鹽酸小檗堿片聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)患者T淋巴細(xì)胞亞群及腸道黏膜屏障功能的影響

曹竣植，童敏思，祝毛玲，王保才，史惠惠，臧意，馬靜，李力

同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院(上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院)消化科，上海 200090

潰瘍性結(jié)腸炎是消化內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛以及腹瀉與便血等癥狀，病情具有易反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特點(diǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為，免疫失調(diào)、腸道黏膜屏障功能障礙在其中發(fā)揮著重要作用[1-2]。美沙拉嗪是其中較為常用的藥物，有助于減輕腸黏膜炎癥，改善病情，但總體療效仍有待提升。鹽酸小檗堿片在臨床上具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等功效，可緩解腸道損傷。近年來(lái)也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿片有助于加強(qiáng)美沙拉嗪的抗炎功效，進(jìn)一步調(diào)節(jié)腸道菌群、機(jī)體免疫等，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎可能有增效作用[3]。因此，本研究將鹽酸小檗堿片、美沙拉嗪聯(lián)合用于潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療，旨在探討其療效及其對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群、腸道黏膜屏障功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月至2022 年2 月同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院收治的90 例潰瘍性結(jié)腸炎患者展開(kāi)研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)臨床癥狀、結(jié)腸鏡等檢查確診為潰瘍性結(jié)腸炎[4]；(2)年齡≥18 歲；(3)病情輕中度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腸道病毒感染、真菌感染等；(2)合并腸梗阻、結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌等；(3)由于其余腸道疾病所致的腹痛、腹瀉等癥狀；(4)伴有重要臟器功能障礙；(5)近1個(gè)月激素類藥物、免疫抑制劑等；(6)對(duì)研究藥物成分有應(yīng)用禁忌證；(7)妊娠期哺乳期。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組45例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

組別例數(shù)性別年齡(歲)病程(年)患病部位觀察組對(duì)照組χ2/t值P值45 45男性26(57.78)24(53.33)女性19(42.22)21(46.67)0.180 0.671 42.78±9.13 43.60±8.52 0.440 0.661 3.30±0.55 3.26±0.61 0.327 0.745左半結(jié)腸21(46.67)23(51.11)乙狀結(jié)腸14(31.11)11(24.44)直腸10(22.22)11(24.44)0.499 0.779

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予美沙拉嗪(規(guī)格0.25 g，廠家：葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)治療，1 g/次，3次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸小檗堿片(規(guī)格0.1 g，廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020757)治療，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效：比較兩組患者治療3個(gè)月后的臨床療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]，完全緩解：患者癥狀均完全消失，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜得到正?；謴?fù)；有效：患者癥狀疾病消失或者大部分緩解，結(jié)腸鏡檢查顯示腸黏膜炎癥反應(yīng)得到明顯緩解或有假息肉形成；無(wú)效：未滿足以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=顯效率+有效率。(2)癥狀改善時(shí)間：記錄并比較兩組患者腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重癥狀的改善時(shí)間。(3)T淋巴細(xì)胞亞群、腸道黏膜屏障功能：采集治療前、治療3個(gè)月后兩組患者的空腹靜脈血，離心處理(轉(zhuǎn)速3 200 r/min，時(shí)間15 min)后提取血清，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達(dá)，并采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒測(cè)定腸道黏膜屏障功能指標(biāo)二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)的表達(dá)。(4)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的不良發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的臨床治療總有效率為95.56%，明顯高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.075，P=0.024＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者的癥狀改善時(shí)間比較 觀察組患者的腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重改善時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的癥狀改善時(shí)間比較(±s，d)Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups ±s，d)

表3 兩組患者的癥狀改善時(shí)間比較(±s，d)Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups ±s，d)

組別觀察組對(duì)照組t 值P值例數(shù)45 45腹痛改善時(shí)間2.49±0.32 4.12±0.57 16.727 0.001腹瀉改善時(shí)間2.19±0.30 3.96±0.45 21.954 0.001膿血便改善時(shí)間2.01±0.36 4.07±0.52 24.850 0.001里急后重改善時(shí)間1.95±0.32 3.82±0.43 23.403 0.001

2.3 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較±s)Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups ±s)

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較±s)Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups ±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in the same group,aP＜0.05.

組別例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD4+/CD8+觀察組對(duì)照組t 值P值45 45治療前53.17±5.18 52.95±5.53 0.195 0.846治療后68.20±5.61a 62.67±5.25a 4.828 0.001治療前31.27±3.58 31.41±3.20 0.196 0.845治療后43.61±4.02a 38.43±3.64a 6.407 0.001治療前1.15±0.21 1.17±0.18 0.485 0.629治療后1.86±0.23a 1.51±0.20a 7.703 0.001

2.4 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較 治療后，兩組患者的血清DAO、D-LA水平明顯低于治療前，且觀察組患者的血清DAO、D-LA水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較(±s)Table 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between the two groups(±s)

表5 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較(±s)Table 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in the same group,aP＜0.05.

組別例數(shù)DAO(IU/mL) D-LA(mmol/L)觀察組對(duì)照組t值P值45 45治療前7.64±1.30 7.57±1.46 0.240 0.811治療后3.97±0.52a 5.38±0.61a 11.800 0.001治療前7.08±1.26 7.13±1.05 0.204 0.838治療后3.16±0.38a 4.47±0.59a 12.522 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是臨床上常見(jiàn)的炎癥性腸病，發(fā)病部位包括左半和乙狀結(jié)腸、直腸等，若患者得不到及時(shí)的治療，極易誘發(fā)腸穿孔、中毒性結(jié)腸擴(kuò)張等，且有癌變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起臨床重視[6-7]。

美沙拉嗪是潰瘍性結(jié)腸炎患者常用的治療藥物之一，其作為新一代的5-氨基水楊酸藥物，主要作用是抗炎、鎮(zhèn)痛等，且能調(diào)節(jié)腸黏膜的炎癥及免疫狀態(tài)，改善病情，但單獨(dú)用藥療效欠佳[8]。鹽酸小檗堿片在臨床上具抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，目前在腸道感染疾病、腹瀉疾病等治療中已取得較好成效。有動(dòng)物研究顯示，鹽酸小檗堿能緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸炎癥狀態(tài)，主要作用機(jī)制是由于其能抑制腸道干細(xì)胞、緊密鏈接蛋白的破壞過(guò)程，且能有效保護(hù)腸黏膜的機(jī)械屏障穩(wěn)態(tài)[9]。也有報(bào)道指出，鹽酸小檗堿有助于調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群，促進(jìn)黏膜屏障修復(fù)，從而對(duì)患者起到治療效果[10]。

由于潰瘍性結(jié)腸炎患者機(jī)體通常處于高水平的炎癥狀態(tài)，可直接導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能失衡，削弱腸道的保護(hù)能力。有研究顯示，T 淋巴細(xì)胞亞群在炎癥性腸病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中占據(jù)著重要地位，而通過(guò)改善機(jī)體免疫，有助于加強(qiáng)腸黏膜的免疫功能，促進(jìn)疾病恢復(fù)[11-12]。除此之外，維持正常的腸道黏膜屏障功能也有助于保護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境。DAO 的主要分泌于腸黏膜絨毛細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)酶之中，D-LA 則是腸道乳酸菌等固有細(xì)菌的重要產(chǎn)物，在腸黏膜屏障遭受損傷后，DAO、D-LA 可大量釋放入血，對(duì)其的檢測(cè)可了解潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸黏膜損傷程度，而在腸黏膜得到修復(fù)后，血清DAO、D-LA水平可隨之降低[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合鹽酸小檗堿片治療的患者T 淋巴細(xì)胞亞群及血清DAO、D-LA 水平的改善程度更明顯，同時(shí)腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重改善時(shí)間更短，臨床療效總有效率更高，體現(xiàn)出更好的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。主要原因是：(1)單純使用美沙拉嗪僅具有抗炎效果，修復(fù)腸黏膜功能方面效果欠佳，而鹽酸小檗堿片主要成分提取自黃連、黃柏、三顆針，均具有抗炎效應(yīng)，聯(lián)合鹽酸小檗堿能同時(shí)加強(qiáng)美沙拉嗪的抗炎作用，促進(jìn)患者腸道炎癥進(jìn)一步緩解，早期改善臨床癥狀；(2)鹽酸小檗堿片的成分中，黃連、黃柏等主要成分均對(duì)機(jī)體免疫失衡有著修復(fù)作用，能調(diào)節(jié)患者免疫功能，提高機(jī)體抗病能力；(3)鹽酸小檗堿片口服后可直接在腸道發(fā)揮作用，有助于加強(qiáng)腸壁通透性，產(chǎn)生修復(fù)腸道黏膜屏障功能的效果，減少DAO、D-LA 生成，降低血清DAO、D-LA水平，且患者腸道黏膜屏障功能得到有效恢復(fù)后，可保證腸道內(nèi)環(huán)境正常，提高防御能力，避免炎癥因子的大量聚集，改善患者癥狀。由此可見(jiàn)，聯(lián)合用藥更有益于潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療。崔文娟等[15]研究也顯示，鹽酸小檗堿能積極降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清DAO、D-LA水平，對(duì)腸道黏膜屏障功能的改善作用顯著，與本研究結(jié)果相似。但是，潰瘍性結(jié)腸炎有一定復(fù)發(fā)率。本研究由于時(shí)間限制，未能持續(xù)隨訪患者長(zhǎng)期的復(fù)發(fā)情況等，今后仍有待開(kāi)展更高質(zhì)量的研究探討。

綜上所述，鹽酸小檗堿片聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效明顯，且能有效改善T淋巴細(xì)胞亞群、腸道黏膜屏障功能，值得臨床推廣應(yīng)用。