口腔凝膠劑的研究與應(yīng)用進(jìn)展

韋柔漪 潘禹樸 王曉婷 王 強(qiáng) 譚穎徽 汪 昆

針對(duì)口腔慢性感染性或炎癥性疾病如牙周炎、皰疹性口炎、真菌性口炎、扁平苔蘚及其他口腔黏膜病等的治療，常規(guī)療法效果較差，難以根除且極易復(fù)發(fā)。相關(guān)原因包括：口服給藥后，口腔病損部位的藥效濃度往往偏低；普通外用藥物易洗脫，需頻繁給藥，導(dǎo)致患者依從性不夠。鑒此，開(kāi)發(fā)能持續(xù)發(fā)揮作用的口腔內(nèi)長(zhǎng)效釋藥技術(shù)或新劑型，對(duì)口腔慢性疾病的治療具有重要現(xiàn)實(shí)意義和科學(xué)價(jià)值。

凝膠劑是一類(lèi)藥效成分與基質(zhì)按一定比例相混合后制成的均一稠厚液體或半固體制劑，其組成包括藥效成分和基質(zhì)兩部分。藥效成分多為化合物或植物提取物[1]，基質(zhì)多為卡波姆、纖維素衍生物和殼聚糖。凝膠劑釋藥機(jī)制比較復(fù)雜，主要受基質(zhì)影響，凝膠劑在口腔內(nèi)發(fā)揮作用主要包括兩個(gè)過(guò)程：具體包括基質(zhì)溶蝕（液體侵蝕基質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致骨架溶解）；藥物擴(kuò)散，發(fā)揮藥效[2]。

與普通劑型給藥（如口服）后導(dǎo)致的血藥濃度峰谷現(xiàn)象、物理透皮給藥（如微針）的不便捷以及其他化學(xué)透皮給藥方式（如貼劑）異物感明顯等情況不同，凝膠劑的局部給藥模式不僅能減少給藥頻率，其緩釋系統(tǒng)能使病灶處的藥物濃度保持在平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，提高藥物的安全性，因此受到廣大患者和醫(yī)生的關(guān)注。近期研究發(fā)現(xiàn)，凝膠劑內(nèi)植物提取物的副作用小，適合長(zhǎng)期給藥甚至終身給藥，這使得凝膠劑在口腔慢性疾病的應(yīng)用方面有較廣的前景。

本文通過(guò)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)等國(guó)內(nèi)外主流數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)口腔凝膠劑的研究和使用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床口腔醫(yī)師和藥師提供用藥指導(dǎo)，也為開(kāi)發(fā)新型口腔制劑提供參考。

圖1 凝膠劑結(jié)構(gòu)示意圖

一、分類(lèi)

1.按基質(zhì)的分散系統(tǒng)分類(lèi)

按照基質(zhì)的分散系統(tǒng)不同，凝膠劑可以分為單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)（混懸劑即屬于此類(lèi)），其中單相分散系統(tǒng)又分為水性和油性兩類(lèi)。水性基質(zhì)與人體內(nèi)環(huán)境有高親和度，具有穩(wěn)定和利于藥物釋放的功能?？谇荒z劑常用水性基質(zhì)，常用基質(zhì)材料有3 種：①卡波姆[3]；②纖維素衍生物[4]；③殼聚糖[5]。油性基質(zhì)主要由液體石蠟和聚氧乙烯制成，在口腔凝膠劑中不常用。

2.按基質(zhì)的形態(tài)分類(lèi)

凝膠劑的基質(zhì)形態(tài)可分為傳統(tǒng)劑型和新型劑型，傳統(tǒng)劑型包括3 類(lèi)：乳膠劑、膠漿劑和混懸劑。新型凝膠的基質(zhì)包括以下3 類(lèi)：脂質(zhì)體、泊洛沙姆以及環(huán)糊精。

3.按藥效成分分類(lèi)

根據(jù)藥效成分的不同凝膠劑可分為兩大類(lèi)：①單體或復(fù)方化合物：氯己定、甲硝唑、糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸和褪黑激素等；②天然植物提取物：蘆薈膠、姜黃素、洋甘菊和蜂膠等。

二、目前上市的口腔凝膠劑

凝膠劑在國(guó)內(nèi)外的研究較多，在口腔中的使用最早記載是1965 年Greenwood AH 用水楊酸凝膠藥控制口腔疼痛和炎癥[6]。但在已上市產(chǎn)品中專(zhuān)門(mén)用于口腔的凝膠劑較少，且大部分不可與口腔黏膜直接接觸。目前已上市且仍在售的商品中，明確說(shuō)明可用于口腔的凝膠見(jiàn)下表。

三、應(yīng)用現(xiàn)狀

牙周疾病的治療方法包括潔治、刮治、根面平整；局部給藥；全身給藥。口腔黏膜病的常規(guī)治療方法為口服全身用藥和局部給藥。全身給藥的局部藥物濃度低。局部給藥作為一種重要的輔助治療手段，能有效減輕炎癥，促進(jìn)愈合。傳統(tǒng)局部給藥手段的貼劑，缺點(diǎn)是給藥方式復(fù)雜、給藥后藥膜容易移位。而凝膠劑作為一種使用方便、可精準(zhǔn)局部給藥的制劑，在牙周疾病和黏膜病的治療有極大優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外分別研發(fā)出針對(duì)牙周炎、口腔扁平苔蘚、口腔潰瘍的凝膠劑，均取得較好的治療效果。下面從凝膠劑的藥效成分對(duì)牙周疾病和口腔黏膜病的治療效果進(jìn)行綜述。

1.氯己定

作為口腔抗菌制劑最常用的成分，氯己定是一種具有廣譜殺菌作用的化學(xué)合成消毒劑，能殺滅部分革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌以及真菌。其殺菌作用是通過(guò)增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使大分子沉淀進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)菌或真菌的裂解而死亡[7]。Alavi S 等[8]采用隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)氯己定凝膠劑可使正畸固定矯治患者3、6、9 個(gè)月后的菌斑指數(shù)（PI）和牙齦指數(shù)（GI）顯著下降，認(rèn)為氯己定可顯著減少正畸患者的牙齦炎。Mummolo S 等[9]通過(guò)隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)比較非吸煙慢性牙周炎患者在治療后7、28 天的探診深度（PD）、探診出血和PI 等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)氯己定對(duì)改善慢性牙周炎的炎癥指標(biāo)具有重要價(jià)值。

2.甲硝唑

甲硝唑抗炎機(jī)制是通過(guò)抑制敏感株的DNA 合成，影響細(xì)菌的生長(zhǎng)從而導(dǎo)致其死亡[10]。Kaur J[11]在對(duì)150 例拔出了下頜第三磨牙的患者進(jìn)行研究后認(rèn)為，洗必泰和甲硝唑的聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低干槽癥的發(fā)病率。Mahmood HT[12]在對(duì)66 例接受固定正畸治療的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后，認(rèn)為甲硝唑在減少口腔炎癥方面，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P＜0.05)的降低。

3.糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是一種甾體激素，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和代謝功能，是治療炎癥和自身免疫性疾病最常用的藥物，通過(guò)改變白細(xì)胞的遷移(如減少中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞)以及改變特定細(xì)胞功能（如抑制淋巴因子合成和單核細(xì)胞功能），從而實(shí)現(xiàn)抗炎和免疫抑制作用[13]。曲安奈德、地塞米松、氫化可的松、氯倍他索在口腔黏膜病的應(yīng)用較為常見(jiàn)[14]。Choi SG 等[15]在8 只大鼠的創(chuàng)傷性潰瘍模型上使用0.1%曲安奈德水凝膠連續(xù)治療15 天后發(fā)現(xiàn)，治療組口腔黏膜炎癥較其他各組輕，創(chuàng)面表面有上皮細(xì)胞完全覆蓋。Rastin Sadeghian 等[16]對(duì)40 例口腔扁平苔蘚糜爛型患者進(jìn)行三盲臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，連續(xù)兩周每日四次使用納米曲安奈德凝膠的患者，較使用普通曲安奈德凝膠的患者，疼痛程度明顯減輕和病損范圍顯著縮小。

4.透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸（HA）一種非硫酸化糖胺聚糖（GAG），是皮膚細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)的主要成分，參與炎癥反應(yīng)、血管生成和組織再生這三個(gè)過(guò)程。由于HA 的固有特性（生物相容性、生物降解性和親水性）[17]，HA已經(jīng)應(yīng)用于組織再生、抗衰老和抗炎[18]。Shah SA 等[19]報(bào)道了接受牙結(jié)石清除術(shù)（SRP）的慢性牙周炎患者，在使用0.8%透明質(zhì)酸凝膠后的1、12 周PI、GI、PD 和相對(duì)附著水平（RAL）均顯著改善，認(rèn)為這兩者的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)該類(lèi)患者的牙周健康明顯促進(jìn)作用。

5.褪黑素

褪黑素是一種負(fù)責(zé)晝夜節(jié)律的荷爾蒙，在免疫系統(tǒng)中起著抗炎作用，能有效輔助治療根尖周炎[20]。外源性褪黑激素有助于炎癥疾病的預(yù)防和輔助治療。由于慢性炎癥隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，褪黑激素可能會(huì)在中老年群體中廣泛應(yīng)用[21]。2021 年，Ahmed E[22]等對(duì)24 例II 度牙周炎患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，在測(cè)試組的測(cè)試部位經(jīng)過(guò)非手術(shù)治療后，每周一次連續(xù)四周置入5%褪黑激素凝膠，評(píng)估測(cè)試前和3 個(gè)月后的探診深度（PD），發(fā)現(xiàn)褪黑素組PD減少百分比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此作者認(rèn)為局部應(yīng)用褪黑素凝膠輔助非手術(shù)牙周治療對(duì)Ⅱ度牙周炎患者具有良好抗炎作用。

6.蘆薈膠

蘆薈代謝物通過(guò)抑制iNOS 的表達(dá)從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)[23]。蘆薈發(fā)酵上清液由胚牙乳桿菌HM218748.1發(fā)酵，對(duì)福氏志賀菌和大腸埃希氏桿菌產(chǎn)生抑制作用。低濃度蘆薈發(fā)酵上清液能顯著降低腫瘤壞死因子（TNF）-α 的產(chǎn)生[24]。張潔宏等[25]通過(guò)遺傳毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)庫(kù)拉索蘆薈純汁不會(huì)產(chǎn)生明顯毒副作用。Moghaddam AA 等[26]運(yùn)用單盲臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，接受SRP 的中重度慢性牙周炎患者在治療后30、60天的GI 和PD 均有改善且顯著低于對(duì)照組，PI 無(wú)明顯差異，認(rèn)為蘆薈凝膠可局部使用輔助治療慢性牙周炎。Shi Y 等[27]在2020 年使用蘆薈發(fā)酵凝膠治療RAS 患者發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后4～6 天的時(shí)間段內(nèi)蘆薈組愈合比例更高，因此作者認(rèn)為蘆薈發(fā)酵凝膠具有治療RAS 的積極前景。Cristina LC 等[28]則在同年采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)正畸固定矯治患者研究發(fā)現(xiàn)，分別使用80%蘆薈Vera?凝膠與商用0.12%氯己定凝膠預(yù)防創(chuàng)傷性潰瘍，蘆薈組的患病率（5.7%）明顯低于氯己定組（81.4%），證明蘆薈Vera?療效優(yōu)于氯己定。

7.姜黃素

姜黃素作為一種天然的多酚類(lèi)物質(zhì)，被認(rèn)為對(duì)包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種疾病有很強(qiáng)的抗炎活性。相同濃度的姜黃素，其抗炎效果與遞送形式有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)微囊化姜黃素能達(dá)到最佳的治療效果[29]。但姜黃素的性質(zhì)不穩(wěn)定，且酮類(lèi)單羰基姜黃素類(lèi)似物有細(xì)胞毒性，而單烯酮類(lèi)單羰基姜黃素類(lèi)似物則有較好的安全性和穩(wěn)定性[30]。Sha AM 等[31]使用姜黃素和氯己定分別治療Wistar 大鼠的實(shí)驗(yàn)性牙周炎（EPD），30 天后處死動(dòng)物并計(jì)數(shù)牙周組織中的炎癥細(xì)胞、破骨細(xì)胞和牙周膜寬度，發(fā)現(xiàn)各組指數(shù)均明顯減少，認(rèn)為姜黃素與氯己定在治療EPD 上療效相當(dāng)。Pandey V 等[32]則對(duì)SRP 治療后的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)姜黃素實(shí)驗(yàn)組的PI、GI 和齦溝出血指數(shù)（SBI）均連續(xù)下降且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推斷姜黃素可用于牙齦炎治療。2020 年，Guru SR[33]和Siddharth M[34]兩個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)SRP 治療后慢性牙周炎患者分別進(jìn)行2%姜黃素和氯己定療效研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素治療后的齦下菌斑樣品中的微生物學(xué)指標(biāo)均顯著改善，且與氯己定的療效相當(dāng)，并且Siddharth M 團(tuán)隊(duì)認(rèn)為姜黃素可替代氯己定，用于治療中度慢性牙周炎和牙周維持患者。

8.洋甘菊

洋甘菊因具有鎮(zhèn)靜、抗炎的作用而被廣泛使用[35]，其通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子p65（RelA）來(lái)抑制一氧化氮（NO）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生從而達(dá)到抗炎的效果[36]。洋甘菊中的酚類(lèi)物質(zhì)具有細(xì)胞毒性，但可通過(guò)乳桿菌發(fā)酵來(lái)改善[37]。Jornet PL 等[38]在2016 年通過(guò)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用2%洋甘菊凝膠（0.5mL/3 次/d）治療的口腔扁平苔蘚（OLP）患者在28 天后其疼痛、瘙癢和燒灼感均發(fā)生顯著改善，其中92%患者有部分或全部緩解，證實(shí)局部應(yīng)用2%洋甘菊凝膠是治療OLP 的有效方法。Elhadad MA 等[39]在2020 年用3%洋甘菊凝膠對(duì)化療患者進(jìn)行平行單盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洋甘菊組、洋甘菊+常規(guī)對(duì)癥治療組患者的口腔黏膜炎嚴(yán)重程度明顯低于僅常規(guī)對(duì)癥治療組，說(shuō)明洋甘菊具有降低黏膜炎的炎癥程度和緩解疼痛的效果。

9.蜂膠

蜂膠是一種由蜜蜂產(chǎn)生的樹(shù)脂性物質(zhì)，含有豐富的黃酮類(lèi)似物。具有抗老、抗菌的和抗炎的活性[40]。通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用[41]。田玉瓊等[42]使用蜂膠滴液進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)等后認(rèn)為其屬無(wú)毒級(jí)保健食品。Puspasari A 等[43]于2018 年采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣選擇24 只雄性DM Wistar 大鼠進(jìn)行對(duì)照研究，治療組在下唇黏膜創(chuàng)傷性潰瘍部位給予蜂膠提取物凝膠，結(jié)果顯示治療組在第5、7 天時(shí)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF-2）和成纖維細(xì)胞表達(dá)均增加。因此作者認(rèn)為蜂膠提取物凝膠可促進(jìn)糖尿病褐家鼠創(chuàng)傷性潰瘍的愈合。

除此之外，凝膠劑中的一些藥效成分有針對(duì)單個(gè)病種靶向性更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，如咪康唑作為一種傳統(tǒng)抗真菌藥而在口咽念珠菌病中廣泛應(yīng)用，因此其凝膠劑具有成為口腔念珠菌感染局部治療劑的巨大潛力，加之凝膠劑獨(dú)有的物理性質(zhì)，使之便于攜帶，在醫(yī)療條件欠缺的地區(qū)患者甚至可以自行使用。Tu AV[44]認(rèn)為凝膠劑可以作為智齒冠周炎的家庭治療，目前已經(jīng)出現(xiàn)了諸如Oxyflower?等作為冠周炎家庭治療的凝膠劑。而專(zhuān)用于智齒冠周炎的抗厭氧菌凝膠的研究，在國(guó)內(nèi)目前研究較少，楊向紅等[45]以甲硝唑、克林霉素和卡波姆等為原料研發(fā)的抗生素緩釋凝膠，對(duì)40 例急性局限性智齒冠周炎患者連續(xù)治療3 天的顯效率（85%）高于對(duì)照組（45%），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

四、討論

采用全身給藥途徑治療口腔疾病易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)（如嘔吐）等不良反應(yīng)：甲硝唑與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]；糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用，會(huì)產(chǎn)生血糖水平升高、體重增加和體脂重新分布等嚴(yán)重的副作用[13]；褪黑激素的使用有時(shí)間限制，如果在早晨使用可能會(huì)引起嗜睡等副作用，有病例報(bào)告認(rèn)為褪黑激素可能會(huì)影響癲癇患者和服用華法林的患者[21]。且抗菌藥的長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，因此口腔局部用藥將成為治療的趨勢(shì)，但鮮有文獻(xiàn)提及局部給藥的副作用。作者在進(jìn)一步調(diào)研發(fā)現(xiàn)，患者局部使用氯己定后，其牙釉質(zhì)以及樹(shù)脂類(lèi)充填體上容易出現(xiàn)色素沉著，且氯己定的味道可能會(huì)引起患者惡心[7]。此外，所有的天然植物提取物均有可能因?yàn)榛颊邆€(gè)體差異而導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。因此在保持藥效濃度的同時(shí)又要保證血藥濃度在合理的范圍內(nèi)，凝膠劑的局部使用特性變得尤為重要了。

雖然凝膠劑具有很多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在不足：基質(zhì)穩(wěn)定性欠佳，保存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易由凝膠相轉(zhuǎn)為液相，不利于使用。因此，以不同基質(zhì)制成的各種新型凝膠是目前研究的熱點(diǎn)，特別是原位成型凝膠，能根據(jù)給藥部位的PH、溫度等從其他形態(tài)轉(zhuǎn)變成凝膠狀態(tài)，應(yīng)用于緩釋、控釋等新型給藥系統(tǒng)，在醫(yī)藥領(lǐng)域有很大的前景[46,47]，比如Pawar V 等[48]認(rèn)為殼聚糖納米顆粒和含海藻酸鹽的聚維酮碘（CNP-PI-Alg）凝膠具有安全性好和生物相容性高的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)金黃色葡萄球菌具有很強(qiáng)的抗菌作用，這表明CNP-PI-Alg 原位凝膠具有預(yù)防骨科植入物相關(guān)感染（OIAIs）的潛力，可用于口腔外科操作后的感染預(yù)防治療。傳統(tǒng)抗炎成分與新型基質(zhì)結(jié)合的研究也取了進(jìn)展，例如李剛等[49]采用碘化鉀和泊洛沙姆等制成了口腔用溫度敏感型碘凝膠，克服了碘甘油易被唾液稀釋的缺點(diǎn)，為碘制劑在口腔疾病治療中的給藥方式開(kāi)辟了新思路。

凝膠劑因其緩釋、長(zhǎng)期給藥、副作用相對(duì)小的巨大優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受到醫(yī)生的重視。目前凝膠劑主要還是作為牙周疾病的輔助用藥和口腔黏膜病的主要用藥。除此之外，作為口腔疾病最高發(fā)之一的齲病，近年來(lái)也逐漸開(kāi)始使用凝膠劑作為其治療方法之一，Shiva Alavi 等[50]發(fā)現(xiàn)氟化物凝膠能明顯降低固定矯治患者牙面的白斑病變指數(shù)，有效預(yù)防牙釉質(zhì)脫礦。另外，針對(duì)拔牙后創(chuàng)面滲血、疼痛以及易感的特點(diǎn)，M Madrazo-Jiménez 等[51]等研發(fā)了一款以氯己定、尿囊素和地潘酚為藥效成分的凝膠，認(rèn)為促進(jìn)了下頜第三磨牙拔除后的創(chuàng)口愈合。目前上市的凝膠劑藥效成分單一，作者在進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用一種藥物相比，含有多種有效成分的凝膠劑能使治療效果更佳，Mahin Bakhshi 等[52]通過(guò)對(duì)31例糜爛型OLP 進(jìn)行雙盲隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，姜黃素凝膠與曲安奈德的聯(lián)合使用提高病變的改善程度，因此未來(lái)凝膠劑的藥效成分可以向多元化發(fā)展。

從口腔醫(yī)生的角度來(lái)看，全身用藥帶來(lái)的副作用已逐漸不被患者接受，而局部用藥由于給藥方式不適用和藥效成分變化大等原因仍在不斷探索嘗試中，凝膠劑的應(yīng)用將成為口腔臨床主要用藥的一種發(fā)展趨勢(shì)。凝膠劑因有患者使用方便和緩釋給藥的兩個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)，愈來(lái)愈受到患者和醫(yī)生的重視；但其基質(zhì)不穩(wěn)定的問(wèn)題和局部使用后的副作用這兩個(gè)缺點(diǎn)也同樣不可忽視；且現(xiàn)有口腔凝膠劑的應(yīng)用范圍仍較局限，未來(lái)在發(fā)揮優(yōu)勢(shì)、避免缺陷的同時(shí)，疾病譜的擴(kuò)展也屬于需要改進(jìn)。因此，口腔專(zhuān)用凝膠劑的研發(fā)也將成為口腔醫(yī)生和藥劑師共同努力的方向。