能減肥的降糖藥，GLP-1受體激動劑怎么選

丁莉 張海偉

案例：糖尿病患者王先生一直在使用降糖藥利拉魯肽，每天1次，雷打不動。但最近身邊的很多糖友都開始打度拉糖肽，一周才1次，王先生也心動了，但又怕?lián)Q藥后血糖控制不好。

同為糖尿病患者的李先生之前一直用司美格魯肽降血糖，但最近老是買不到藥，想問能不能換成其他同類型的藥。

其實(shí)，司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽……這類“某某肽”的降糖藥物都屬于GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。近年來，有8個(gè)GLP-1受體激動劑在我國獲批用于臨床治療2型糖尿?。═2DM），分別為艾塞那肽、利司那肽、艾塞那肽周制劑、洛塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽。

GLP-1受體激動劑主要通過模擬天然胰高糖素樣肽‐1（GLP‐1）激活GLP‐1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用。所以案例中的王先生和李先生，在沒有其他禁忌的情況下，是可以更換為其他幾個(gè)“肽類”藥物的。

長效制劑僅需一周用藥1次

根據(jù)藥代動力學(xué)特點(diǎn)，GLP-1受體激動劑可分為短效、長效及超長效制劑。雖然也有口服劑型，但目前臨床上主要使用的是GLP-1受體激動劑的注射劑，下面簡單介紹下這幾種藥物的使用方法。

1.短效制劑

①貝那魯肽：起始劑量為每次0 . 1 m g（50μl），每日3次，餐前5分鐘皮下注射。治療2周后，根據(jù)血糖控制情況，劑量可增至每次0.2mg。

②利司那肽：起始劑量為每次10μg，每日1次，任意一餐前60分鐘內(nèi)皮下注射。連用14日，第15日起增至維持劑量每次20μg，每日1次。

③艾塞那肽：初始劑量為每次5μg，每日2次，早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)皮下注射。治療1個(gè)月后，增量至每次10μg，每日2次。

2.長效制劑

利拉魯肽：起始劑量為每日0.6mg，至少1周后增至1.2mg，可在一天中的任意時(shí)間進(jìn)行皮下注射，推薦于每天同一時(shí)間注射。根據(jù)血糖控制情況，為進(jìn)一步改善降糖效果，至少1周后可再將劑量增至1.8mg。推薦最大日劑量為1.8mg。

3.超長效制劑

①司美格魯肽：起始劑量為每次0.25mg，一周1次，可在一周內(nèi)選擇一天任意時(shí)間進(jìn)行皮下注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，連用4周。之后增至每次0.5mg，一周1次，治療至少4周后可進(jìn)一步增至每次1mg，一周1次。若治療至少4周后仍需額外的血糖控制，可增至每次2mg，一周1次。推薦最大劑量為每次2mg，一周1次。

②洛塞那肽：起始劑量為每次0.1mg，一周1次，可在一天中任意時(shí)間進(jìn)行皮下注射。若血糖控制欠佳，可增至每次0.2mg，一周1次。

③度拉糖肽：起始劑量為每次0.75mg，一周1次，可在一天中任意時(shí)間進(jìn)行皮下注射。為增強(qiáng)血糖控制可增至每次1.5mg，一周1次

④艾塞那肽微球：為艾塞那肽周制劑，顧名思義，一周1次，可在一天中任意時(shí)間進(jìn)行皮下注射，每次2mg。

暫不推薦1型糖尿病患者使用

整體來說，GLP-1受體激動劑不僅降糖作用顯著，而且能有效減輕肥胖糖尿病患者的體重，因此在近年來越來越受到肥胖的2型糖尿病患者的青睞，甚至被有些人當(dāng)作減肥“神藥”。事實(shí)上，我國目前獲批的減肥藥只有“奧利司他”，用于肥胖或體重超重患者的治療。而GLP-1受體激動劑能夠減輕體重都是針對肥胖的糖尿病患者，對于健康人的研究數(shù)據(jù)有限，盲目使用此類藥物作為減肥藥會帶來不良后果。

GLP-1受體激動劑也不適合以下糖友：

1.對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。

2.在有更多臨床數(shù)據(jù)之前，暫不推薦對1型糖尿病患者使用GLP-1受體激動劑。

3.甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者。

4.有胰腺炎病史者。在臨床大型研究中，GLP-1受體激動劑治療并未增加急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但臨床使用中曾報(bào)告與GLP-1受體激動劑治療相關(guān)的急性胰腺炎不良事件。出于安全性考慮，不推薦有胰腺炎病史患者使用 GLP-1受體激動劑。

根據(jù)肝腎功能選擇用藥

那么，對于不存在禁忌癥的糖尿病患者，面對品種繁多GLP-1受體激動劑到底該怎樣選擇呢？

1.合并腎功能不全及肝功能不全的糖尿病患者

大多數(shù)糖尿病患者后期都會合并腎功能不全，輕度腎功不全（肌酐清除率≥60ml/min）者，8種GLP-1受體激動劑都可以選擇；中度腎功不全（肌酐清除率30～59ml/min），可以選擇艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、杜拉糖肽；重度腎功不全（肌酐清除率≤30ml/ min），可謹(jǐn)慎使用利拉魯肽和度拉糖肽。

對于輕中度肝功能不全的患者可以選擇司美格魯肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽；嚴(yán)重肝功能不全的患者可以選擇司美格魯肽、利司那肽、度拉糖肽。

2.合并心肌梗死、腦卒中的糖尿病患者

心血管疾病是糖尿病患者最主要的死亡原因。利拉魯肽治療可使已確診有心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著下降13%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降 22%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降15%。同時(shí)利司那肽和艾塞那肽對心血管保護(hù)作用也有大數(shù)據(jù)支持。而司美格魯肽上市時(shí)間較晚，還缺乏這方面的數(shù)據(jù)。

3.合并肥胖的糖尿病患者

GLP-1受體激動劑治療可使超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）的糖尿病患者體重下降2.8kg（2.3～3.4kg）。研究顯示，在原有治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽（1.8mg/d）的減重效果與艾塞那肽（10μg每日2次）相似，優(yōu)于艾塞那肽周制劑（2mg每周1次）和度拉糖肽（1.5mg每周1次）。而司美格魯肽的減重效果又優(yōu)于利拉魯肽?？梢?，較胖的糖友適合司美格魯肽。同時(shí)，這類藥物在使用時(shí)有個(gè)體差異，體重基數(shù)越大的糖友，體重下降越明顯。

總之，GLP-1受體激動劑是目前常用的一類降糖藥，目前在我國獲批上市的有8種，患者不能僅盯著其減肥的效用就盲目選用，具體如何選擇應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生結(jié)合患者情況決定，患者應(yīng)遵醫(yī)囑使用。