糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托法替布治療以皮疹為首發(fā)癥狀的系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病一例

胡榮榮?洪逸馨?蘇向陽(yáng)?馬桂妍?陳沛然

【摘要】系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病是一種累及多器官、系統(tǒng)的肉芽腫性疾病。該文報(bào)道1例36歲女性患者，軀干多發(fā)結(jié)節(jié)伴雙眼不適4個(gè)月就診，入院后完善各種實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查。皮損處組織病理示真皮淺層見多個(gè)結(jié)節(jié)，由胞質(zhì)豐富、胞體大、胞核圓形或橢圓形組織細(xì)胞組成。PET/CT示全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴代謝活躍。最終診斷為系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病，予甲潑尼龍、羥氯喹、托法替布治療4個(gè)月后，皮損明顯消退，無(wú)新發(fā)皮損。該例提示對(duì)于育齡期系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病患者可以選用Janus激酶抑制劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)用藥中有生殖毒性的免疫抑制劑。

【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性結(jié)節(jié)??；JAK抑制劑；托法替布

Glucocorticoids combined with tofacitinib for systemic sarcoidosis with rash as initial symptom： a case report Hu Rongrong△， Hong Yixin， Su Xiangyang， Ma Guiyan， Chen Peiran. △Department of Dermatology， Dongguan Renkang Hospital， Dongguan 523952， China Corresponding author， Su Xiangyang， E-mail： sh3355@VIP.163.com

【Abstract】Systemic sarcoidosis is a granulomatous disease involving multiple organs and systems. A 36-year-old woman was admitted due to multiple nodules of the trunk for 4 months. Upon admission， laboratory and auxiliary examinations were performed. A biopsy specimen revealed multiple nodules in the superficial dermis， which were composed of cells with abundant cytoplasm， large cell body and round or oval nuclei. PET/CT revealed systemic multiple lymph node enlargement complicated with active metabolism. She was eventually diagnosed with systemic sarcoidosis. After combined treatment of methylprednisolone， hydroxychloroquine and tofacitinib for 4 months， the skin lesions were significantly mitigated and no new skin lesions were found. This case prompts that janus kinase inhibitors can be used to replace conventional immunosuppressants with reproductive toxicity for systemic sarcoidosis patients of reproductive age.

【Key words】Systemic sarcoidosis； Janus kinase inhibitor； Tofacitinib

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)、多器官受累的非干酪性肉芽腫性疾?。?］。目前傳統(tǒng)聯(lián)合用藥為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑如甲氨蝶呤，但甲氨蝶呤不能滿足育齡期婦女備孕的需求。而同樣有免疫抑制作用的Janus激酶（JAK）抑制劑——托法替布目前在國(guó)內(nèi)并無(wú)系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的適應(yīng)證，因此用于其治療中少見。該文報(bào)道一例應(yīng)用激素聯(lián)合JAK抑制劑治療患有系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的育齡期女性的診治過(guò)程，以期為今后系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的治療用藥方面提供參考。

病例資料

一、病史和體格檢查

患者女，36歲。因“軀干多發(fā)結(jié)節(jié)伴雙眼不適4個(gè)月”于2022年4月21日至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診。4個(gè)月前患者軀干、大腿外側(cè)發(fā)現(xiàn)新發(fā)多個(gè)皮下結(jié)節(jié)，部分呈紅色，凸起皮面，質(zhì)硬，逐漸增多，無(wú)伴癢痛；并無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼紅眼痛，視物模糊。既往史：1年余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢出現(xiàn)多發(fā)紅斑，無(wú)明顯癢痛，偶可自行消退，但皮疹仍有反復(fù)。后因“咳嗽變異性哮喘”服用“孟魯司特10 mg/d、甲潑尼龍 8 mg/d”

2 d后患者雙下肢紅斑部分消退，遺留輕微色素沉著。否認(rèn)既往眼部疾患史，家族中無(wú)類似疾病情況。

體格檢查： 左側(cè)鎖骨上可捫及腫大淋巴結(jié)，無(wú)壓痛，可活動(dòng)。余體格檢查無(wú)特殊。?？茩z查：軀干、大腿外側(cè)及雙下肢多發(fā)0.5～2.0 cm大小不規(guī)則紅斑及色素沉著，散在分布（圖1）。軀干及大腿外側(cè)多個(gè)大小0.5～1.0 cm的皮下結(jié)節(jié)，部分呈紅色，凸起皮面，質(zhì)硬，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)、糞常規(guī)未見明顯異常。尿沉渣檢驗(yàn)：紅細(xì)胞總數(shù)61.7個(gè)/μL，草酸鈣結(jié)晶（++），結(jié)晶132.4/μL。血鈣 2.45 mmol/L。肝腎功能：ALT?63 U/L，AST 55 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶356 U/L。C3 2.19 g/L、血清總補(bǔ)體活性（CH50）65 U/mL、IgG 20.26 g/L、IgA 4.45 g/L、CRP 10.3 mg/L。糖類抗原（CA）125 424.1 U/mL、CA15-3 68.1 U/mL、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1） 3.82 ng/mL、神經(jīng)元特異性烯醇化酶47.05 ng/mL。結(jié)核菌感染T淋巴細(xì)胞檢測(cè)（T-SPOT-TB）、梅毒血清學(xué)檢查、抗HIV抗體、抗核抗體測(cè)定+ENA譜14項(xiàng)、自身免疫性肝病抗體（12項(xiàng)）+抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、抗EB病毒衣殼抗原IgA測(cè)定、血清鐵蛋白、CA19-9、鱗狀細(xì)胞癌抗原）均未見異常。X線胸片：雙肺多發(fā)粟粒結(jié)節(jié)，雙肺門濃密，右上中縱隔增寬。腹部CT：腹部皮下多發(fā)小結(jié)節(jié)；心膈角、肝門部及腹膜后多發(fā)性淋巴結(jié)腫大；肝脾腫大，肝實(shí)質(zhì)不均勻增強(qiáng)。PET/CT：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴代謝活躍；雙側(cè)腮腺代謝活躍；肝增大代謝活躍，雙下肢肌肉多發(fā)代謝略活躍灶；雙肺散在粟粒樣結(jié)節(jié)部分代謝活躍。

左鎖骨上淋巴結(jié)病理活組織檢查（活檢）結(jié)果：細(xì)胞形態(tài)學(xué)符合非壞死性肉芽腫性炎，抗酸染色、六胺銀染色、過(guò)碘酸希夫（PAS）染色均陰性（圖2）。左側(cè)腰部皮膚組織病理活檢：表皮輕度萎縮變薄，真皮淺中層見多個(gè)結(jié)節(jié)，由胞質(zhì)豐富、胞體大、胞核圓形或橢圓形組織細(xì)胞組成，其中及周邊少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3），抗酸染色、PAS染色均陰性。病理診斷為結(jié)節(jié)病。

三、診斷及治療

眼科會(huì)診意見：葡萄膜炎。最后診斷：系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病。給予患者甲潑尼龍24 mg/d治療1個(gè)月后，皮損好轉(zhuǎn)，并按每月減量1/5的原則逐漸減量；羥氯喹0.2 g、每日2次，托法替布5 mg、每日2次口服。

4個(gè)月后復(fù)查：皮損明顯消退，無(wú)明顯新發(fā)皮損。全身淺表淋巴無(wú)腫大。血常規(guī)、尿常規(guī)及肝功能無(wú)明顯異常。免疫指標(biāo)CH50為48 U/mL，余均正常。腫瘤標(biāo)志物均正常。胸腹部CT：縱隔及右肺門淋巴結(jié)腫大；肝脾較前縮??；原多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前縮小。眼科會(huì)診意見：未見葡萄炎活動(dòng)表現(xiàn)。至撰稿日仍在繼續(xù)隨訪中，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

討論

結(jié)節(jié)病又稱肉瘤樣病，是一種累及單個(gè)或多個(gè)臟器和組織的非干酪性肉芽腫性疾病，病因不明，可能是一組與感染、遺傳、腫瘤、化學(xué)、免疫等因素有關(guān)的肉芽腫性自身免疫性疾?。?］。結(jié)節(jié)病的皮損無(wú)特異性，臨床表現(xiàn)類似很多皮膚病，幾乎可侵犯全身任何組織器官，最易受累的為胸部，其次為皮膚［3-4］。

目前結(jié)節(jié)病仍無(wú)法根治。治療原則為抑制肉芽腫性炎癥，延緩疾病向纖維化進(jìn)展及破壞器官功能。一線治療藥物為口服糖皮質(zhì)激素，因其強(qiáng)大的抗炎作用可顯著抑制結(jié)節(jié)病肉芽腫性炎癥通路中的細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α等［5］。二線藥物為細(xì)胞毒性藥物，通過(guò)下調(diào)CD4+ T淋巴細(xì)胞的代謝活性達(dá)到免疫抑制的效果。激素和細(xì)胞毒性藥物作為非靶向治療不僅全身不良反應(yīng)大而且對(duì)于慢性進(jìn)展的患者效果并不明顯。三線治療為靶向生物制劑，指南推薦對(duì)于激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后效果不佳或合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的，可以使用英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗［6］。此外阿達(dá)木單抗對(duì)于眼部葡萄膜炎療效較好，其余治療效果欠佳［7］。

托法替布是一種新型靶向JAK抑制劑。JAK是一個(gè)細(xì)胞因子家族，其在 JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）通路上發(fā)揮重要的作用。JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則是許多關(guān)鍵性細(xì)胞因子發(fā)揮作用的重要信號(hào)及通路，與人體細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程有關(guān)，參與介導(dǎo)造血、自身免疫、炎癥反應(yīng)等多種生物進(jìn)程［8］。JAK的激活在介導(dǎo)自身免疫性疾病等炎性因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的活化方面發(fā)揮著重要作用［9］。而通過(guò)抑制JAK磷酸化，阻止STAT磷酸化，使下游的炎性因子合成減少，可以抑制CD4+ T淋巴細(xì)胞增殖，阻斷多種炎癥因子合成和分泌，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用［10］。目前已經(jīng)明確JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用［11］。Damsky等［12-13］報(bào)道用托法替布（5 mg，每日2次）治療難治性皮膚結(jié)節(jié)?。に丶凹装钡手委煙o(wú)效）患者實(shí)現(xiàn)了臨床及組織學(xué)上緩解，還成功治療了一例難治性系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病患者。此外，托法替布相對(duì)免疫抑制劑更便宜及安全，起效快，其不良反應(yīng)相較常規(guī)使用的激素及細(xì)胞毒性藥物少且輕微［14］。

本例患者為青年女性，診斷系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的依據(jù)：①皮膚結(jié)節(jié)性損害；②胸部影像學(xué)改變；③組織活檢；④T-SPOT-TB陰性。符合兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及兩項(xiàng)重要參考指標(biāo)。治療上考慮到患者為年齡偏大的青年女性，近期有生育要求，故沒選用對(duì)生育功能影響的免疫抑制劑如甲氨蝶呤，而是在患者知情同意下用了JAK抑制劑托法替布進(jìn)行治療，目前治療效果理想，隨訪中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）