抗菌新藥zoliflodacin研究進展

陳虹彤 李國慶 游雪甫 楊信怡

摘要：Zoliflodacin是螺嘧啶三酮類抗菌藥，結(jié)構(gòu)新穎，是一種新型細菌Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶抑制劑，其作用位點不同于氟喹諾酮類藥物，目前正開發(fā)用于單純性淋病的治療。Zoliflodacin對包括多重耐藥菌株在內(nèi)的淋病奈瑟球菌具有良好的體外抗菌活性，單用zoliflodacin或與其他抗菌藥物聯(lián)用對淋病奈瑟球菌具有快速殺菌作用，對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性苛養(yǎng)菌、非典型病原體也具有良好抗菌活性。實驗室條件下，zoliflodacin誘導(dǎo)淋病奈瑟球菌及金黃色葡萄球菌發(fā)生自發(fā)耐藥突變的頻率較低（10-8～10-9）。已有研究中，未觀察到zoliflodacin與氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、惡唑烷酮類和四環(huán)素類抗菌藥存在交叉耐藥性。Ⅰ期臨床試驗顯示zoliflodacin具有良好的口服生物利用度及較高的安全性；Ⅱ期臨床試驗表明zoliflodacin可有效治療泌尿生殖道和直腸淋病奈瑟球菌感染，主要藥物相關(guān)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。目前，正在開展一項zoliflodacin的全球Ⅲ期臨床試驗研究。該藥有望成為一種治療耐藥淋病奈瑟球菌感染的新型口服抗菌藥，應(yīng)用前景良好。

關(guān)鍵詞：Zoliflodacin；藥效學(xué)；藥動學(xué)；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

中圖分類號：R978.1文獻標(biāo)志碼：A

Research progress of the new antibacterial drug zoliflodacin

Chen Hong-tong， Li Guo-qing， You Xue-fu， and Yang Xin-yi

（Beijing Key Laboratory of Antimicrobial Agents， Institute of Medicinal Biotechnology， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100050）

Abstract Zoliflodacin is a novel spiropyrimidinetrione antibacterial agent， which inhibits bacterial type Ⅱ topoisomerase at a unique site of action different from that of fluoroquinolones， and is currently being developed for the treatment of uncomplicated gonorrhea. Zoliflodacin has an excellent in vitro antibacterial activity against Neisseria gonorrhoeae including multi-drug resistant strains. It alone or in combination with other antibacterial drugs shows a rapid bactericidal effect on Neisseria gonorrhoeae. Zoliflodacin also shows good in vitro antibacterial activities against other Gram-positive bacteria， Gram-negative fastidious bacteria， and atypical pathogens. Under laboratory conditions， the frequency of spontaneous mutation of Neisseria gonorrhoeae and Staphylococcus aureus induced by zoliflodacin was low （10-8～10-9）. There is no cross-resistance that has been observed between zoliflodacin and antibiotics including fluoroquinolones， macrolides， β-lactams， glycopeptides， oxazolidinones， and tetracyclines in previous studies. Zoliflodacin showed good oral bioavailability and high safety in healthy volunteers in phase I clinical trials. A phase Ⅱ clinical trial demonstrated that zoliflodacin could effectively treat gonococcal urogenital and rectal infections， and the main drug-related adverse reactions for this antibiotic were gastrointestinal problems. At present， a global phase Ⅲ clinical trial of zoliflodacin for the treatment of uncomplicated gonorrhoea is underway and the antibiotic is expected to become a new type of oral treatment option for drug-resistant Neisseria gonorrhoeae infections with good application prospects.

Key words ? Zoliflodacin; Pharmacodynamics; Pharmacokinetics; Clinical application; Adverse reactions

淋病由淋病奈瑟球菌（Neisseria gonorrhoeae）引起，是一種在世界范圍內(nèi)最常見的性傳播疾病，據(jù)估計全球每年有8000萬人感染[1]。在我國，淋病與病毒性肝炎、艾滋病、梅毒等同屬乙類傳染病。過去幾十年間，磺胺類藥物、青霉素、四環(huán)素、壯觀霉素、環(huán)丙沙星或氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢菌素等都曾先后作為治療淋病的“特效藥”。然而，隨著這些藥物的持續(xù)使用，淋病奈瑟球菌已逐漸喪失對它們的敏感性。迄今，耐藥甚至耐多藥菌株在臨床上已十分普遍，且呈逐年增多趨勢，因此，尋找和開發(fā)新的有效治療藥物勢在必行。

Zoliflodacin（AZD0914，ETX0914，唑利氟達星）是Entasis Therapeutics公司新開發(fā)的螺嘧啶三酮類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)新穎，抗菌譜較廣，是一類新型拓撲異構(gòu)酶抑制劑的代表，現(xiàn)主要開發(fā)用于治療無并發(fā)癥的單純性淋病。Zoliflodacin分子式為C22H22FN5O7（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1），分子量（MW）為487.44，主要通過抑制細菌Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶，導(dǎo)致細菌中DNA雙鏈斷裂的積累而發(fā)揮抗菌作用。該藥結(jié)合位點異于氟喹諾酮類抗菌藥，作用機制亦不同于迄今所用過的其他淋病治療藥物。本文重點圍繞zoliflodacin最新臨床前和臨床研究進展，就該藥的構(gòu)效關(guān)系、作用機制、體內(nèi)外抑殺菌活性、臨床療效等方面逐一綜述，供抗感染研究領(lǐng)域醫(yī)藥工作者參考。

1 Zoliflodacin的發(fā)現(xiàn)與構(gòu)效關(guān)系

Zoliflodacin是在一項旨在改善先導(dǎo)化合物PNU-286607（QPT-1，圖2）的藥物代謝與藥動學(xué)（DMPK）和抗菌特性的定向優(yōu)化工作中所獲得。PNU-286607是第一個獲得報道的螺嘧啶三酮類化合物，最早由法瑪西亞普強公司（Pharmacia & Upjohn）在高通量篩選中發(fā)現(xiàn)。反向基因組學(xué)研究結(jié)果表明該化合物屬于DNA促旋酶抑制劑，對革蘭陽性菌和營養(yǎng)需求較高的革蘭陰性苛養(yǎng)菌（如淋病奈瑟球菌）具有抗菌活性[2-3]。

此后，輝瑞公司的研究人員進一步探索了PNU-286607的構(gòu)效關(guān)系，包括在苯環(huán)各位置引入不同取代基及對螺嘧啶三酮藥效基團和嗎啉環(huán)進行修飾。隨后，阿斯利康研究人員又采用苯并異惡唑取代苯環(huán)，合成了一系列化合物，并對其中的化合物2（圖 2）進行了活性測定。然而，化合物2因明顯的骨髓毒性和遺傳毒性未能進入臨床試驗[4]。但在進一步的構(gòu)效關(guān)系研究中，Entasis Therapeutics公司的研究者發(fā)現(xiàn)，苯并異惡唑環(huán)上含有惡唑烷酮取代基的化合物zoliflodacin具有較高的抗菌活性，且骨架中引入的惡唑烷酮基團減輕了拓撲異構(gòu)酶抑制劑中常見的毒性問題，避免了其他基團取代中常見的骨髓毒性和遺傳毒性[5-6]。目前，zoliflodacin作為首個用于淋病治療的螺嘧啶三酮類藥物，進入到了Ⅲ期臨床試驗階段。

2 作用機制及潛在耐藥機制

在抗感染治療領(lǐng)域，氟喹諾酮類抗菌藥一直是應(yīng)用最為廣泛的拓撲異構(gòu)酶抑制劑。然而，長期使用導(dǎo)致的細菌耐藥問題，正日益限制該類藥物的有效應(yīng)用。螺嘧啶三酮作為一類新型細菌Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶抑制劑，具有全新的作用機制。研究顯示，zoliflodacin與細菌的Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶的結(jié)合位點與氟喹諾酮類藥物完全不同，可避免與目前臨床常用抗菌藥物的交叉耐藥性[6]。

前期研究顯示，zoliflodacin對DNA生物合成的IC50（half maximal inhibitory concentration，半抑制濃度）=0.037 μg/mL，對RNA生物合成的IC50=4.3 μg/mL，對蛋白質(zhì)、細胞壁和脂肪酸生物合成的IC50>256 μg/mL，提示其主要作用機制是抑制細菌DNA生物合成。現(xiàn)研究則進一步揭示zoliflodacin可通過抑制細菌促旋酶催化的DNA超螺旋過程和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ催化的解連結(jié)（decatenation）過程，穩(wěn)定酶-DNA復(fù)合物，這一作用特點與環(huán)丙沙星類似。DNA促旋酶是一種具有兩個亞基的四異聚體（GyrA2-GyrB2），主要功能是調(diào)控細菌DNA的負超螺旋張力。已有報道表明，環(huán)丙沙星可通過相關(guān)的水分子，經(jīng)非催化性鎂離子與GyrA的天冬氨酸/谷氨酸（E88）和絲氨酸（S84）殘基相互作用，穩(wěn)定促旋酶-DNA復(fù)合體，從而抑制DNA促旋酶催化的DNA重新連接。Zoliflodacin不同于環(huán)丙沙星的是，從DNA-促旋酶-zoliflodacin復(fù)合物中去除鎂離子后，并不會重新鏈接已發(fā)生斷裂的DNA。據(jù)此，研究者認為zoliflodacin不是通過“水-金屬離子橋梁”作用于GyrA亞基，而是作用于并不涉及鎂離子螯合作用的GyrB殘基[7]。對于GyrA發(fā)生氨基酸取代的環(huán)丙沙星耐藥突變菌株，zoliflodacin依然具有良好的抗菌活性，MIC值較低，但對于GyrB發(fā)生氨基酸取代的突變菌株卻具有較高的MIC值，而環(huán)丙沙星卻對后者保持低MIC水平，這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)均反映出zoliflodacin的作用機制有別于環(huán)丙沙星[7-8]。此外，還有研究顯示zoliflodacin可誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生與環(huán)丙沙星水平相當(dāng)?shù)腄NA損傷情況下的SOS效應(yīng)，從而抑制對數(shù)生長期大腸埃希菌的DNA生物合成[7]。

淋病奈瑟球菌是一種適應(yīng)性很強的病原體，可通過基因組的不斷改變適應(yīng)不利環(huán)境，并對抗菌藥物產(chǎn)生多種耐藥機制，已有的研究表明它們主要通過：①產(chǎn)酶破壞或修飾抗菌藥物；②靶點修飾或保護以降低抗菌藥的活性；③減少藥物入胞；④增加藥物外排[9]等方式獲得耐藥性。

從目前實驗室條件下用zoliflodacin誘導(dǎo)的淋病奈瑟球菌耐藥突變株中，檢測到的均是位于GyrB上D429N、K450T或K450N位點的單氨基酸突變。這3個位置的突變，可致使藥物對突變株的MIC水平升高至0.5～4 μg/mL[10-11]。由于zoliflodacin尚未正式上市，其在人體內(nèi)的耐藥突變方式尚不得而知[10]。但有報道提到，zoliflodacin對淋病奈瑟球菌的活性受細菌外排泵的明顯影響。有研究者利用MtrCDE、MacAB和NorM外排泵表達上調(diào)的淋病奈瑟球菌突變株受試，發(fā)現(xiàn)在外排泵高表達的情況下，zoliflodacin對突變菌株OM-5和PM-4的MIC值從0.125 μg/mL分別上升至1和4 μg/mL[12]。GyrB的特異性突變可導(dǎo)致細菌對zoliflodacin的耐藥性，而MtrCDE外排泵的失活則可完全恢復(fù)菌株對zoliflodacin的敏感性。在淋病奈瑟球菌H041菌株MacAB或NorM外排泵失活的條件下，可使該菌株對zoliflodacin的MIC由0.125 μg/mL降低至0.008 μg/mL。但目前已完成的臨床研究中，研究者尚未觀察到淋病奈瑟球菌臨床菌株因外排泵高表達導(dǎo)致的對zoliflodacin敏感性降低[12]。

在其他研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)細菌接種量、溫度、大氣環(huán)境（空氣、5% CO2或厭氧環(huán)境）、二價陽離子、人血清、人尿液、肺表面活性劑等均不影響zoliflodacin的體外抗菌活性；pH在5～8范圍內(nèi)變化時不影響該藥對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸埃希菌的抗菌活性，但pH超過8時，MIC升高≥8倍。這一現(xiàn)象可能與pH升高時，該藥物分子的脫質(zhì)子化有關(guān)[13]。

3 臨床前藥理學(xué)

3.1 體外抑菌活性

Zoliflodacin對不同國家1995株淋病奈瑟球菌臨床分離株的MIC測定結(jié)果見表1。對受試的淋病奈瑟球菌，zoliflodacin的MIC90均≤0.25 μg/mL，對絕大多數(shù)受試菌的MIC90值為0.125 μg/mL。Zoliflodacin對近年臨床分離的氟喹諾酮類耐藥株及包括大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素在內(nèi)的耐藥株均具良好活性，也反映出該藥與這些藥物不存在交叉耐藥性[14-17]。其中，zoliflodacin對環(huán)丙沙星耐藥淋病奈瑟球菌的MIC90=0.06～0.125 μg/mL，對環(huán)丙沙星及頭孢曲松雙重耐藥株的MIC=0.06 μg/mL[17]。同時，其對耐多藥淋病奈瑟球菌也具有顯著的抑菌作用，MIC90=0.25 μg/mL。

Zoliflodacin對臨床分離的革蘭陽性菌、其他革蘭陰性菌、厭氧菌的MIC測定結(jié)果見表2。總體而言，其對革蘭陽性菌及革蘭陰性苛養(yǎng)菌具有良好的體外抗菌活性。其中，對金黃色葡萄球菌（11680株）、凝固酶陰性葡萄球菌（1923株）、鏈球菌（4380株）、卡他莫拉菌（145株）的MIC90=0.25 μg/mL，對路鄧葡萄球菌（120株）、流感嗜血桿菌（352株）的MIC90=0.5 μg/mL，對糞腸球菌（1241株）的MIC90=1 μg/mL，對副流感嗜血桿菌（70株）的MIC90=2 μg/mL，但對屎腸球菌（946株）的抗菌活性稍弱，MIC90=8 μg/mL。Zoliflodacin的抗菌譜中涵蓋了耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的嗜血桿菌屬、耐氟喹諾酮卡他莫拉菌[20]。

從表2中可見，zoliflodacin對皮膚軟組織感染、呼吸系統(tǒng)感染、全身性感染中常見的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥、萬古霉素中介、萬古霉素耐藥株）、凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌屬（包括無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌）等革蘭陽性菌的抗菌活性較突出（MIC90=0.25～0.5 μg/mL），且對受試的紅霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺和/或萬古霉素耐藥菌株均具抗菌活性，在喹諾酮類耐藥菌株中均未觀察到交叉耐藥性[21]。

Zoliflodacin對鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等臨床常見革蘭陰性菌的抗菌活性較弱，MIC90分別為32、4、128μg/mL和>64 μg/mL。其對大腸埃希菌ATCC25922 （tolC）和銅綠假單胞菌PAO1（mexABCDXY）外排泵突變株的MIC值是相應(yīng)野生型菌株的32倍，提示外排泵可能在革蘭陰性菌對zoliflodacin的耐藥中發(fā)揮著重要作用[21]。對于受試的厭氧菌，zoliflodacin對艱難梭菌MIC=0.125 μg/mL；但對擬桿菌活性相對較低，MIC=2～8 μg/mL[21]。

Zoliflodacin對包括泌尿生殖系統(tǒng)感染相關(guān)病原體在內(nèi)的多種非典型病原菌亦具有良好的體外抗菌活性，結(jié)果見表3。Zoliflodacin對沙眼衣原、肺炎衣原體的MIC90分別為0.25 μg/mL（0.06～0.5 μg/mL）和1 μg/mL

（0.25～1 μg/mL），MBC90分別為0.5 μg/mL（0.125～

1 μg/mL）和2 μg/mL（0.5～2 μg/mL）[22]。其對生殖支原體和肺炎支原體的活性（MIC90均為1 μg/mL）與左氧氟沙星和多西環(huán)素相當(dāng)；對脲原體屬的IC90（1 μg/mL）是阿奇霉素的1/4，左氧氟沙星和多西環(huán)素的1/8；但對人支原體的MIC90（4 μg/mL）是左氧氟沙星的8倍[23]。

3.2 體外殺菌活性

有關(guān)zoliflodacin體外殺菌活性的研究顯示，其對包括氟喹諾酮耐藥株在內(nèi)的7株受試金黃色葡萄球菌和1株受試化膿性鏈球菌均表現(xiàn)出體外殺菌活性，MBC（最小殺菌濃度）在2倍MIC濃度范圍內(nèi)。時間-殺菌曲線測定結(jié)果顯示，≥2×MIC濃度的zoliflodacin作用6 h內(nèi)，可使金黃色葡萄球菌USA100（左氧氟沙星耐藥）和肺炎鏈球菌ATCC 49619降低≥3 log級[21]。8×MIC和16×MIC的zoliflodacin對淋病奈瑟球菌顯示出濃度依賴性的快速殺菌作用，在2×MIC和4×MIC濃度下殺菌作用則較慢[11]。

3.3 抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects，PAE）

在1×MIC、4×MIC、16×MIC濃度下，zoliflodacin對金黃色葡萄球菌USA100和肺炎鏈球菌ATCC 49619的PAE范圍分別為0.25～0.55 h、1.65～2.4 h、2.15～>3.3 h，和以往報道的喹諾酮類及氟喹諾酮類藥物對金黃色葡萄球菌的PAE相近[21， 24-25]。

3.4 聯(lián)合抑菌活性

有研究者采用棋盤法，根據(jù)分數(shù)抑制濃度指數(shù)（fractional inhibitory concentration index，F(xiàn)ICI）對zoliflodacin與多種抗菌藥物的聯(lián)用效應(yīng)進行了評價。結(jié)果顯示，zoliflodacin與絕大多數(shù)抗菌藥物聯(lián)用時，對多數(shù)淋病奈瑟球菌菌株表現(xiàn)為無關(guān)效應(yīng)（FICI=0.5～3）。但zoliflodacin與環(huán)丙沙星聯(lián)用對野生株WHO F、zoliflodacin耐藥突變株OM-5、PM-4具有協(xié)同抗菌效應(yīng)（FICI=0.5、FICI=0.4～1）；與頭孢曲松聯(lián)用對野生株WHO P及突變株P(guān)M-4具有協(xié)同抗菌效應(yīng)（FICI=0.5～0.6）[12]。時間-殺菌曲線顯示，與單用zoliflodacin相比，zoliflodacin與環(huán)丙沙星或阿奇霉素聯(lián)用產(chǎn)生更快的殺菌效果。采用耐藥突變株進行測試時，聯(lián)用上述藥物后，突變株的最小生長速率（ψmin）也顯著低于單用zoliflodacin時的情況[12]。另一時間-殺菌曲線的研究報道表明，zoliflodacin與四環(huán)素、喹紅霉素、頭孢曲松或慶大霉素聯(lián)用均可增強zoliflodacin對淋病奈瑟球菌的殺傷作用[11]。Zoliflodacin與受試抗菌藥物聯(lián)用時均未產(chǎn)生拮抗作用。

3.5 自發(fā)突變率

相較于氟喹諾酮類藥物，金黃色葡萄球菌（5株）和淋病奈瑟球菌（5株）對zoliflodacin誘導(dǎo)所產(chǎn)生的耐藥突變頻率較低（4×MIC作用下自發(fā)突變率分別為<1.1×10-9，1.5×10-8～<5.2×10-9）。同時，zoliflodacin自發(fā)耐藥突變體對氟喹諾酮類藥物不顯示交叉耐藥性[6，8]。這些突變體對環(huán)丙沙星、新生霉素和NBTI（氨基哌啶類代表化合物）完全敏感，進一步證實了zoliflodacin不同于其他細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑的作用模式。

4 藥理學(xué)及PK/PD研究

Zoliflodacin在臨床前實驗動物研究中PK參數(shù)見表4。相較于小鼠和大鼠，犬和猴子對zoliflodacin有較高的生物利用度，表明zoliflodacin首過效應(yīng)較低。犬和猴子口服或靜脈注射zoliflodacin的血漿半衰期相近，表明在這些物種中zoliflodacin的吸收不是限速過程。小鼠、大鼠、犬和人體[14C]-zoliflodacin血漿蛋白結(jié)合率相近（17%～22.1%），且與zoliflodacin濃度（1～50 ?mol/L）無相關(guān)性。

小鼠、大鼠、犬和人肝細胞對zoliflodacin的體外生物轉(zhuǎn)化研究顯示，相較于小鼠和大鼠，該藥在犬和人肝細胞中的內(nèi)在清除率較低。從大鼠靜脈注射 [14C]-zoliflodacin后，尿液、膽汁和糞便中藥物的平均回收率分別約為給藥劑量的15%、55%和24%。在尿液和膽汁中回收的原型藥低于給藥劑量的5%，這表明zoliflodacin在大鼠體內(nèi)經(jīng)歷了廣泛的代謝過程。在大鼠和小鼠尿液中檢測到的細胞色素P450（CYP酶）介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物M1、M2、M4、M6和M12，在預(yù)先給予1-氨基苯并三唑（一種細胞色素P450酶非特異性抑制劑）的小鼠尿液樣本中均未檢出，這提示zoliflodacin是CYP酶的有效代謝底物。在無菌條件下將zoliflodacin與無菌大鼠新鮮糞便共孵育，或與大鼠腸道微粒體和細胞質(zhì)孵育時，不形成在普通大鼠糞便中檢測到的主要代謝物，這表明zoliflodacin很可能直接排泄到腸腔中，由腸道菌群介導(dǎo)部分代謝產(chǎn)物的生成。Zoliflodacin肝臟代謝的主要位點包括CYP酶介導(dǎo)的嗎啉環(huán)的氧化和惡唑烷酮環(huán)的修飾，而苯異惡唑環(huán)的還原主要發(fā)生在腸道中[26]。

用于確定PK/PD和評估臨床劑量方案的體外動態(tài)模型系統(tǒng)如中空纖維感染模型（hollow fiber infection model，HFIM），直到近年才被成功應(yīng)用于淋病奈瑟球菌的治療評價[27]。基于淋病奈瑟球菌HFIM體外動態(tài)感染模型，研究人員對zoliflodacin治療淋病奈瑟球菌參考菌株WHO F（對所有相關(guān)抗菌藥物敏感）和WHO X（對包括頭孢曲松在內(nèi)的抗菌藥物廣泛耐藥）展開了藥效學(xué)（7 d內(nèi)）評價。研究者評價了不同給藥方案[全劑量給藥1次、半劑量給藥2次（q12 h）、1/3劑量給藥3次（q8 h）]對淋病奈瑟球菌WHO X的殺菌效應(yīng)。結(jié)果如圖3所示，zoliflodacin對受試菌株主要表現(xiàn)為濃度依賴性殺菌作用，而非時間依賴性作用關(guān)系。全劑量單次給藥條件下，細菌菌落計數(shù)下降速度最快；采用較大給藥劑量（>2 g）時，殺菌效果與給藥劑量、次數(shù)的相關(guān)性較小。>2 g zoliflodacin對淋病奈瑟球菌的殺菌效應(yīng)可達到最大殺滅速率。對于 WHO F 和 WHO X感染，單次口服zoliflodacin 2 g對應(yīng)的AUC/MIC分別為137.6 和75.6[28]。而要有效殺滅淋病奈瑟球菌并抑制耐藥性的出現(xiàn)，則應(yīng)采用>2 g的單次口服劑量給藥。此外，目前只有人體血漿游離zoliflodacin PK數(shù)據(jù)可用于PK/PD評價，基于這一PK數(shù)據(jù)的淋病奈瑟球菌HFIM模型可能無法理想地反映該藥在感染部位的PK/PD。泌尿生殖系統(tǒng)和生殖器外感染部位尤其是咽部的PK數(shù)據(jù)十分重要，有利于進一步優(yōu)化zoliflodacin劑量預(yù)測的準(zhǔn)確性[28]。

由于zoliflodacin的作用機制與其他已成功應(yīng)用于淋病治療的拓撲異構(gòu)酶抑制劑相似，替代病原體方法被用于zoliflodacin的PK/PD評估。人們利用甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌ARC516的HFIM定義zoliflodacin PK/PD指數(shù)發(fā)現(xiàn)，與其他細菌拓撲異構(gòu)酶抑制劑類似，AUC/MIC是和zoliflodacin活性最相關(guān)的PK/PD指標(biāo)，相關(guān)系數(shù)（R2）=0.95，而Cmax/MIC、%T>MIC的R2分別為0.88和0.85（圖4）[6]。

由于淋病奈瑟球菌在人體的獨特適應(yīng)性、淋病動物模型對淋病奈瑟球菌的自發(fā)清除特性，已有動物模型僅能提供該病原的定性反應(yīng)結(jié)果而無法實現(xiàn)臨床結(jié)果定量轉(zhuǎn)化。目前的實驗動物研究中，淋病奈瑟球菌的PK/PD治療靶點尚待開發(fā)或建立，用已有動物模型評估和反映zoliflodacin治療時的實用價值很不可靠[29]。為評估zoliflodacin對人體淋病奈瑟球菌的有效水平，研究者采用病原體替代方法，利用金黃色葡萄球菌導(dǎo)致中性粒細胞減少癥的CD-1小鼠腿部感染模型對zoliflodacin的PK/PD進行測定。目前，該模型已被證明與人類臨床淋病治療的療效相關(guān)[6，30]。利用PK/PD目標(biāo)評估zoliflodacin在人體的有效水平，該小鼠大腿模型中金黃色葡萄球菌的平均fAUC/MIC為66（范圍43～98）。結(jié)合zoliflodacin對淋病奈瑟球菌MIC90（0.12 μg/mL）和人體fu（17%），轉(zhuǎn)化為預(yù)測的人體內(nèi)有效平均AUC為49 μg·h/mL[6]。

5 安全性評價

為評價zoliflodacin對細菌拓撲異構(gòu)酶的選擇性活性，研究者測定了其對純化的人Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶DNA的抑制活性。結(jié)果顯示，zoliflodacin對人體Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶α（IC50>400 μmol/L）和β（IC50=79 μmol/L）的抑制作用很小，證明了zoliflodacin的高選擇性[7]。

臨床中，應(yīng)用某些氟喹諾酮類藥物和利奈唑胺時，會出現(xiàn)血小板減少癥，而在zoliflodacin的實驗研究中，未見其對血小板計數(shù)產(chǎn)生顯著影響[31-32]。此外，一些氟喹諾酮類藥物由于與hERG K+通道的結(jié)合，會導(dǎo)致QT間期延長，引起心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，如氟喹諾酮類藥物司帕沙星和格雷沙星就曾因?qū)е翾T延長而被撤市。相比之下，zoliflodacin對包括hERG在內(nèi)的心肌細胞動作電位相關(guān)的各種離子通道均顯示出較高的IC50值，這表明zoliflodacin誘發(fā)心律失常的可能性較低[6]。

此外，研究者對zoliflodacin展開了多項臨床前體內(nèi)毒理學(xué)研究[6]。給予Wistar大鼠和Beagle犬zoliflodacin 28 d，收集的數(shù)據(jù)涵蓋臨床觀察、體重變化、食物消耗量、臨床病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。在大鼠中，zoliflodacin口服耐受劑量為1000 mg/（kg·day）

（28 d）。其在大鼠中的無可見不良作用水平（no observable adverse effect level，NOAEL）為200 mg/kg，與第27天測得的 Cmax（107 μg/mL）和 AUC24 h（1070 μg·h/mL）

相關(guān)。大鼠fAUC是小鼠大腿模型中觀察到的有效fAUC的13倍。在犬模型中，受試犬可耐受該藥28 d

500 mg/（kg·day）的劑量（口服強飼給藥）。在這一最高測定劑量下，可觀察到動物心動過速，這與靜脈遙測犬研究的結(jié)果一致，其在100 mg/kg靜脈給藥時可觀察到血壓、收縮力和PR間期降低及心率加快，但這些影響均短暫且完全可逆，相關(guān)反應(yīng)可以在臨床環(huán)境中進行有效監(jiān)測。其他心電圖參數(shù)（包括QTc或QRS）在zoliflodacin給藥后未見變化。受試犬接受藥物后，NOAEL為100 mg/kg（口服），第27天監(jiān)測的Cmax為

85 μg/mL，AUC24h為870 μmol·h/mL。大鼠和犬在接受NOAEL水平的給藥時，指示貧血或血小板減少癥的血液學(xué)指標(biāo)或血小板計數(shù)均無顯著變化?？傊R床前體內(nèi)毒性數(shù)據(jù)有力地支持了Entasis Therapeutics公司向美國FDA提交zoliflodacin的臨床研究申請，啟動健康志愿者單劑量研究，進而支持該藥單劑量口服治療單純性淋病的臨床試驗[6]。

6 臨床試驗研究

6.1 Ⅰ期臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗NCT01929629評價了單次遞增口服劑量（single ascending oral doses，SAD）以及進食和禁食狀態(tài)下zoliflodacin的安全性、耐受性、藥物代謝動力學(xué)（表5）。其中，在隨機、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量SAD試驗中，受試者在禁食狀態(tài)下（給藥前禁食至少10 h至給藥后4 h）接受單次口服劑量200、400、800、1600、3000和4000 mg zoliflodacin混懸液或安慰劑。各劑量zoliflodacin均吸收迅速，血漿藥物濃度呈單相下降（圖5），血清中藥物達到最大濃度的時間（Tmax）為1.5～2.3 h。各濃度藥物消除半衰期（t1/2）相對一致，范圍在5.3～6.3 h。8名受試者和10名受試者分別接受兩次zoliflodacin 1500 mg及3000 mg的單一口服劑量，且分別于進食或禁食狀態(tài)進行評估。受試者在禁食狀態(tài)下，Tmax=2.5 h；在進食狀態(tài)下藥物吸收延遲，Tmax=4 h。此外，在進食狀態(tài)下，藥物在1500及3000 mg劑量下測得的濃度-時間曲線下面積（AUC）均有所增加[33]。

另一Ⅰ期臨床試驗NCT02298920評估了健康志愿者單次口服3000 mg zoliflodacin后的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）規(guī)律，6名男性受試者被納入并完成了相關(guān)研究。AUC和Cmax參數(shù)與前一項遞增劑量研究中的PK參數(shù)相近。97.8%的zoliflodacin隨尿液（18.2%）及糞便（79.6%）排出。Zoliflodacin主要的清除途徑是通過代謝并經(jīng)糞便清除，代謝形式藥物約為糞便排泄劑量的56%[33]。氧化代謝和還原代謝在zoliflodacin的體內(nèi)消除中均發(fā)揮著重要作用。在上述Ⅰ期臨床試驗中，受試者均未見嚴重不良反應(yīng)，輕度和非嚴重不良反應(yīng)包括短暫味覺障礙和頭痛等，所有受試者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可逆。

為評價zoliflodacin的心臟安全性，在72名健康受試者中開展了全面的QT/QTc（TQT）研究（NCT03613649）[34]。在該隨機、雙盲、安慰劑對照、四周期交叉（4-period crossover study）Ⅰ期臨床研究中，受試者在禁食狀態(tài)下分別接受單劑量口服2 g zoliflodacin、4 g zoliflodacin、安慰劑或400 mg莫西沙星，通過Fridericia公式校正的QT 間期（QTcF）持續(xù)時間來測量心臟復(fù)極化。Zoliflodacin對心率、PR間期、QRS間期、心電圖形態(tài)和臨床實驗室檢測（血液學(xué)、血清化學(xué)、尿液分析）沒有臨床顯著影響。該試驗表明zoliflodacin不致心律失常，證實了單劑量口服zoliflodacin的心臟安全性。

6.2 Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗NCT02257918評價了單劑量口服2 g或3 g zoliflodacin及肌肉注射500 mg頭孢曲松治療無并發(fā)癥泌尿生殖道淋病患者的安全性及有效性，主要療效指標(biāo)是微生物學(xué)意向治療（micro-ITT）人群中泌尿生殖系統(tǒng)的微生物學(xué)治愈比例，結(jié)果見表6。共179名患者（167名男性及12名女性）被納入該項研究，在共144名可評估的micro-ITT參與者中，接受2 g zoliflodacin、3 g zoliflodacin的受試者泌尿生殖部位的微生物學(xué)治愈率分別為96%（55/57）和96%（54/56）。所有5名接受2 g zoliflodacin、7名接受3 g zoliflodacin以及3名接受頭孢曲松組的直腸感染患者均獲成功治愈。接受2 g zoliflodacin、3 g zoliflodacin和500 mg頭孢曲松治療的咽部感染受試者中，治愈率分別為50%（4/8）、82%（9/11）和100%（4/4）。研究中共報道了84例不良反應(yīng)事件，21例為藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中絕大多數(shù)為胃腸道反應(yīng)。大多數(shù)無并發(fā)癥的泌尿生殖道和直腸淋病球菌感染患者在采用口服zoliflodacin后獲成功治愈，但zoliflodacin在治療咽部感染方面療效欠佳[35]。治療未愈患者的咽部分離菌中，未檢測出耐藥性或治療后藥物敏感性的顯著變化，推測大多數(shù)咽部治療失敗的原因可能是zoliflodacin穿透咽部組織能力較差所致，不是因為再感染或耐藥性病原體所引起[36]。

6.3 Ⅲ期臨床試驗

目前，Entasis Therapeutics公司與“全球抗生素研發(fā)伙伴”組織（The Global Antibiotic Research and Development Partnership，GARDP）合作，一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照、非劣效Ⅲ期臨床試驗NCT03959527正在招募志愿者，該臨床研究預(yù)計將包括來自美國、荷蘭、泰國和南非的約1000名泌尿生殖道淋病成人患者。該試驗將對聯(lián)用單次肌肉注射500 mg頭孢曲松和單次口服1 g阿奇霉素與單純口服3 g zoliflodacin治療單純性淋病進行比較性評價[37]。與Ⅱ期臨床試驗相同，該試驗將淋病奈瑟球菌引起的泌尿生殖道感染作為納入的標(biāo)準(zhǔn)。此外，泌尿生殖道外感染將作為次要終點進行研究，以幫助研究者了解zoliflodacin對這些感染的療效。

7 展望

淋病及淋病奈瑟球菌耐藥菌株的流行一直是廣受關(guān)注的全球公共衛(wèi)生問題。在世界范圍內(nèi)，細菌耐藥性的發(fā)展既給淋病的有效治療帶來巨大的挑戰(zhàn)，亦對淋病嚴重并發(fā)癥的控制和治療成本造成巨大負擔(dān)[9]。淋病奈瑟球菌的耐藥性進化數(shù)據(jù)顯示，在抗生素開始應(yīng)用之前，除penB外，從淋病奈瑟球菌中未檢出過其他耐藥性元件，目前的耐藥性是由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用或濫用導(dǎo)致[38]。由于過去幾十年中，淋病奈瑟球菌對青霉素、四環(huán)素、壯觀霉素、頭孢克肟和氟喹諾酮類等藥物不斷產(chǎn)生耐藥性，已使得可用的治療選擇日益減少[9]。

目前臨床治療淋病的推薦方案是采用頭孢曲松與阿奇霉素聯(lián)用，但世界范圍內(nèi)又逐漸出現(xiàn)了頭孢曲松/阿奇霉素的耐藥分離株。據(jù)統(tǒng)計，在2013—2016年期間，從我國臨床分離的淋病奈瑟球菌中，有近20%對阿奇霉素耐藥、10%對頭孢曲松敏感性較低[39]。而在2018年，英國和澳大利亞發(fā)現(xiàn)了首批既對頭孢曲松耐藥又對阿奇霉素高水平耐藥的淋病奈瑟球菌分離株[40-41]。為應(yīng)對這一威脅，各國疾病控制與預(yù)防中心和世界衛(wèi)生組織將耐第三代頭孢菌素和氟喹諾酮的淋病奈瑟球菌作為緊急威脅的第二優(yōu)先級病原體[42]。在我國，淋病奈瑟球菌耐藥已被國家衛(wèi)健委合理用藥專家委員會列為耐藥監(jiān)測的重點類別，與全國14個政府部門聯(lián)合發(fā)布的《遏制細菌耐藥國家行動計劃》的啟動相呼應(yīng)[43-44]?；谏鲜霈F(xiàn)狀，開發(fā)有效治療生殖道和生殖器外淋病的新型抗菌藥物在應(yīng)對這一全球公共衛(wèi)生威脅方面尤為重要，也十分迫切。

為應(yīng)對耐藥淋病奈瑟球菌的治療需求，zoliflodacin作為新型抗菌藥物的代表品種，基于新型苯并異惡唑結(jié)構(gòu)骨架設(shè)計，含有螺嘧啶三酮藥效基團，是首個該類結(jié)構(gòu)的抗菌藥物。目前的研究已證明zoliflodacin對包括環(huán)丙沙星耐藥菌株和頭孢曲松耐藥菌株在內(nèi)的耐藥淋病奈瑟球菌，以及包括沙眼衣原體和生殖支原體在內(nèi)的其他性傳播病原體都具有療效，可用于單純性淋病的治療。Zoliflodacin作為一種口服抗菌藥，通過抑制細菌Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮殺菌作用。其獨特的作用機制，使其和其他抗菌藥物沒有交叉耐藥性，因而可有效治療氟喹諾酮耐藥淋病奈瑟球菌引發(fā)的感染，Ⅱ期臨床試驗證實的zoliflodacin安全性和有效性也進一步支持了這一結(jié)論。總之，目前的實驗結(jié)果表明該藥有望成為治療淋病的新型口服藥物。

此外，有研究者指出，目前淋病治療新指南的制定通常只考慮某種治療對淋病奈瑟球菌的耐藥性誘導(dǎo)作用。然而，淋病奈瑟球菌的耐藥性往往首先出現(xiàn)在共生的其他奈瑟菌中，再通過相關(guān)耐藥性基因的水平轉(zhuǎn)移傳遞給淋病奈瑟球菌。這提示在zoliflodacin未來的臨床試驗中應(yīng)加強監(jiān)測，著力關(guān)注人體內(nèi)共生奈瑟菌對該藥敏感性的變化[45]。

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收稿日期：2021-11-12

作者簡介：陳虹彤，女，生于1995年，在讀博士研究生，主要從事抗微生物藥物藥理學(xué)及藥物作用機制、耐藥機制研究，E-mail： cht1010@163.com

通訊作者，E-mail：yangxinyi1976@hotmail.com