硬膜外鎮(zhèn)痛在急性胰腺炎治療中的應(yīng)用

周靈亮 張和 呂鋮 童智慧 李維勤

1東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,南京 210009;2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,南京 210008

【提要】 硬膜外鎮(zhèn)痛因其良好的鎮(zhèn)痛效果及改善急性胰腺炎患者預(yù)后作用被指南推薦為急性胰腺炎早期的鎮(zhèn)痛方式之一。但目前尚缺乏足夠的高質(zhì)量證據(jù)來證明其有效性,對于其機(jī)制尚缺乏一定的了解。本文對硬膜外鎮(zhèn)痛在急性胰腺炎治療中的作用進(jìn)行綜述。

AP是常見的消化道疾病,其特點(diǎn)是局部和全身的炎癥反應(yīng)以及發(fā)病急性期階段的劇烈疼痛,尤其是SAP時(shí)。目前對AP患者的鎮(zhèn)痛治療措施有限,鮮有指南有明確相關(guān)細(xì)則推薦。2020年,有研究者提出AP患者可能從硬膜外鎮(zhèn)痛中獲益[1]。最新世界急診外科大學(xué)指南推薦硬膜外鎮(zhèn)痛應(yīng)用于AP患者急性期的鎮(zhèn)痛治療,并作為靜脈鎮(zhèn)痛的替代療法[2]。為此本文結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)診療經(jīng)驗(yàn),以目前硬膜外鎮(zhèn)痛與AP的基礎(chǔ)與臨床研究為依據(jù),對硬膜外鎮(zhèn)痛在AP治療中的作用進(jìn)行綜述。

一、AP急性期疼痛發(fā)生機(jī)制及對全身炎癥反應(yīng)及器官功能的影響

在SAP早期,胰腺腫脹所引起的胰腺包膜牽拉和膽道炎癥致膽管擴(kuò)張引起的機(jī)械刺激,以及胰周滲出引起的白細(xì)胞聚集,組胺、緩激肽、白介素等炎癥因子的釋放引起的化學(xué)刺激共同作用于傳入神經(jīng)末梢受體和離子通道,通過交感神經(jīng)上傳至中樞引起疼痛,而疼痛又會(huì)促使交感神經(jīng)更加興奮[3-4]。AP的病理生理機(jī)制與微循環(huán)障礙和缺血再灌注損傷密切相關(guān),在胰腺炎的發(fā)病早期存在胰腺和全身性微血管紊亂,包括血管收縮、血液分流、血流灌注不足以及血液黏度和凝血增加[5],且即使給予充分的補(bǔ)液治療仍無法預(yù)防胰腺的灌注減少[6]。微循環(huán)近端血管控制著血流灌注,小動(dòng)脈血管壁上有一到兩層的平滑肌細(xì)胞,是胰腺內(nèi)外分泌血流調(diào)節(jié)最重要的部位,而交感神經(jīng)軸突優(yōu)先支配血管的平滑肌細(xì)胞,并通過調(diào)控胰腺內(nèi)部血流的方式來控制胰腺的分泌[7]。Gilsdorf等[8]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明刺激交感神經(jīng)能促進(jìn)輕度胰腺炎轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅皦乃佬砸认傺?提示交感神經(jīng)的興奮會(huì)加重AP的嚴(yán)重程度。硬膜外鎮(zhèn)痛在阻斷疼痛傳導(dǎo)通路的同時(shí)也能抑制交感神經(jīng)的興奮。

二、AP急性期鎮(zhèn)痛現(xiàn)狀

疼痛是AP的主要癥狀,鎮(zhèn)痛對AP患者,尤其是SAP患者至關(guān)重要。在SAP早期,由于劇痛、腹腔高壓臟器灌注下降、炎癥因子入血等,導(dǎo)致微循環(huán)惡化,甚至引起微血管壞死?，F(xiàn)有的指南肯定了鎮(zhèn)痛的重要性,臨床上鎮(zhèn)痛措施多采用阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥,按照圍術(shù)期急性疼痛治療方式,全身給藥與局部給藥聯(lián)合,患者自控鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛聯(lián)合。

非甾體類藥物在AP治療中的作用已得到肯定。有研究回顧分析了324例急診入院的胰腺炎患者,發(fā)現(xiàn)使用常規(guī)的非甾體類藥物,能降低CRP水平,減少胰腺壞死范圍及假性囊腫形成率[9]。由于SAP患者疼痛劇烈,非甾體類單藥無法達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果,需聯(lián)合阿片類藥物,但因此也導(dǎo)致了一系列的不良反應(yīng)以及成癮性問題(阿片類藥物使用障礙),每年有超過10萬人因阿片類藥物使用過量死亡,對個(gè)人及醫(yī)療系統(tǒng)都帶來了極大的負(fù)擔(dān)[10]。使用阿片類藥物(包括芬太尼、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮等)的患者在治療非癌痛的過程中,不良事件的發(fā)生率為78%,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為7.5%,包括便秘、頭暈、嗜睡、疲勞、潮熱、出汗增加、惡心、瘙癢和嘔吐,甚至還有成癮、抑郁和睡眠問題[11]。因此,臨床亟需改良現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛策略,來減少靜脈阿片類藥物的使用劑量、時(shí)間及不良事件發(fā)生率,進(jìn)而改善患者的預(yù)后。而硬膜外鎮(zhèn)痛作為最高級(jí)別的鎮(zhèn)痛策略,已被最新版的WHO疼痛治療指南[12]推薦直接應(yīng)用于短期內(nèi)急劇的疼痛,不必再按照升階梯式的治療方案。

三、硬膜外鎮(zhèn)痛的可行性和安全性及實(shí)施方法

阿片類藥物通過激活由內(nèi)源性阿片類肽及受體組成的疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)起作用。由于阿片類藥物作用靶點(diǎn)為突觸前和突觸后受體所在的脊髓背角,脊髓系統(tǒng)是阿片類藥物作用最敏感系統(tǒng),同時(shí)硬膜外腔有豐富的靜脈網(wǎng),因此可將阿片類藥物(除瑞芬太尼,因其具有神經(jīng)毒性)注入蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔進(jìn)行局部麻醉。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是阿片類藥物僅發(fā)揮止痛作用,而不影響運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能以及痛覺之外的其他感覺[13]。有研究者建議對于需要長期使用大劑量阿片類藥物的SAP患者,可以考慮硬膜外鎮(zhèn)痛[14]。

硬膜外鎮(zhèn)痛已在無痛分娩領(lǐng)域廣泛推廣及應(yīng)用,并由美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦應(yīng)用于所有無禁忌證的分娩患者[15]。目前也被逐步廣泛應(yīng)用于慢性鎮(zhèn)痛以及腹部與胸部手術(shù),且硬膜外鎮(zhèn)痛在術(shù)后疼痛控制方面優(yōu)于自控鎮(zhèn)痛[16]。與此同時(shí)硬膜外鎮(zhèn)痛的并發(fā)癥發(fā)生率極低,目前相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥如硬膜外血腫的發(fā)生率在(1～11)/1 000 000,深部硬膜外感染的發(fā)生率在(2～12)/1 000 000,長久性神經(jīng)損傷發(fā)生率為(0～8)/1 000 000[17]。且此項(xiàng)操作在具有專業(yè)麻醉師ICU中心中的可行性也已經(jīng)被驗(yàn)證過[18]。當(dāng)然硬膜外鎮(zhèn)痛也存在一定的局限性,為了防止導(dǎo)管滑出,需要AP患者避免過多和劇烈的移動(dòng)。此外凝血功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、膿毒癥、穿刺部位的感染都是硬膜外鎮(zhèn)痛的禁忌證[19]。

SAP患者病情進(jìn)展迅速、疼痛劇烈,入院后應(yīng)盡早實(shí)施硬膜外鎮(zhèn)痛使患者更大獲益。具體方法:定位于脊柱T8～T9間隙,常規(guī)消毒后,將硬膜外穿刺針(Tuohy針)連接注射器,經(jīng)定位點(diǎn)斜向緩慢推進(jìn),當(dāng)針頭突破黃韌帶時(shí),阻力突然消失,即進(jìn)入硬膜外腔。將一根細(xì)導(dǎo)管穿過空心的Tuohy針插入3～5 cm,取出針頭并固定導(dǎo)管,通過導(dǎo)管向硬膜外腔持續(xù)輸注低濃度的阿片類藥物和局部麻醉劑,以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[20-21]。阿片類藥物可以選用芬太尼或舒芬太尼,局麻藥物可以選用利多卡因或羅哌卡因等。為有效降低交感神經(jīng)興奮性并改善微循環(huán),至少需要干預(yù)72 h或直至患者無需鎮(zhèn)痛治療。

四、AP與硬膜外鎮(zhèn)痛研究現(xiàn)狀

在AP發(fā)生過程中,大量的促炎癥因子(TNF-α、IL-6、IL-8)釋放到血液中,使胰腺血管通透性增加,導(dǎo)致胰腺出血、水腫和壞死[22]。迷走神經(jīng)刺激可以抑制體內(nèi)炎癥因子的釋放,稱之為“膽堿能抗炎通路”。因此通過硬膜外鎮(zhèn)痛的方式,在有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)可以達(dá)到對交感神經(jīng)的阻滯效果,從而興奮迷走神經(jīng),激活膽堿能抗炎通路,并增加相應(yīng)阻滯區(qū)間的血流供應(yīng)進(jìn)而改善胰腺供血[23]。

相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,硬膜外鎮(zhèn)痛能減少胰腺灌注不足、保護(hù)臟器功能、降低炎癥水平及胰腺炎的嚴(yán)重程度、提高氧合能力并改善生存率。Demirag等[24]發(fā)現(xiàn),硬膜外鎮(zhèn)痛改善了AP誘導(dǎo)的大鼠胰腺灌注不足,同時(shí)降低了代謝性酸中毒的嚴(yán)重程度并減少了組織損傷。Lauer等[25]研究表明,硬膜外鎮(zhèn)痛能減輕大鼠AP發(fā)生后的代謝紊亂和乳酸酸中毒,并改善肺血管反應(yīng)性。Freise等[26]研究提示硬膜外鎮(zhèn)痛在大鼠誘導(dǎo)AP后對肝臟具有保護(hù)作用,能夠有效降低AP對微循環(huán)和細(xì)胞凋亡的影響。Bachmann等[27]將34頭豬分成硬膜外鎮(zhèn)痛組和對照組,結(jié)果顯示硬膜外鎮(zhèn)痛組的生存率相較于對照組明顯提高(82.4%比29.4%),且能明顯改善胰腺組織微循環(huán)及氧合能力,組織病理學(xué)也顯示硬膜外鎮(zhèn)痛顯著減輕了AP的嚴(yán)重程度。

相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,硬膜外鎮(zhèn)痛能降低AP患者炎癥水平、提高胰腺血流灌注、保護(hù)內(nèi)臟器官,并與患者的低死亡率顯著相關(guān)。而Tyagi等[28]的研究納入了32例AP患者,并未發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛治療組與對照組在患者病死率及器官功能指標(biāo)方面有顯著差異,但硬膜外鎮(zhèn)痛治療組的降鈣素原水平明顯下降。Jabaudon等[29]完成的多中心、回顧性、傾向匹配分析,總計(jì)納入了46例硬膜外鎮(zhèn)痛的AP患者,結(jié)果提示接受硬膜外鎮(zhèn)痛的患者30 d病死率顯著降低。Sadowski等[30]的研究納入了35例AP患者,并通過CT監(jiān)測胰腺血供的變化,結(jié)果提示硬膜外鎮(zhèn)痛能明顯提高患者的胰腺血流灌注。Wang等[31]的單中心回顧性研究納入了包括157例接受硬膜外鎮(zhèn)痛在內(nèi)的共352例AP患者,結(jié)果顯示,硬膜外鎮(zhèn)痛與急性呼吸功能衰竭和急性腎功能衰竭的低發(fā)生率及低死亡率顯著相關(guān)。

盡管上述研究提示了硬膜外鎮(zhèn)痛能使AP患者獲益,但仍缺乏大型多中心隨機(jī)對照試驗(yàn),因此證據(jù)質(zhì)量較低。一項(xiàng)大型的多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),納入了2014年至2017年共計(jì)11家ICU內(nèi)行硬膜外鎮(zhèn)痛治療的148例AP患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛未能改善插管率較高的AP患者的臨床預(yù)后,但顯著降低了阿片類藥物的使用,并證明了硬膜外鎮(zhèn)痛這項(xiàng)技術(shù)在臨床上實(shí)施的安全性[32]。

綜上所述,硬膜外鎮(zhèn)痛不僅具有良好的鎮(zhèn)痛效果,還能有效提高胰腺灌注水平,改善微循環(huán),增強(qiáng)臟器功能,降低炎癥反應(yīng)及胰腺炎的嚴(yán)重程度,并最終降低患者病死率,改善臨床預(yù)后。然而,現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量較低,需要更高質(zhì)量證據(jù)來證明硬膜外鎮(zhèn)痛能有效改善患者預(yù)后并最終使患者獲益。此外,硬膜外鎮(zhèn)痛在AP的臨床應(yīng)用中仍有較多細(xì)節(jié)問題有待商榷,如適用人群、硬膜外鎮(zhèn)痛的時(shí)機(jī)、硬膜外導(dǎo)管放置的位置、導(dǎo)管留置時(shí)間、導(dǎo)管移位和脫落問題、經(jīng)導(dǎo)管泵入藥物的種類及劑量等等。未來仍需更多的基礎(chǔ)及臨床研究來解決上述問題。

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