1型自身免疫性胰腺炎復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究

陳升鑫，翟亞奇，陳德鑫，吳浪，方開(kāi)萱，劉文靜，張貫軍，張大涯，李明陽(yáng)

1 解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100853

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種獨(dú)特類型的慢性胰腺炎，以胰腺?gòu)浡曰蚓衷钚阅[大、胰管不規(guī)則狹窄、伴或不伴血清IgG4 升高、胰腺外器官受累、對(duì)激素治療敏感為主要臨床特征[1-2]。根據(jù)不同的臨床病理特征，AIP 分為1型和2型兩種亞型，即淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎(idiopathic ductcentric pancreatitis，IDCP)[3-4]。1型AIP 是IgG4 相關(guān)疾病的胰腺受累表現(xiàn)，是我國(guó)AIP 的主要類型，其激素治療緩解率高，但復(fù)發(fā)率最高可達(dá)60%[5-6]。反復(fù)復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致胰腺功能不全甚至胰腺萎縮，嚴(yán)重影響患者的生活，給患者帶來(lái)沉重的身體和心理負(fù)擔(dān)，因此在臨床診斷和治療過(guò)程中有必要確定復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[5,7]。

然而，關(guān)于1型AIP 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素目前暫未達(dá)成明確共識(shí)。有指南提出，阻塞性黃疸、彌漫性胰腺腫大、診斷時(shí)血清IgG4 顯著升高、激素治療后血清IgG4 水平持續(xù)升高、近端膽管受累、多器官受累等臨床表現(xiàn)可能是AIP 復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素，但各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性，缺乏客觀證據(jù)[2,8-9]。本研究通過(guò)分析2012 -2020 年解放軍總醫(yī)院收治的1型AIP 患者的臨床特征，旨在尋找復(fù)發(fā)的相關(guān)因素和保護(hù)因素，從而加深對(duì)AIP 的認(rèn)知，為臨床診療提供參考。

資料與方法

1 研究對(duì)象 回顧性收集2012 年12 月 -2020年12 月解放軍總醫(yī)院收治的“自身免疫性胰腺炎”“IgG4 相關(guān)胰腺炎”病例，按照2011 年出版的自身免疫性胰腺炎國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC)[10]重新進(jìn)行診斷，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)則納入研究，排除臨床資料缺失較多、合并其他危及生命的疾病包括惡性腫瘤、臟器衰竭、重癥感染的病例。

2 隨訪 通過(guò)病歷系統(tǒng)、電話、社交網(wǎng)絡(luò)和郵件方式，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的病例進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括是否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)癥狀、是否進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律的小劑量激素維持治療。復(fù)發(fā)定義為出現(xiàn)與AIP 炎癥進(jìn)展一致的新發(fā)或惡化的血清學(xué)、影像學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，包括肝功能或胰腺酶學(xué)指標(biāo)異常升高(血清學(xué))，彌漫性/局灶性復(fù)發(fā)性腫脹、主胰管狹窄、復(fù)發(fā)性胰腺外器官受累(影像學(xué))，病灶組織IgG4 漿細(xì)胞浸潤(rùn)的客觀證據(jù)(組織學(xué))[7,11]。單純血清學(xué)異常(血清IgG4 升高)和缺乏其他客觀證據(jù)的腹痛、腹部不適等癥狀不認(rèn)為是復(fù)發(fā)，而既往有膽道受累病史的病例，當(dāng)癥狀表現(xiàn)為梗阻性黃疸癥狀或肝功能檢查指標(biāo)超過(guò)3 倍正常上限時(shí)，也可在無(wú)影像學(xué)檢查的情況下診斷復(fù)發(fā)[5,12]。明確為復(fù)發(fā)后停止隨訪，否則繼續(xù)隨訪至少24 個(gè)月以上，隨訪截至2022 年6月。維持治療定義為小劑量激素規(guī)律治療至少24 個(gè)月以上。

3 數(shù)據(jù)收集 收集人口學(xué)信息[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)]、既往史(吸煙史、飲酒史、既往糖尿病史、風(fēng)濕免疫性疾病史)、臨床表現(xiàn)、初始治療前影像學(xué)資料、初始治療前血清學(xué)數(shù)據(jù)(IgG、IgG4、IgE、IgA、CA199、紅細(xì)胞沉降率、γ-GGT、γ 球蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞百分比)、治療方案和預(yù)后資料。影像學(xué)特征通過(guò)CT、MRI 和PET/CT 進(jìn)行分析，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師以上職稱的影像醫(yī)師各自進(jìn)行閱片，并通過(guò)討論獲得一致結(jié)論。本研究的結(jié)局指標(biāo)為“復(fù)發(fā)”，以此研究1型AIP 復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)因素。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布以Md(IQR/range)表示，組間比較采用Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析采用二元logistic 逐步回歸分析(向后逐步回歸法)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 患者一般資料和臨床資料 本研究共納入有完整隨訪資料的103 例1型AIP 患者，其中男79例，女24 例；平均年齡61.4 ± 10.6(范圍：29～ 85)歲；BMI (22.6 ± 2.7) kg/m2。

臨床癥狀方面，69.9%(72/103)患者出現(xiàn)梗阻性黃疸，41.7%(48/103)伴輕度腹痛或腹部不適，54.4%(56/103)伴有體質(zhì)量下降，4.9%(5/103)以急性胰腺炎起?。?.8%(8/103)無(wú)臨床癥狀，因影像學(xué)異?；驒z驗(yàn)異常(包括肝功能異常、CA199 升高、血IgG4 升高、發(fā)現(xiàn)血糖升高)就診。7 例既往有風(fēng)濕免疫性疾病，包括橋本甲甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、膽汁淤積性肝病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。94.1%(97/103)病例伴胰腺外受累，其中最常見(jiàn)為淋巴結(jié)受累(77.7%，80/103)，其次為膽管受累(45.6%，47/103)，10.4%(20/103)累及腮腺。

2 治療情況 39.8%(41/103)的患者接受了長(zhǎng)期規(guī)律的小劑量激素維持治療，其余未接受激素治療，或中斷、無(wú)規(guī)律進(jìn)行激素治療。

3 隨訪和復(fù)發(fā)情況 中位隨訪時(shí)間為56(范圍：24～ 128)個(gè)月，48.5%(50/103)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)表現(xiàn)：27 例復(fù)發(fā)性黃疸，13 例胰腺影像學(xué)異常(胰腺腫大或胰管狹窄)，6 例胰腺外器官?gòu)?fù)發(fā)(腮腺、頜下腺、淚腺腫大，IgG4 相關(guān)垂體炎，IgG4 相關(guān)膽管炎，淋巴結(jié)腫大)，4 例復(fù)發(fā)性急性胰腺炎。維持治療組的復(fù)發(fā)率為31.7%(13/41)，未維持治療組的復(fù)發(fā)率為59.7%(37/62)。

4 復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)因素分析

4.1 單因素分析 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的臨床基線資料及影像學(xué)、血清學(xué)、治療方案結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表1和表2。復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組間比較結(jié)果顯示，腮腺受累(P=0.032)、血清IgG4＞1 140 mg/dL(P=0.014)、血清IgG＞1 945 mg/dL(P=0.033)、血清γ 球蛋白＞26.9%(P=0.028)、維持治療(P=0.005)在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是1型AIP 非復(fù)發(fā)的潛在相關(guān)因素，其他因素則均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 1型AIP 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的臨床基線資料對(duì)比結(jié)果Tab.1 Comparison of clinical baseline data between type 1 AIP relapse group and non-relapse group

表2 1型AIP 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的影像學(xué)、血清學(xué)、治療方案比較(例，%)Tab.2 Comparison of imaging,serology,and treatment regimen between type 1 AIP relapse group and non-relapse group (n,%)

4.2 多因素分析 建立非條件logistic 回歸模型，以本研究資料為樣本，以1型AIP 復(fù)發(fā)狀況為應(yīng)變量，賦值復(fù)發(fā)=1，否=0。以前述單因素分析(表1，表2)中P＜0.10 的指標(biāo)/因素為自變量。賦值見(jiàn)表3?；貧w過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。結(jié)果顯示血清IgG4＞1 140 mg/dL(OR=2.156)、接受維持治療(OR=0.642)被保留入回歸模型中(P＜0.05)，即提示其與復(fù)發(fā)獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

表3 1型AIP 復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)因素多因素逐步回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of multivariable stepwise regression analysis of factors associated with type 1 AIP recurrence

討論

本研究為國(guó)內(nèi)探索AIP 復(fù)發(fā)相關(guān)因素的樣本量相對(duì)較大的單中心回顧性隊(duì)列研究，研究結(jié)果顯示，1型AIP 最常累及的胰腺外器官是淋巴結(jié)(77.7%)，其次是膽道(45.6%)，而復(fù)發(fā)最常見(jiàn)癥狀為梗阻性黃疸。復(fù)發(fā)組初診時(shí)血清IgG4＞1 140 mg/dL、IgG＞1 945 mg/dL、γ 球蛋白＞26.9%，腮腺受累和未規(guī)律接受激素維持治療的比例顯著高于非復(fù)發(fā)組，其中血清IgG4＞1 140 mg/dL 是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，接受規(guī)律激素維持治療是復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素，長(zhǎng)期接受規(guī)律維持治療可以顯著減少?gòu)?fù)發(fā)。

AIP 是一種良性復(fù)發(fā)性特殊類型的胰腺炎，占慢性胰腺炎的5～ 6%[13]；日本的全國(guó)性流調(diào)結(jié)果顯示其發(fā)病率為4.6/100 000[14]。近年來(lái)，隨著我國(guó)對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深，國(guó)內(nèi)AIP 發(fā)病率逐漸升高[15]。1型是亞洲國(guó)家AIP 的主要類型[6]，臨床表現(xiàn)通常是非特異性的，如輕度腹痛、梗阻性黃疸、體質(zhì)量減輕、新發(fā)糖尿病、胰腺腫大或胰腺外病變，容易與其他腹部疾病混淆[2,16]。與之前的研究類似，我們的研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)的1型AIP 主要臨床癥狀表現(xiàn)為無(wú)痛性梗阻性黃疸(69.9%)、消瘦(54.4%)、腹痛或腹部不適(41.7%)、7.8%的無(wú)癥狀患者因發(fā)現(xiàn)血糖升高、血清學(xué)檢查異常(CA199升高、肝功能異常、血IgG4 升高)或影像學(xué)異常就診，少部分患者因急性胰腺炎或胰腺外病變受累就診。目前普遍認(rèn)為，膽道是胰腺外受累最常見(jiàn)的器官[2,8,13]，而本研究顯示最常累及胰腺外器官是淋巴結(jié)(77.7%)，其次是膽道(45.6%)，少部分累及腎、腮腺及腹膜后纖維。

AIP 對(duì)激素治療敏感，治療有效率98%[2,17-18]，但治療緩解后復(fù)發(fā)率為20%～ 60%[5]；我們的隊(duì)列顯示1型AIP 復(fù)發(fā)率為48.5%，同樣呈高復(fù)發(fā)性。糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，Masamune等[11]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，小劑量激素維持治療組3 年復(fù)發(fā)率為23.8%(95%CI：6.7%～ 37.8%)，未接受維持治療組3 年復(fù)發(fā)率為60.9%(95%CI：30.3%～ 78.0%)。本研究結(jié)論顯示未接受維持治療組的復(fù)發(fā)率顯著高于接受維持治療組(59.7%vs31.7%，P=0.006)，接受維持治療是復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。因此，建議在治療緩解后，對(duì)有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行小劑量激素維持治療[2,8]。

血清學(xué)標(biāo)志物在AIP 的診斷中起著重要作用，如γ 球蛋白、IgG 和gG4 等；γ 球蛋白包括IgA、IgE、IgG 等類型[19-20]，IgG 占總γ 球蛋白的75%，而血清IgG4 是IgG 中的少見(jiàn)亞型，生理情況下占血清總IgG 的3%～ 6%[21]。1961 年Sarles等[22]首次發(fā)現(xiàn)2 例對(duì)激素敏感并伴有γ 球蛋白升高的慢性非酒精性胰腺炎后，隨著分子技術(shù)不斷提高，許多特異性血清抗體逐漸被挖掘，2001 年Hamano等[23]發(fā)現(xiàn)AIP 里程碑式的血清標(biāo)志物——IgG4。IgG4 目前在臨床診斷中發(fā)揮巨大作用，而血清IgG4 水平與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，診斷前血清IgG4 水平與AIP 復(fù)發(fā)并無(wú)直接關(guān)聯(lián)[5]，而我們的研究顯示，初診時(shí)血清IgG4 水平顯著升高的AIP 患者更容易復(fù)發(fā)，其最佳截臨界值為1 140 mg/dL(約5 倍正常值上限)，這與指南提出的以初診時(shí)大于4 倍正常值的血清IgG4 作為復(fù)發(fā)潛在預(yù)測(cè)因素的觀點(diǎn)類似[8]。值得注意的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)IgG4 的母體——IgG 和γ 球蛋白，在復(fù)發(fā)組的水平同樣顯著高于非復(fù)發(fā)組，直接或間接說(shuō)明伴自身抗體IgG4、IgG 和γ 球蛋白顯著升高的AIP 患者處于高度活躍的疾病狀態(tài)，可能預(yù)示較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步闡明[20]。

目前普遍認(rèn)為，胰腺外器官受累(如膽道)，可能是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可作為小劑量激素維持治療的依據(jù)[2,8,24]。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，膽道受累、梗阻性黃疸和膽道酶學(xué)在復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與復(fù)發(fā)無(wú)直接關(guān)聯(lián)。但值得注意的是，本研究表明復(fù)發(fā)組腮腺受累比例顯著高于非復(fù)發(fā)組，這與Kuruma等[25]和Ishii等[26]觀點(diǎn)一致，說(shuō)明腮腺受累可能是1型AIP 復(fù)發(fā)的潛在關(guān)聯(lián)因素。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)彌漫性或局灶性胰腺腫大與復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系。

本研究具有一定局限性：(1)本研究納入的大部分AIP 病例通過(guò)典型影像學(xué)特征、顯著升高的血清IgG4、特殊的胰腺外受累器官和有效的激素試驗(yàn)而確診，僅有部分病例通過(guò)手術(shù)切除或穿刺獲取病理確診，在無(wú)病理結(jié)果的一部分不典型病例中，血清IgG4 正常且無(wú)胰腺外病變的1型AIP 可能與2型AIP 出現(xiàn)混淆；(2)雖然復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組間不同治療方案的占比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但初治時(shí)不同治療方案的選擇仍可能影響預(yù)后，今后將優(yōu)化該隊(duì)列研究，納入更多同質(zhì)性人群，減少混雜因素；(3)雖然本研究對(duì)納入隊(duì)列的AIP 病例進(jìn)行了密切隨訪，但最低隨訪時(shí)間設(shè)定為24 個(gè)月，這可能導(dǎo)致未復(fù)發(fā)組存在沒(méi)有足夠時(shí)間檢測(cè)到復(fù)發(fā)的病例，今后我們將繼續(xù)優(yōu)化該隊(duì)列，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

綜上所述，初診時(shí)血清IgG4＞1 140 mg/dL、IgG＞1 945 mg/dL、γ 球蛋白＞26.9%，腮腺受累，未接受激素維持治療，是1型AIP 復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，特別是初診時(shí)血清IgG4＞1 140 mg/dL 是復(fù)發(fā)的獨(dú)立相關(guān)因素，應(yīng)用小劑量激素進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律的維持治療能減少?gòu)?fù)發(fā)。臨床診療中識(shí)別AIP 復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，有助于篩選出高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的AIP 病例，繼而指導(dǎo)治療和隨訪。

作者貢獻(xiàn)陳升鑫：分析與撰寫(xiě)；翟亞奇：觀點(diǎn)與設(shè)計(jì)；陳德鑫、吳浪：數(shù)據(jù)收集整理；方開(kāi)萱、劉文靜：隨訪；張貫軍、張大涯：影像資料判讀；李明陽(yáng)：審閱與修改。

利益沖突本研究在沒(méi)有任何商業(yè)或財(cái)務(wù)關(guān)系的情況下進(jìn)行，所有作者聲明無(wú)利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本研究中使用和分析的數(shù)據(jù)集可根據(jù)合理要求從通信作者處獲得，Email：mingyangli_pla@163.com。