引起功能性變化，癥積之邪在血分，多引起器質(zhì)性損傷。《葉氏醫(yī)案存真》[13]曰：“邪屬無形，先著氣分”，“但無形之邪，久延必致有形，由氣入血”，提示瘕聚漸至癥積，由淺入深；由氣分至血分；循經(jīng)入絡(luò)；由無形到有形；由功能性變化到器質(zhì)性損傷的過程，不應(yīng)強(qiáng)行區(qū)分兩者。由于素體虛弱、外邪、飲食、情志等內(nèi)外因素導(dǎo)致痰、氣滯、血瘀等，痰瘀交阻日久，蘊(yùn)釀為“毒”，進(jìn)而壅塞氣機(jī)，耗傷正氣，故癥積總以正虛為本，痰瘀毒邪為標(biāo)，虛實(shí)錯(cuò)雜為主要病機(jī)[3]。治法主要有補(bǔ)法、消法、活血化瘀法、溫法、疏肝理氣法等，但更注重散寒化瘀、溫補(bǔ)消積的治法[14]。此次研究的多因素回歸分析結(jié)果顯示：活血化瘀藥、化痰止咳藥、補(bǔ)虛藥、收澀藥均是對癥瘕積聚有治療作用的重要影響因素，以方測證，說明此次研究結(jié)果與醫(yī)家對癥瘕積聚病機(jī)的廣泛認(rèn)識相同。中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中記載的病證，如積聚、癥瘕、噎嗝、翻胃、臌脹、癭瘤、翻花、乳巖、石疽等描述的證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中描述的良惡性腫瘤有相同或相近之處，尤其是積聚、癥瘕，是歷代文獻(xiàn)中與腫瘤相關(guān)病證的代表病證，可以說在歷代文獻(xiàn)中有關(guān)積聚、癥瘕等病證的證治有不少是屬于腫瘤范疇的疾病。此次研究中發(fā)現(xiàn)《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚的方劑條文病癥多數(shù)與良惡性腫瘤相關(guān)，如第1 冊中第06067 條“大黃丸”的病癥為：“婦人月水不通，積聚成塊，或歇寒熱，時(shí)復(fù)刺痛?！迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的子宮肌瘤、卵巢癌癥狀相似；第1 冊中第05369 條“干漆丸”的病癥為：“腹內(nèi)諸氣脹滿，脅下堅(jiān)硬，四肢羸瘦，面色萎黃，不欲飲食?！迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝癌癥狀相似。

腫瘤，尤其是惡性腫瘤，之所以能被稱之為“毒邪”，是因此毒邪乃蓄積蘊(yùn)久，不同于外感六淫與內(nèi)傷病因，具有病勢兇猛、變化迅速、死亡率高、病程長、難以根治等發(fā)病特點(diǎn)的強(qiáng)烈致病因素，因此治療腫瘤疾病必須以祛“毒”為根本治法[15]。

3.2 毒性藥物乃“以毒攻毒”使用之“毒藥”

中醫(yī)對毒性藥物認(rèn)識有三[16]：第一，“毒藥”是所有藥物的總稱?！秲?nèi)經(jīng)》把具有祛邪作用的藥物泛稱為“毒藥”，王冰注曰：“能攻其病，謂之毒藥”。第二，“毒”指中藥的偏性。藥物、疾病各有偏性，藥物能治療疾病，即以偏治偏，此偏即毒。它既有攻邪愈疾之功，也有損人正氣之弊。以上泛指一切中藥的作用或者偏性，屬中藥廣義之“毒”。第三，“毒”是指中藥的毒副作用，即藥性強(qiáng)烈，服后容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物。如隋代巢元方《諸病源候論》所說：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人。”明確指出“毒”是中藥的毒副作用，是在第二種基礎(chǔ)上更具體化的認(rèn)識，屬中藥狹義之“毒”。毒性的分級：大毒、有毒、小毒則指毒性中藥所具有的大小不等的毒性或不良反應(yīng)之意，即毒性越強(qiáng)，偏性越大。本篇所論以毒之“毒”可認(rèn)為是以藥物之毒治療病邪之毒[17]。

分析治療癥瘕積聚的高頻藥物（頻次≥50次），超過1/3 的藥物為毒性藥物，且高頻毒性藥物主要集中在有毒中藥；約4/5 的方劑中含有毒性藥物；分析含毒性藥物單方，約1/5 單方組成含≥50%的毒性中藥，一半以上的單方組成含≥25%的毒性中藥；分析單方中的毒性藥物，超過1/3 的單方毒性藥物全部為有毒中藥，超過7成的單方有毒中藥比例達(dá)到50%及以上。從數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可以得知，毒性藥物在癥瘕積聚治療中占比很大，且主要集中在有毒中藥。

分析8條毒性藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，均以巴豆為主，配伍硇砂、烏頭、芫花、朱砂、苦杏仁等，以巴豆-硇砂支持度最高（16.01%），可峻下冷積，逐水退腫，化痰散瘀，消積軟堅(jiān)[9]。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則共2 條，以巴豆-干漆-硇砂支持度最高（6.6%），更加突出巴豆-硇砂毒性藥對在癥瘕積聚治療中的重要性。

將24 味核心毒性中藥進(jìn)行聚類分析，共得到8 個(gè)新的毒性藥物組合。第1 組為甘遂、京大戟、芫花、巴豆，四味藥物皆為峻下逐水藥，甘遂、京大戟、芫花為“泄水圣藥”常相伍為用，《本草匯言》“凡因?qū)嵭埃獨(dú)鈮褜?shí)而致隧道阻塞，見為水腫蠱脹，疝瘕腹痛，無不仗此迅利以為開決水道”。巴豆屬大毒藥物，其主要的有毒成分是巴豆油和巴豆毒素，巴豆油中的毒性球蛋白，可溶解紅細(xì)胞，內(nèi)服導(dǎo)致消化道出血，腎臟損害，嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭而死亡。但巴豆在很早之前就被用來治療腫瘤，《神農(nóng)本草經(jīng)》[18]謂“巴豆主傷寒溫瘧寒熱，破癥瘕積聚堅(jiān)積，留飲痰癖，大腹水脹。蕩練五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，去惡肉”，李東垣治五積屬臟者多用巴豆?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》中巴豆是使用頻次最高的毒性藥物，接近1/3 的方劑含有巴豆。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，徐立生[19]發(fā)現(xiàn)巴豆生物堿治療胃癌有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)食欲、縮小瘤體、增強(qiáng)病人體質(zhì)的作用，還發(fā)現(xiàn)[20]其可通過對膜系統(tǒng)分子動(dòng)力學(xué)、膜流動(dòng)性及膜蛋白、膜脂類功能等的影響，降低腫瘤細(xì)胞的惡性程度及轉(zhuǎn)移活性，進(jìn)一步促使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。第2組為硇砂、干漆、輕粉，硇砂、干漆是使用頻次第二、三名的毒性藥物，可破瘀散結(jié)、消積軟堅(jiān)，常配伍用治癥瘕、痃癖、冷積、氣塊等?，F(xiàn)代研究，硇砂、干漆均有較好的抗腫瘤作用，朱振邦[21]團(tuán)隊(duì)研制的硇砂抗癌膠囊聯(lián)合二陳湯治療食管、賁門癌具有顯著療效；干漆主要活性成分包括漆黃酮類物質(zhì)、漆樹多糖、糖蛋白，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)均具良好的抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化等多種藥理作用，如Kotake 等[22]研究漆樹多糖，在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)天然漆樹多糖對S180 肉瘤荷瘤小鼠具有顯著的抑制活性，Choi等[23]證實(shí)了漆樹提取物的糖蛋白與黃酮類物質(zhì)可顯著抑制人體慢性B淋巴細(xì)胞白血病增殖。還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[24]，漆樹極可能含有另一種非常有效的抑瘤活性成分，并可開發(fā)出一種高效低毒的抗癌靶向藥物替代品。輕粉祛痰消積，逐水通便。第3 組為斑蝥、芫青；第4 組為全蝎、蜈蚣、朱砂、雄黃，第3、4 組均以蟲類藥為主，動(dòng)物藥為血肉有情之品，善走竄通行，攻毒祛邪，軟堅(jiān)散結(jié)，對癥瘕積聚有獨(dú)特的治療作用[25]。張錫純[26]論蜈蚣“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，反氣血凝聚之處，皆能開之”，臨床常以全蝎、蜈蚣、水蛭等蟲類藥配伍治療各種頑固性疼痛，如癌性疼痛；《外科正宗》之六軍丸，全蝎配蜈蚣、僵蠶、穿山甲等疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀消腫，治癭瘤腫塊堅(jiān)硬。《本草經(jīng)疏》[27]“斑蝥，辛寒能走散下泄，主破石癃血積及墮胎也。甄權(quán)主瘰疬，通利水道，以其能追逐腸胃垢膩，復(fù)能破結(jié)走下竅也”，斑蝥、芫青主要活性成分均為斑蝥素，其具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。第5 組為半夏、苦杏仁，一升一降可理氣化痰散結(jié)。第6 組為烏頭、細(xì)辛、吳茱萸、皂莢，可溫陽散寒化積?！秲?nèi)經(jīng)》[28]云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”“陽化氣，陰成形”，《諸病源候論》[29]曰：“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也……寒多則氣澀，氣澀則生積聚也”，認(rèn)為腫瘤的形成[30]即是“陽化氣”不及導(dǎo)致“陰成形”太過，陽氣不足、氣化異常而使痰濕、血瘀、寒凝等陰邪內(nèi)生并滯留體內(nèi)，日久成瘤。孫秉嚴(yán)[31]從1000 多名腫瘤患者中總結(jié)出寒型體質(zhì)約占總數(shù)80%，認(rèn)為陽氣虧虛、寒凝瘀滯是腫瘤發(fā)生的重要病機(jī)，故溫陽法是癥瘕積聚重要治法之一。分析治療癥瘕積聚的毒性藥物，性味亦主以辛溫為主，烏頭辛熱，善解陰疽冷毒，細(xì)辛根細(xì)而小，外行孔竅，直透肌膚，內(nèi)走經(jīng)絡(luò)，溫通百節(jié)，吳茱萸主入肝經(jīng)，乃治肝寒氣滯諸痛之要藥，三者常配伍用治寒凝痰濁血瘀之癥瘕積聚、癌性疼痛；若痰涎壅盛，亦常配伍皂莢、生半夏等滌化、涌吐之藥。第7組為狼毒、莽草、藜蘆、附子，由涌吐藥、攻毒殺蟲斂瘡藥、溫陽藥組成，是治療癥瘕積聚常用藥物組合。第8組為硫黃，乃救危補(bǔ)劑，其味酸有毒，古今之人皆懼之而少用以內(nèi)服，然張錫純[32]善用之，其云“用生硫黃治愈沉寒痼冷之病不勝計(jì)蓋硫黃原無毒，其毒即其熱也……故不用制熱即可服，更可常服也?！薄傲螯S本是火中精”，生硫黃為“生陽”第一要藥。徐靈胎[33]謂“硫黃乃石中得火之精者也，石屬陰而火屬陽，寓至陽于至陰，故治陰分中寒濕之邪?！币虼?，生硫黃對于癌癥的治療切中病機(jī)[34]。

3.3 “以毒攻毒”治療癥瘕積聚

《素問·臟氣法時(shí)論》曰：“毒藥攻邪”。這也是“以毒攻毒”能有效治療腫瘤的主要原因?，F(xiàn)代研究“以毒攻毒”中藥抗腫瘤的主要機(jī)制為：①直接抑制腫瘤生長：如董成等[35]以5 μg/mL 藤黃酸24 h 即可有效殺死肝癌細(xì)胞，且抗癌作用與作用時(shí)間及藥物濃度呈正相關(guān)。②抑制腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移：有實(shí)驗(yàn)[36]發(fā)現(xiàn)，烏頭湯可通過TNF-α和PI3K/AKT 信號通路，對乳腺癌、腸癌、前列腺癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移起到明顯抑制作用，有效控制腫瘤的病變發(fā)展。③誘導(dǎo)凋亡：如徐萬海等[37]研究砒霜所含的三氧化二砷（As2O3）對膀胱癌BIU-87 細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)隨著As2O3濃度的增加，BIU-87 細(xì)胞的增殖率明顯降低，10 μmol/L 時(shí)，凋亡率最高。④誘導(dǎo)分化：如田艷偉[38]用巴豆水提液4 mg/ml 處理白血?、騆-60細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ⅡL-60 細(xì)胞向正常方向分化。⑤調(diào)節(jié)免疫：研究表明[39]，斑蝥主要成分去甲斑蝥素，有對淋巴細(xì)胞潛在細(xì)胞毒性的刺激作用，抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染并增強(qiáng)免疫功能。

國醫(yī)大師周仲瑛教授基于“癌毒”病機(jī)，提出“以毒攻毒”[40]辨期擇法、辨毒擇法、辨熱擇法三個(gè)應(yīng)用原則，早中期患者正氣尚強(qiáng)時(shí)，應(yīng)貫穿使用以毒攻毒法，晚期患者正氣虧虛，當(dāng)以扶正為主兼以祛邪，此時(shí)祛邪不宜再用以毒攻毒法。臨床上由于不同腫瘤患者正氣強(qiáng)弱，癌毒的輕重程度，陰陽、寒熱屬性等具體表現(xiàn)均不同，因此整體觀念、辨證辨病相結(jié)合是以毒攻毒法臨床應(yīng)用的準(zhǔn)繩。

將頻次≥50 次的34 味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，可分為6 組新的中藥組合，第1 組：三棱、莪術(shù)、青皮、陳皮、木香、檳榔、丁香、枳殼、牽牛子、神曲，具有理氣解郁、破血消癥、消痰滌飲之功。目前認(rèn)為，癥瘕積聚是由于素體虛弱、外邪、飲食、情志等內(nèi)外因素導(dǎo)致臟腑氣血功能紊亂，導(dǎo)致痰濕、氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物堆積，痰瘀交阻日久，進(jìn)一步蘊(yùn)釀為“毒”。而痰瘀互結(jié)釀毒，入絡(luò)成堅(jiān)正是瘕聚到癥積的關(guān)鍵病機(jī)[3]，因此治療癥瘕積聚須以活血/破血消癥、消痰散結(jié)，以通為主。其中三棱、莪術(shù)是最常配伍的藥對，本次研究中，三棱、莪術(shù)亦是高頻使用藥對，著名醫(yī)家張錫純善于破血藥中加入三棱、莪術(shù)，其認(rèn)為三棱、莪術(shù)尤能破癥消積，而不傷人正氣[41]。第2 組：當(dāng)歸、川芎、桃仁、香附，可行氣活血；第3組：大黃、鱉甲，可瀉下通腑、軟堅(jiān)散結(jié)；第4 組：茯苓、人參、白術(shù)、厚樸、甘草、皂莢、烏頭、肉桂、干姜、附子、吳茱萸，可視為四君子湯、附子理中湯、吳茱萸湯加減化裁，可益氣健脾、溫消溫化、寓消于補(bǔ)、以溫消積。癥瘕積聚乃邪毒深伏，久之則漸耗人體氣血津液，因此腫瘤患者總的病機(jī)為“整體為虛，瘤部為實(shí)”[42]。故在治療時(shí)扶正與祛邪并舉，扶正時(shí)兼以祛邪，攻邪時(shí)不忘扶正，始終重視顧護(hù)正氣[43]。本次研究發(fā)現(xiàn)扶正以益氣健脾溫陽為主，葉崢嶸等[44]認(rèn)為，腫瘤患者存在寒積內(nèi)生（標(biāo)、實(shí)）和腎陽虧虛（本、虛）的病機(jī)特點(diǎn)，因此溫陽法在具體應(yīng)用中當(dāng)考慮溫陽散寒和溫補(bǔ)腎陽各自單用和配伍的情況。肉桂在溫里藥頻次中居首位，《玉楸藥解》[45]曰：“肉桂，溫暖條暢，大補(bǔ)血中溫氣……辛香之氣，善行滯結(jié)，是以最解肝脾之郁。凡經(jīng)絡(luò)堙瘀，藏腑癥結(jié)，關(guān)節(jié)閉塞，心腹疼痛等癥……女子月期、產(chǎn)后，種種諸病，總不出此”。歷代本草早已記載，肉桂在癥瘕積聚治療，尤其女性腫瘤方面有著獨(dú)特的療效。如國醫(yī)大師夏桂成[46]擅長使用蓬莪術(shù)丸，以肉桂、當(dāng)歸配伍治療多囊卵巢綜合征及卵巢腫瘤。附子、肉桂、干姜是經(jīng)典的溫補(bǔ)脾腎之陽的藥對，依然是現(xiàn)代臨床常用抗腫瘤藥物。第5組：半夏，本次研究發(fā)現(xiàn)，半夏炮制多以水洗之七次即為丸或以生姜同搗為膏或煉蜜為丸使用，保留半夏辛溫之性，而具利痰散結(jié)、開風(fēng)寒濕痹之力。第6 組：麝香、朱砂、硇砂、干漆、巴豆、芫花，可瀉下消積軟堅(jiān)，活血散結(jié)止痛。癥瘕積聚形成非一日之功，諸邪粘連膠著，日久入絡(luò)成堅(jiān)，非一般行氣活血之藥可消，需配伍藥性辛烈之軟堅(jiān)散結(jié)藥，如鱉甲、三棱、莪術(shù)、半夏、硇砂、干漆、巴豆之類。研究認(rèn)為，“以毒攻毒”之“毒藥”，既可指帶有毒副作用的毒性藥物，也可指某些中藥峻烈之偏性，如生半夏、烏頭、附子之辛溫偏性猛烈，才能治寒凝痰瘀膠著之癥瘕，亦是“以毒攻毒”的范疇。此外，《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚方劑均為丸劑，緩圖消積。

本研究存在一些不足：腫瘤歸屬于中醫(yī)癥瘕積聚病證范疇，但腫瘤有良惡性之分，一般認(rèn)為瘕聚病在氣分，多對應(yīng)于良性腫瘤，癥積病在血分，多對應(yīng)于惡性腫瘤，也可以對應(yīng)良性包塊。如2冊12578號五磨飲，主治氣瘕，可以明確此方用于良性腫瘤。6冊52979號京三棱丸，主治久積癥癖氣不差散，令人羸瘦，不思飲食，亦可以明確此方用于惡性腫瘤。而大部分方劑主治則統(tǒng)稱為癥瘕積聚，無法明確“以毒攻毒”治法針對腫瘤的良惡性。研究發(fā)現(xiàn)總體藥物和單方中，毒性藥物在癥瘕積聚的治療中占有不可忽視的比例，但具體到每一首方劑中，毒性藥物究竟是起主要治療作用，還是輔助治療作用，尚有待進(jìn)一步深入研究。毒性藥物分級不明確：因?yàn)槿狈ο到y(tǒng)客觀的中藥毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，中藥毒性的分級依然沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本次研究參照《藥典》的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，亦只是沿用歷代本草的記載，而歷代本草毒性分級一般以臨床觀察到的藥物發(fā)生反應(yīng)程度為依據(jù)，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)。因此，今后學(xué)者有必要通過毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)立統(tǒng)一的毒性中藥分級標(biāo)準(zhǔn)。

此次從“以毒攻毒”的角度，整理了《中醫(yī)方劑大辭典》中治療癥瘕積聚所使用的毒性藥物情況，毒性藥物使用比例相當(dāng)高，且主要為有毒中藥，為“以毒攻毒”是運(yùn)用劇烈的毒性之藥攻除毒邪之說提供文獻(xiàn)支持依據(jù)。其中，大毒藥物巴豆是使用頻次最高的毒性藥物，在總體藥物使用頻次中排名第4，如今醫(yī)者望而卻步的巴豆卻是在古代治療因“毒”所致癥瘕積聚的常用中藥。同時(shí)提示無論是大毒、有毒，還是小毒中藥，在腫瘤治療上都可能有無限的潛在價(jià)值。此次研究初步為腫瘤研究縮小了靶向藥物的鎖定范圍，也防治為腫瘤的相關(guān)研究提供了新的方向或靶標(biāo)。